中性粒細胞與淋巴細胞比值在外陰鱗癌與外陰鱗狀上皮內瘤變術前鑒別診斷中的臨床意義

劉萬清 賴曾珍 魏琴

·論著·

中性粒細胞與淋巴細胞比值在外陰鱗癌與外陰鱗狀上皮內瘤變術前鑒別診斷中的臨床意義

劉萬清 賴曾珍 魏琴

目的探討中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophit-to-lymphocyte ratio,NLR)對外陰鱗狀細胞癌(vulvar squamous cell carcinoma,VSCC)與外陰鱗狀上皮內瘤變(vulvar intraepithelial neoplasia,VIN)術前鑒別診斷的臨床意義。方法回顧性分析就診并經手術治療確診的外陰鱗癌患者132例，外陰上皮內瘤變患者34例，并選取來醫(yī)院健康體檢的正常對照組100例，對3組病例的癥狀、體征及術前外周全血細胞計數(shù)及中性粒細胞與淋巴細胞比值進行分析，通過單因素、多因素分析以及繪制ROC曲線來分析術前外周血NLR對術前鑒別外陰鱗癌與癌前病變的價值。結果研究對象共266例，資料數(shù)據完整。VSCC組平均年齡、分娩次數(shù)均大于VIN組，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)；VSCC組病灶大小明顯大于VIN組，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)；VSCC組白細胞值、中性粒細胞絕對值、NLR均大于VIN組，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)；外陰病變2組的淋巴細胞絕對值均大于健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)；其他白細胞分類計數(shù)項目組間差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)；外陰病變2組的NLR與病灶大小具有相關性(Plt;0.05)；NLR的最佳界定值為2.98，曲線下面積為0.749，鑒別診斷外陰鱗癌與外陰鱗狀上皮內瘤變的敏感性為68.9%，特異性為82.4%。結論NLR可作為一種術前輔助診斷方法，用于鑒別外陰鱗癌及外陰鱗狀上皮內瘤。將NLR 2.98作為外陰鱗癌和外陰鱗狀上皮內瘤變鑒別診斷的界定值。

中性粒細胞與淋巴細胞比值；外陰磷狀細胞癌；外陰鱗狀上皮內瘤變

外陰鱗狀細胞癌占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的3%～5%，發(fā)病率為(1～2)/10萬每年。近年來發(fā)病率逐年上升、發(fā)病人群逐漸年輕化，發(fā)病率隨年齡增長而增加。其治療和預后取決于早期診斷和術前分期，5年存活率為58.9%～68.9%[1]。外陰鱗狀上皮內瘤變是指外陰鱗狀上皮的不典型性增生，是外陰癌的癌前病變，大部分患者經早期診斷和治療后可以消退，接受治療后發(fā)展為外陰癌的比例僅為3.8%，而未接受治療的癌變率則高達87.5%[2]。大部分的外陰磷癌都有癌前病變的過程，癌前病變發(fā)展為惡性癌癥的時間從1年到7年不等，中位時間約為4年[3]。因此，外陰癌與外陰上皮內瘤變的早期鑒別及早期治療具有極其重要的意義。但外陰癌和外陰上皮內瘤變在臨床癥狀和體征上常常難以區(qū)分。有學者提出使用癌癥相關抗原，Ca125、血清纖維蛋白原等生物學指標，但這些指標既不敏感也無特異性無法廣泛應用，所以目前對外陰癌和外陰上皮內瘤變在術前的臨床診斷尚無滿意的可行方法[4]。研究表明，惡性腫瘤相關的炎癥可以引起術前患者的血象改變[5]。已經證實血常規(guī)炎性標記物，尤其是中性粒細胞淋巴細胞比值(NLR)在對結直腸癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的診斷中起著重要的作用[6-9]。中性粒細胞與淋巴細胞比值最初被用于心血管疾病及各種腫瘤疾病預后的監(jiān)測[10-12]，都取得較好的效果。然而，NLR在外陰癌診治的研究中筆者還很鮮少見到。本文探討術前NLR對鑒別外陰鱗癌與外陰上皮內瘤變的臨床意義，為臨床術前鑒別診斷外陰鱗癌及癌前病變提供方便快捷的輔助方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月至2016年8月來我院就診并經手術治療確診為外陰鱗癌及外因上皮內瘤變患者作為該回顧性分析研究對象。納入標準：全部病例的手術病理切片均由2名以上高年資病理醫(yī)師閱片復核明確診斷。診斷標準：外陰鱗癌： FIG0 2009年手術病理分期標準[13]，外陰上皮內瘤變:《婦產科學》的分級標準[14]。排除標準：術前檢查提示其他感染性疾病(包括呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等)；合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病或其他惡性腫瘤者；外陰非鱗癌及非鱗狀上皮內瘤變者(包括外陰佩吉特病，基底細胞癌，外陰惡性黑色素瘤等)；合并其他部位(包括宮頸及陰道)上皮內瘤變者；使用激素或激動劑者；數(shù)據資料不完整者(包括術前血常規(guī)及病例資料)，排除在研究外。共納入外陰鱗癌組132例和外陰上皮內瘤變(包括原位癌)組34例。對照組：采用同期來我院健康體檢中心體檢的100例正常健康女性的血常規(guī)作為對照。我院倫理會批準研究進行，入選研究對象及家屬在研究開始前知情并簽署同意書。

1.2 方法 收集外陰鱗癌及外陰上皮內瘤變患者基本信息(包括年齡、BMI值、妊娠次數(shù)、分娩次數(shù))、臨床資料(包括外陰瘙癢、外陰疼痛、外陰腫物、外陰破潰、病灶部位、病灶大小、分泌物及出血等其他癥狀)、術前全血細胞計數(shù)(采用患者在術前2周內、最接近手術日期的全血細胞計數(shù)結果；健康對照組人員全血細胞計數(shù)，包括白細胞值、中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值、單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、NLR)。中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)定義為中性粒細胞絕對值除以淋巴細胞絕對值。

2 結果

2.1 研究對象基本信息 年齡、BMI、妊娠次數(shù)以及分娩次數(shù)比較，發(fā)病平均年齡外陰鱗癌組高于外陰鱗狀上皮內瘤變組，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)；BMI值，外陰磷癌組與外陰鱗狀上皮內瘤變組差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)；2組間妊娠次數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)；外陰磷癌組分娩次數(shù)明顯高于外陰鱗狀上皮內瘤變組，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)。見表1。

項目外陰鱗癌組(n=132)外陰上皮內瘤變組(n=34)t值P值年齡(歲)56.39±16.4949.28±16.833.2330.027BMI(kg/m2)21.60±5.3320.30±4.991.2840.201妊娠次數(shù)(次)4.31±3.163.81±2.520.8550.394分娩次數(shù)(次)3.78±2.761.89±1.193.8940.000

2.2 研究對象臨床資料 2組患者的臨床癥狀(主要包括外陰的瘙癢、疼痛、腫物、破潰以及陰道的異常分泌物和出血)差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)；病灶部位分為中位型和側位型兩種:中位型指病灶位于陰蒂、會陰等中線部位，共有34例；側位型指病灶位于大小陰唇處，共133例。2組患者均以側位型多見，2組間病灶部位差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)；外陰磷癌組病灶大小明顯大于外陰鱗狀上皮內瘤變組，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)。見表2。

2.3 3組白細胞分類計數(shù)及NLR分析 單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞計數(shù)方面，3組間差異均無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)；白細胞值和中性粒細胞絕對值方面，外陰磷癌組的值均明顯高于其他2組，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)，外陰鱗狀上皮內瘤變組與健康對照組間的差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)；對于淋巴細胞絕對值的差異方面，外陰磷癌組與外陰上皮內瘤變組均明顯低于健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)，而外陰病變的2組間差異無統(tǒng)計學意義(Pgt;0.05)；NLR值即中性粒細胞絕對值比上淋巴細胞絕對值，3組間差異明顯，外陰磷癌組大于外陰上皮內瘤變組大于健康對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)。見表3。

表2 外陰病變患者臨床資料 例(%)

注：P1為外陰磷癌組與外陰鱗狀上皮內瘤變組比較結果；P2為外陰磷癌組與健康對照組比較結果；P3為外陰上皮內瘤變組與健康對照組比較

2.4 NLR值與其他基本資料的相關分析 外陰磷癌組患者中，分娩次數(shù)和病灶大小與NLR的相關性有統(tǒng)計學意義(Plt;0.05)，與分娩次數(shù)呈負相關(r=-0.746)，與病灶大小呈正相關(r=0.678)；在外陰鱗狀上皮內瘤變組患者中，只有病灶大小與NLR值的相關性有統(tǒng)計學意義(r=-0.533,Plt;0.05)。見表4。

表4 VSCC組與VIN組NLR值與其他一般資料的相關性

2.5 ROC曲線用術前NLR值鑒別外陰鱗癌與外陰鱗狀上皮內瘤變 采用繪制ROC曲線(receiver operating characteristic curve)的方法以選定外陰鱗狀細胞癌與外陰上皮內瘤變最佳的鑒別診斷界限值。ROC曲線以敏感度(真陽性率)為縱坐標，以1-特異度(假陽性率)為橫坐標，可以將靈敏度與特異性以圖示方法結合在一起，準確反映NLR在鑒別外陰磷癌與外陰上皮內瘤變中的特異性和敏感性的關系。ROC曲線下面積越大，診斷準確性越高。在ROC曲線上，最靠近坐標圖左上方的點為敏感性和特異性均較高的臨界值。ROC曲線下面積為0.749，外陰鱗癌與外陰上皮內瘤變的NLR界定值為2.98，敏感性為68.9%，特異性為82.4%(P=0.000)。見圖1。

圖1 外陰鱗癌、外陰鱗狀上皮內瘤變術前NLR的ROC曲線

3 討論

外陰鱗狀細胞癌的發(fā)病率雖然不高，但是這種腫瘤對女性的心理健康以及性生活都有很大的影響。外陰磷狀上皮內瘤變作為外陰鱗狀細胞癌的癌前病變，如不能盡早診治，大多會發(fā)展為外陰磷癌。目前在術前很難對兩種疾病進行鑒別，所以如果能準確的在術前鑒別兩種疾病，將極大的改善兩種疾病的診治和預后。為了能夠盡早在術前對兩種疾病進行有效地鑒別，及時對兩種疾病進行正確的診治，提高患者的預后，我們對外陰磷狀細胞癌及外陰鱗狀上皮內瘤變患者術前NLR進行了對比分析，發(fā)現(xiàn)外陰磷癌組的術前NLR明顯高于外陰上皮內瘤變組，且術前NLR簡便易得，對于在術前鑒別診斷兩種疾病具有重要意義。

本研究對外陰磷癌與外陰上皮內瘤變患者的一般資料信息進行對比分析，發(fā)現(xiàn)2組患者在一般資料方面，除在年齡、分娩次數(shù)及病灶大小三方面，外陰磷癌組明顯大于外陰上皮內瘤變組外，其余基本信息和臨床表現(xiàn)均無特異性。2組患者，都以外陰瘙癢、疼痛、破潰以及外陰腫物為主要表現(xiàn)，外陰病灶的位置也均以大小陰唇處的側位型病灶為主。所以從基本信息和臨床表現(xiàn)上無法對兩種疾病進行明確的鑒別。此外，在研究中發(fā)現(xiàn)，外陰磷癌組的白細胞值和中性粒細胞絕對值均明顯大于癌前病變組和健康對照組，而外陰存在病變的2組淋巴細胞值均明顯小于健康對照組。本研究還發(fā)現(xiàn)，外陰磷癌組的NLR明顯大于外陰上皮內瘤變組，外陰病變2組的NLR也均明顯大于健康對照組。NLR作為外周全血細胞計數(shù)中的兩個數(shù)值的比值，易于獲取，方便術前對于兩種疾病進行鑒別。另一方面，NLR與外陰磷癌和外陰上皮內瘤變兩種疾病的病灶大小也具有相關性，證明NLR與腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有密切的關系。研究還通過繪制ROC曲線，找到了用于鑒別外陰磷癌與外因上皮內瘤變兩種疾病的NLR值的最佳截點為2.98，曲線下面積為0.749，說明該界定值有較好的臨床實用性，對于鑒別診斷兩種疾病有較好的輔助作用。其敏感性為68.9%，特異性為82.4%。

由于我們的研究為橫斷面研究，樣本量不充足，而且有很多因素容易干擾NLR，因此對于將NLR應用于鑒別外陰鱗癌與外陰上皮內瘤變，需要進一步的實驗來進行驗證和探討。NLR鑒別外陰鱗癌及其癌前病變的具體機制也尚不清楚，目前國內外對該類的研究尚少，可能是淋巴細胞的相對減少，也可能是中性粒細胞的相對增多。機體的抗腫瘤免疫反應可能是依賴淋巴細胞的，淋巴細胞的減少使得抗腫瘤反應降低，利于腫瘤細胞的增殖和轉移。中性粒細胞可以生成血管內皮細胞生長因子，這種因子的過度表達可以促進腫瘤血管生成，中性粒細胞的增多，也利于了腫瘤細胞的增殖和轉移。當然，NLR的增高不太可能一種細胞的減少導致的，本實驗中兩種細胞的值都有明顯改變，具體的機制還需要多中心大樣本的試驗進行研究。

綜上所述，NLR作為一個簡單方便、經濟易得的檢查結果，具有很好的輔助鑒別診斷外陰磷狀細胞癌與外陰鱗狀上皮內瘤變的臨床價值。我們可以利用這種檢查方式，及時的對兩種疾病進行鑒別診斷，將大大改善兩種疾病的診治方法和患者的預后。

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Clinicalsignificanceofneutrophit/lymphocyteratioindifferentialdiagnosisbeforeoperationbetweenvulvarsquamouscellcarcinomaandvulvarintraepithelialneoplasia

LIUWanqing,LAICengzhen,WEIQin.

DepartmentofObstetricsandGynecology,People’sHospitalofDeyangCity,Sichuan,Deyang618000,China

ObjectiveTo explore the clinical significance of neutrophil/lymphocyte ratio (NLR) in differential diagnosis before operation between vulvar squamous cell carcinoma (VSCC) and vulvar intraepithelial neoplasia (VIN).MethodsA retrospective analysis was carried out about the clinical data of 132 patients with VSCC and 34 patients with VIN who were admitted and treated in our hospital from January 2012 to August 2016.These patients were divided into VSCC group (n=132) and VIN group (n=340),moreover,the other 100 healthy subjects were served as control group. The patient's symptoms and signs ,preoperative peripheral complete blood cell count and NLR were analyzed and compared among the three groups.Moreover the single factor analysis and ROC curve were used to analyze the cilical value of preoperative NLR in differential diagnosis between VSCC and VIN.ResultsA total of 266 subjects were included and their data were complete.The average age and delivery times in VSCC group were significantly higher than those in VIN group (Plt;0.05).The lesions size in VSCC group was bigger than that in VIN group (4.61±2.69cm vs 2.30±1.12cm,Plt;0.05).The white blood cell count (7.57±2.61),neutrophils count (5.61±2.50),NLR (4.76±3.36) in VSCC group were significantly higher than those in VIN group (WBC:5.98±1.82,neutrophils count:4.23±1.59,NLR:2.65±1.12,Plt;0.05).The lymphocyte counts in VSCC group (1.62±0.65) and VIN group (1.78±0.66) were obviously higher than those (2.13±0.91) in control group (Plt;0.05).However there were no significant differences in eosinophilic count,basophils count,mononuclear and lymphocyte count between the two groups (Pgt;0.05).The NLR in VSCC group and VIN group was closely retaled with vulvar lesion size (Plt;0.05).The best cut value of NLR was 2.98,the area under curve was 0.749,moreover, the sensitivity and specificity of differential diagnosis between VSCC and VIN were 68.9%, 82.4%, respectively.ConclusionThe NLR can be regarded as a preoperative auxiliary diagnosis method in differential diagnosis between VSCC and VIN.Moreover NLR 2.98 should be used as cut-off value of differential diagnosis between VSCC and VIN.

neutrophit/lymphocyte ratio; vulvar squamous cell carcinoma;vulvar intraepithelial neoplasia

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.23.006

項目來源：德陽市人民醫(yī)院項目(編號：2015SZ025)

618000 四川省德陽市人民醫(yī)院婦產科

R 711.34

A

1002-7386(2017)23-3546-04

2017-05-18)