22例登革熱病原型別及臨床特征分析

黃 瑛，陳海云，何 花，徐 俊，李文明，武 彥，趙紅云

（1．大理大學(xué)第六附屬醫(yī)院感染性疾病科，昆明 650041；2．昆明醫(yī)科大學(xué)護(hù)理教研室，昆明 650500）

22例登革熱病原型別及臨床特征分析

黃 瑛1，陳海云1，何 花1，徐 俊1，李文明1，武 彥1，趙紅云2

（1．大理大學(xué)第六附屬醫(yī)院感染性疾病科，昆明 650041；2．昆明醫(yī)科大學(xué)護(hù)理教研室，昆明 650500）

目的：通過對(duì)22例登革熱病原型別及臨床表現(xiàn)的研究，探索其臨床特征。方法：分子生物學(xué)、病毒分離明確病原診斷；動(dòng)態(tài)觀察臟器功能、炎癥指標(biāo)。結(jié)果：22例登革病毒IgM陽性，DENV-1緬甸3例、泰國(guó)2例，DENV-3泰國(guó)1例、老撾及西雙版納各2例，DENV-4緬甸2例。臨床表現(xiàn)典型，50%以上WBC、L、PLT減少；肝損傷AST升高為主（90．91%）；CK（63．64%）、LDH（86．36%）、CRP（77．27%）、PCT（27．27%）、ESR（45．46%）升高。治療1周L、PLT、AST 好轉(zhuǎn)（P＜0．05），治療2周各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常。療程（13±4．12）d。 結(jié)論：本組中緬甸為DENV-1、4，泰國(guó)為DENV-1、3，西雙版納與老撾為DENV-3。為典型登革熱臨床表現(xiàn)，CRP、PCT、ESR升高及肝臟為主的多臟器受損與免疫損傷相關(guān)。

登革熱；病原型別；臨床表現(xiàn)

登革熱（dengue fever，DF）是伊蚊傳播的以發(fā)熱為主要表現(xiàn)的急性傳染病，主要流行于熱帶和亞熱帶地區(qū)，威脅著全世界2∕5人口健康。隨著國(guó)際交流日益頻繁、氣候變暖、城市化進(jìn)程加速等原因，登革病毒的流行范圍也隨之?dāng)U大。WHO數(shù)據(jù)表明，2000年后平均每年報(bào)道的感染人數(shù)達(dá)1億，每50～100萬例登革出血熱（dengue hemorrhagic fever，DHF）或登革休克綜合征（dengue shock syndrome，DSS）中約有2．2萬例患者死亡，主要為兒童。登革病毒已成為全球公共健康的威脅〔1〕。近幾年來不斷的有從流行區(qū)域南亞東南亞、非洲回國(guó)人員被感染病例，以及我國(guó)新發(fā)登革熱地區(qū)云南省西雙版納州的病例。本文收集了2013年至2015年間我院收治的登革熱病例，對(duì)其病原體、臨床表現(xiàn)進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1．1一般資料2013年至2015年我們共收治了62例來自緬甸、泰國(guó)、老撾、越南、印度、非洲及我國(guó)云南省西雙版納州的發(fā)熱患者，由于這些地區(qū)流行登革熱，故進(jìn)行了登革熱的篩查，其中22例由中國(guó)疾病控制中心病毒疾病控制中心研究所經(jīng)登革病毒特異性抗體檢測(cè)、登革病毒核酸檢測(cè)均為陽性，確定為登革熱。22例中男性18例，女性4例，年齡（34．25±12．89）歲。病例診斷符合《登革熱診斷標(biāo)準(zhǔn)》（WS 216—2008）〔2〕。

1．2病原體檢測(cè)方法所有標(biāo)本均為患者急性期標(biāo)本（發(fā)病1周內(nèi)），因此，本研究?jī)H選擇病原體感染早期的核酸檢測(cè)和登革病毒特異性IgM抗體檢測(cè)。每一份血清標(biāo)本分別平行檢測(cè)3種蚊媒傳播病毒（登革病毒、乙腦病毒、基孔肯雅病毒）的核酸與病毒IgM。

1．2．1 分子生物學(xué)檢查 采用Real-time RT-PCR檢測(cè)蟲媒病毒基因，按照QIAamp Viral RNA Mini Kit（Qiagen Inc．，Valencia，CA，USA）試劑盒說明書使用提取血清中RNA。使用3種病毒（登革病毒、乙腦病毒、基孔肯雅病毒）基因擴(kuò)增引物檢測(cè)。使用Applied BioSystems 7500 Real time PCR Machine（Life Technologies Corporation，CA，USA）開展 Realtime RT-PCR擴(kuò)增，使用一步發(fā)擴(kuò)增病毒基因（theAgPath-IDTM One-Step RT-PCR Kit（Life Technologier Corporation，CA，USA）。每一反應(yīng)體系為25 μL，其中12．5 μL緩沖液，3．5 μL無核酸酶液體，1 μL 25×RT-PCR Enzyme Mix，1 μL引物（10 μmol∕L），1 μL探針（3 μmol∕L）和5 μL RNA提取液。反轉(zhuǎn)錄50 ℃30 min，包括95 ℃ 5 min，40個(gè)循環(huán)，95 ℃ 10 s，55℃45 s。判定標(biāo)準(zhǔn)：Ct值≤35為陽性。

1．2．2 血清學(xué)檢測(cè) 使用乙腦病毒、登革病毒和基孔肯雅病毒IgM抗體試劑盒為澳大利亞產(chǎn)品：乙腦∕登革病毒檢測(cè)試劑為JE-DENGUE IgM COMBO ELISA（Ref：E-JEDOIC；Lot：13156，Panbio，Australia）；基孔肯雅病毒檢測(cè)試劑為Chikungunya Virus IgM Capture ELISA（Ref：CHIM0590；Lot：CHIM-039：NOVATEC，Germany）。各種檢測(cè)嚴(yán)格按照試劑盒說明書要求操作。

1．2．3 病毒分離 將患者急性期血清平行接種蚊蟲細(xì)胞系（C6∕36）單層和哺乳動(dòng)物細(xì)胞（BHK）單層，分別于28℃和37℃培養(yǎng)，逐日觀察細(xì)胞病變（CPE）。

1．3臨床表現(xiàn)觀察指標(biāo)觀察22例登革熱患者的癥狀、體征特點(diǎn)；對(duì)患者入院時(shí)、入院后1周、入院后2周的外周血白細(xì)胞（WBC）、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（N）、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值（L）、嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值（E）、血小板（PLT）、r-谷氨酰氨基轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酐（Cr）、尿素（BUN）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、血沉（ESR）等指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)比其變化。

1．4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理各項(xiàng)指標(biāo)分析采用SPSS 17．0軟件處理。計(jì)量資料用（xˉ±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用直線相關(guān)分析，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1臨床表現(xiàn)22例患者病史中未能提供既往明確登革熱病史。22例患者均有發(fā)熱（100%），最高體溫為（37．79±6．29）℃，均為不規(guī)則發(fā)熱，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間為（4．61±1．83）d，發(fā)病后就診時(shí)間為（3．06±1．03）d。均有肌肉關(guān)節(jié)酸痛、眼眶痛、頭痛癥狀（均占100%），出現(xiàn)顏面潮紅及眼結(jié)膜充血、皮疹、淺表淋巴結(jié)腫大者19例（86．36%）。皮下出血4例、消化道出血2例、鼻出血2例、陰道出血1例、早孕流產(chǎn)大出血1例（共占45．45%）。輸入病例幾乎全年均有，西雙版納州病例發(fā)病于7～8月。

2．2實(shí)驗(yàn)室檢查

2．2．1 外周血象 入院時(shí)WBC減少14例（63．64%），N減少12例（54．55%）、升高4例（18．18%，均為同時(shí)感染瘧疾病例），L減少11例（50．00%），PLT減少12例（54．55%，6例≤30×109∕L），E降低14例（63．64%）。入院時(shí)、入院后1周、入院后2周外周血象變化見表1。

由于登革熱為病毒感染，WBC的變化主要以當(dāng)中的L變化為主，N變化不大（P＞0．05），而N與WBC呈高度正相關(guān)（r=0．907，P＜0．000），因此，在入院后1周雖然L有所升高，WBC（P=0．365）及N的變化不大，隨著L的進(jìn)一步升高，第2周WBC才顯示明顯的變化（P=0．046）。2周后各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常。

表1 入院時(shí)、入院后1周、入院后2周外周血象變化

2．2．2 生化檢測(cè) 入院時(shí)肝功中升高的指標(biāo)有GGT 17例（77．27%）、ALT 18例（81．82%）、AST共20例（90．91%），經(jīng)抗病毒、對(duì)癥支持治療1周后仍有GGT 10例（45．45%）、ALT 12例（54．55%）、AST 3例（13．64%）進(jìn)一步上升，進(jìn)行保肝治療至入院2周3項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常；入院時(shí)心肌酶中CK升高14例（63．64%）、LDH升高19例（86．36%），治療1周后均恢復(fù)正常；入院時(shí)腎功中BUN升高2例（9．09%）、Cr升高4例（18．18%），均合并瘧疾，經(jīng)治療2周后均恢復(fù)正常；炎癥指標(biāo)入院時(shí)CRP升高17例（77．27%）、PCT升高6例（27．27%）、ESR升高10例（45．45%），1周后均有下降，以CRP變化明顯，2周后均降至正常；凝血酶原時(shí)間無一例延長(zhǎng)3 s以上。各項(xiàng)生化指標(biāo)的變化見表2。

表2 入院時(shí)及入院后1周、2周各項(xiàng)生化指標(biāo)的變化

2．2．3 病原體檢測(cè)結(jié)果 22例患者中登革病毒IgM陽性22例。12例登革病毒核酸陽性，其中5例為登革病毒1型（DENV-1），來自緬甸3例、泰國(guó)2例；5例為登革病毒3型（DENV-3），來自泰國(guó)1例、老撾2例、西雙版納州2例；2例為登革病毒4型（DENV-4），均來自緬甸。

2．2．4 心電圖檢查 入院時(shí)有20例（90．91%）心電圖示ST-T段壓低，與LDH升高19例（86．36%）情況相近，1周后復(fù)查心電圖20例提示正常，2周后全部恢復(fù)正常。

2．3合并癥22例患者中，同時(shí)感染瘧疾者共6例（27．27%），體溫均≥39 ℃，血小板均≤30×109∕L。均有不規(guī)則發(fā)熱，其中合并惡性瘧疾2例，伴每日寒戰(zhàn)，體溫均＞39．5℃；合并間日瘧疾2例，伴隔日寒戰(zhàn)，體溫均≥39℃；同時(shí)合并惡性瘧疾及間日瘧疾1例，伴每日寒戰(zhàn)，體溫＞39．5℃；1例妊娠婦女合并惡性瘧疾患者（4．55%），伴每日寒戰(zhàn)，體溫最高39℃，血小板最低12×109∕L，流產(chǎn)并大出血。

2．4治療及轉(zhuǎn)歸給予利巴韋林抗病毒治療；血小板減少者給予白介素-11（IL-11，3 mg∕d）治療3～5 d，6例≤30×109∕L者聯(lián)合地塞米松注射液（5～10 mg）治療3～5 d，2例持續(xù)≤30×109∕L者聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白（300～400 mg∕kg）；肝功異常者給予保肝治療藥物復(fù)方甘草酸單胺或甘草酸二胺、還原型谷胱苷肽、五脂片等。

全部患者均痊愈，療程為（13±4．12）d，治療時(shí)間超過1周者主要繼續(xù)治療肝損傷。出院2周后進(jìn)行電話隨訪，均無與登革熱相關(guān)的不適表現(xiàn)，在當(dāng)?shù)剡M(jìn)行血常規(guī)、肝功復(fù)查均正常。

3 討論

登革病毒（dengue virus，DENV）屬于黃病毒屬（flavivims），是以伊蚊為傳播媒介的單股正鏈RNA病毒，包括抗原性各異、核酸序列同源性達(dá)65%～70%的4個(gè)血清型。大多數(shù)人初次感染DENV無癥狀或出現(xiàn)突起發(fā)熱，眼眶痛、肌肉關(guān)節(jié)酸痛、頭痛，皮疹，白細(xì)胞、血小板減少，淺表淋巴結(jié)腫大等典型登革熱癥狀，并在體內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，對(duì)其他血清型有約半年的交叉保護(hù)作用，若再次感染其他血清型時(shí)，容易引發(fā)病情危重的登革出血熱或登革休克綜合征〔3-4〕。

本組病例的臨床特點(diǎn)：（1）有登革熱典型的發(fā)熱、眼眶痛、肌肉關(guān)節(jié)酸痛、頭痛、顏面潮紅、結(jié)膜充血、皮疹、淺表淋巴結(jié)腫大癥狀。最高體溫為（37．79±6．29）℃，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間為（4．61±1．83）d。（2）實(shí)驗(yàn)室檢查：①入院時(shí)外周血象中分別有63．64%的病例WBC及E減少，分別有54．55%的病例N及PLT減少，50．00%的L減少。治療1周后L、E、PLT上升明顯（P＜0．05），WBC上升不明顯（P＞0．05），病情沒有進(jìn)展為DHF以及DSS；入院1周后除WBC及N改變不明顯外（因病毒感染的血象WBC變化以L為主，N變化不大，而N與WBC呈高度正相關(guān)，故WBC及N的變化不大），其余3項(xiàng)指標(biāo)基本恢復(fù)正常，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．037、P=0．001、P＜0．000）；入院兩2周后由于L不斷升高，WBC也呈現(xiàn)了一定程度的升高。②肝功受損普遍，GGT（77．27%）、AST（90．91%）、ALT（81．82%）升高，入院1周后3項(xiàng)指標(biāo)分別有45．45%、13．64%、54．55%的病例繼續(xù)升高，經(jīng)繼續(xù)保肝治療，入院2周后各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常。肝臟受損持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)。③心肌酶中有63．64%的CK升高，86．36%的LDH升高，1周后均明顯下降（P＜0．05）。90．91%的患者心電圖示ST-T段壓低，1周后復(fù)查均恢復(fù)正常，沒有進(jìn)展為中毒性心肌炎。④本組病例除了合并瘧疾病例有腎功的尿素、肌酐升高（為惡性瘧原蟲及其代謝產(chǎn)物等堵塞腎血管所致），其他病例無異常。⑤77．27%的患者CRP 升高，入院1周后明顯下降（P＜0．001）；PCT（27．27%）、ESR（45．45%）也有升高，2周后均恢復(fù)正常。在沒有使用抗生素的情況下，炎癥指標(biāo)恢復(fù)正常。說明這些炎癥指標(biāo)的上升并不意味并發(fā)細(xì)菌感染。⑥22例患者中病源多來自東南亞，緬甸檢出DENV-1、DENV-4；泰國(guó)檢出DENV-1、DENV-3；老撾與西雙版納（毗鄰）檢出DENV-3。與文獻(xiàn)報(bào)道的緬甸〔5〕、泰國(guó)〔6〕、老撾及西雙版納〔7〕主要流行型別相符。本組病例沒有檢出DENV-2以及新的病原型別。（3）東南亞是登革熱及瘧疾（惡性瘧疾、間日瘧疾）高度流行區(qū)域。本組中有登革熱合并感染一種或兩種瘧疾的病例，表現(xiàn)比單純登革熱的發(fā)熱、血小板下降（≤30×109∕L）、炎癥指標(biāo)異常、肝腎損害更嚴(yán)重。（4）特殊病例：1例患登革熱的妊娠患者同時(shí)合并惡性瘧疾，出現(xiàn)流產(chǎn)，輸血小板、紅細(xì)胞后兩個(gè)成分下降更明顯。（5）血小板下降持續(xù)≤30×109∕L，使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白效果明顯。

登革病毒在單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)增殖后進(jìn)入血液循環(huán)，形成第一次病毒血癥。然后再定位于單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)和淋巴組織中復(fù)制，再次釋放入血流形成第二次病毒血癥而出現(xiàn)臨床表現(xiàn)。產(chǎn)生的抗登革病毒抗體與登革病毒形成免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致血管通透性增加，同時(shí)抑制骨髓中的白細(xì)胞、血小板，導(dǎo)致白細(xì)胞減少和出血傾向〔8〕。目前發(fā)病機(jī)理尚不清楚，但主要為免疫損傷已經(jīng)達(dá)成共識(shí)，其因素較多。登革病毒的蛋白具有反應(yīng)原性及免疫原性，能夠誘發(fā)產(chǎn)生抗登革病毒抗體，進(jìn)一步形成免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體系統(tǒng)，造成細(xì)胞凋亡、溶解?？贵w依賴的感染增強(qiáng)作用（antibodydependent enhancement，ADE）就是指抗原抗體再次相遇（或再次感染）時(shí)，通過特異性IgG的Fc受體結(jié)合到單核細(xì)胞表面，隨吞噬細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞進(jìn)一步繁殖，使補(bǔ)體系統(tǒng)過度激活誘發(fā)更為強(qiáng)烈的免疫損傷，進(jìn)一步可能造成較嚴(yán)重的DHF或DSS〔9-10〕。馬粵健等報(bào)道登革熱伴血小板減少患者PAIgG、PAIgA、PAIgM（3種血小板抗體）含量均明顯升高，血小板抗體的產(chǎn)生也可引起血小板減少；登革病毒感染后單核巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激釋放多種細(xì)胞因子，異常免疫的反應(yīng)同時(shí)也減弱了機(jī)體對(duì)病毒的清除能力〔11〕。這些過多的細(xì)胞因子會(huì)對(duì)肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生損害作用，如IL-1α、IL-2β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-r、組織胺、血小板激活因子（PAF）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等；T細(xì)胞介導(dǎo)的過度活化的交叉反應(yīng)CD4+和CD8+記憶性T細(xì)胞引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴〔12-13〕；細(xì)胞介導(dǎo)致的免疫損傷也不可忽視。病毒感染的靶細(xì)胞是樹突狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞，這些細(xì)胞的感染觸發(fā)了細(xì)胞免疫和體液免疫，并導(dǎo)致過量的免疫介導(dǎo)物的產(chǎn)生。登革病毒特異性T細(xì)胞清除病毒時(shí)也產(chǎn)生了多種細(xì)胞因子，促進(jìn)了感染的發(fā)生及損傷了組織，造成疾病的發(fā)展〔10，14〕。

本組病例均有發(fā)熱，是由于病毒、免疫復(fù)合物、細(xì)胞因子等內(nèi)外源性致熱源所引起。白細(xì)胞、血小板減少，其原因與登革病毒與其抗體形成免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體系統(tǒng)有關(guān)，同時(shí)與病毒刺激免疫細(xì)胞、非免疫細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，致骨髓抑制、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞溶解，肝臟等多臟器受損等，是免疫損傷。4例血小板≤30×109∕L患者使用糖皮質(zhì)激素治療，白細(xì)胞、血小板均在入院1周內(nèi)恢復(fù)正常；2例持續(xù)≤30×109∕L同時(shí)使用了靜脈注射免疫球蛋白后，約10 d后恢復(fù)正常。這6例患者均使用了免疫調(diào)節(jié)的藥物減少或控制了免疫損傷取得了很好的療效。登革熱為病毒感染性疾病，淋巴細(xì)胞在發(fā)病初期（發(fā)病1周內(nèi)）不同程度的下降，隨著病情的好轉(zhuǎn)逐漸升至正常，本組患者在入院1周后就有明顯的淋巴細(xì)胞的升高（P＜0．05），而白細(xì)胞由于受其分類中占比較多而變化不大的中性粒細(xì)胞影響，在入院1周時(shí)沒有明顯改變，2周后才表現(xiàn)出明顯的上升變化；血小板與淋巴細(xì)胞情況相似，能在治療1周內(nèi)恢復(fù)正常（P＜0．05），說明本組病例的病情相對(duì)輕，恢復(fù)較快。

本組81．48%的患者在發(fā)病初期出現(xiàn)肝功異常，并且在進(jìn)行抗病毒、保肝治療的情況下仍有44．44%的患者仍然有肝損傷存在，說明本組患者肝臟受損尤為明顯及普遍，AST較ALT升高更明顯，與多個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道的肝損傷情況一致〔15-16〕。羅純等〔17〕報(bào)道的登革熱患者肝功ALT異常占76．03%，AST異常占88．40%，ALT、AST達(dá)到峰值的病程天數(shù)分別為（8．59±2．56）d、（7．5±2．24）d。本組病例顯示在入院后1周，經(jīng)治療后AST、GGT的變化不大（P＞0．05）。分析此時(shí)處于ALT、AST的峰值期間，到入院后第2周均恢復(fù)正常，表現(xiàn)出了登革熱合并肝損傷需要經(jīng)歷的大概病理時(shí)段。這些患者由于使用了對(duì)肝細(xì)胞有較強(qiáng)保護(hù)作用的甘草酸單胺或二胺（甘草提取物）或五酯片（主要含聯(lián)苯雙酯），或同時(shí)使用具有清除自由基作用的還原型谷胱苷肽，才在入院1周后對(duì)體現(xiàn)肝細(xì)胞壞死的AST有所遏制（P＜0．05），而較多途徑引起的肝臟免疫損傷所致的其他肝酶學(xué)改變，還需要一個(gè)過程，本組病例肝功的治療恢復(fù)時(shí)間是2周左右。

90．91%的患者心電圖提示心臟缺血，同時(shí)也有CK、LDH的升高，但肌肉酸痛同樣也出現(xiàn)心肌酶異常，患者無心悸、胸悶等表現(xiàn)，因此登革熱患者持續(xù)高熱有心臟受累的表現(xiàn)，但心肌酶的升高考慮為多因素所致；除1例肺部感染的患者外，其他患者沒有細(xì)菌感染征象，因此考慮CRP及PCT升高與免疫損傷有關(guān)；ERS升高為發(fā)熱非特異性表現(xiàn)，與PCT相似，在入院2周后均恢復(fù)正常（P＜0．05），二者恢復(fù)速度比CRP慢，但是異常例數(shù)也比CRP少，此現(xiàn)象有待進(jìn)一步觀察；本組患者沒有發(fā)生危重癥——登革休克綜合征，一方面可能與患者就診及時(shí)有關(guān)，另外有可能患者多為第一次被感染（第二次感染異型登革病毒，易出現(xiàn)危重癥病例），還可能是因?yàn)闆]有感染到容易引起重癥登革熱的亞型（登革熱病情的嚴(yán)重程度與病毒毒株的毒力有關(guān)，如DENV-2）〔18〕。

此組病例臨床表現(xiàn)典型，具有發(fā)病急，多臟器受損的特點(diǎn)。肝臟受損較為普遍，肝細(xì)胞被認(rèn)為是DENV的重要靶細(xì)胞〔19〕，存在不同程度的肝細(xì)胞壞死（AST升高較ALT明顯）持續(xù)時(shí)間約2周左右，需積極治療；在病程早期由于骨髓抑制或血小板溶解等因素有部分患者血小板下降明顯，臟器出血是重癥病例的早期階段，應(yīng)高度重視；糖皮質(zhì)激素及免疫球蛋白免疫調(diào)節(jié)治療能夠緩解較強(qiáng)的免疫損傷所致的血小板進(jìn)行性下降；CRP、PCT升高為非細(xì)菌感染性升高。所有這些表現(xiàn)與DENV與其抗體形成免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體系統(tǒng)，抗體依賴的感染增強(qiáng)作用（antibodydependent enhancement，ADE）以及T細(xì)胞介導(dǎo)的過度活化的交叉反應(yīng)CD4+和CD8+記憶性T細(xì)胞引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴，病毒刺激免疫細(xì)胞、非免疫細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子等因素，致骨髓抑制、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞溶解，多臟器、多系統(tǒng)免疫損傷。

〔1〕MURRELL S，WU S C，BUTLER M．Review of Dengue Virus and the Development of a Vaccine〔J〕．Biotechnol Adv，2011，29（2）：239-247．

〔2〕羅會(huì)明，唐小平，鄭夔，等．登革熱診斷標(biāo)準(zhǔn)〔S〕∕中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部．中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（WS216—2008版）．北京：人民衛(wèi)生出版社，2008．

〔3〕MURPHY B R，WHITEHEAD S S．Immune Response to Dengue Virus and Prospects for a Vaccine〔J〕．Annu Rev Immxmol，2011，29：587-619．

〔4〕HU K，THOENS C，BIANCO S，et al．The Effect of Antibody-dependent Enhancement，Cross Immunity，and Vector Population on the Dynamics of Dengue Fever〔J〕．J Theor Biol，2013，319：62-74．

〔5〕劉華興，王江寧，彌鵬飛，等．西雙版納州2013年登革熱流行病學(xué)特征分析〔J〕．衛(wèi)生軟科學(xué)，2014，28（6）：399-402．

〔6〕張海林，付士紅，鄧掌，等．云南中緬邊境一起輸入性登革熱暴發(fā)的分子流行病學(xué)研究〔J〕．中華流行病學(xué)雜志，2013，34（5）：428-432．

〔7〕馮云，范建華，朱進(jìn)，等．云南省景洪市2013年登革熱暴發(fā)的分子流行病學(xué)研究〔J〕．中華流行病學(xué)雜志，2014，35（12）：1409-1411．

〔8〕楊紹基，李蘭娟．傳染病學(xué)〔M〕．北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：94．

〔9〕LIN C F，LEI H Y，LIU C C，et al．Geueration of IgM Anti-platelet Au-loantibody Dengue Patients〔J〕．J Med Virol，2001，63（2）：143-149．

〔10〕江瀾，周俊梅．宿主異常免疫反應(yīng)與登革病毒致病的關(guān)系〔J〕．熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2008，8（3）：281-284．

〔11〕馬粵健，宋星宇，趙蜀崖．登革熱患者血小板減少原因的實(shí)驗(yàn)研究〔J〕．中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)，2008，8（11）：1931-1932．

〔12〕WILLIAMS K L，ZOMPI S，BEATTY P R，et al．A Mouse Model for Studying Dengue Virus Pathogenesis and Immune Response〔J〕．Ann N Y Acad Sci，2009，1171（S1）：12-23．

〔13〕YAUCH L E，ZELLWEGER R M，KOTTURI M F，et al．A Protective Role for Dengue Virus-specific CD8+T Cells〔J〕．J Immunol，2009，182（8）：4865-4873．

〔14〕趙敏．登革熱登革出血熱研究進(jìn)展〔J〕．傳染病信息，2005，18（1）：14-15．

〔15〕何京，陳友鵬，劉志威，等．7例登革熱患者流行病學(xué)和臨床特征分析〔J〕．暨南大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)與醫(yī)學(xué)版），2014，35（5）：499-502．

〔16〕葉子，黃應(yīng)雄，蔣鵬，等．2014年廣州地區(qū)158例登革熱住院患者臨床特征分析〔J〕．中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2015，27（4）：300-305．

〔17〕羅純，艾香英，范慧敏，等．登革熱并發(fā)肝損害的臨床特征〔J〕．熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2015，15（11）：1499-1501．

〔18〕ZULKARNAIN E，HOTTA S，T AKEGAMI T．Molecular Comparison of Dengue Type 1 Mochizuki Strain Virus and Other Selected Viruses Concerning Nucleotide and Amino Acid Sequences of Genomic RNA：A Consideration of Viral Epidemiology and Variation〔J〕．Microbiol Immunol，1994，38：581-585．

〔19〕HUERRE M R，LAN N T，MARIANNEAU P，et al．Liver Histopathology and Biological Correlates in Five Cases of Fatal Dengue Fever in Vietnamese Children〔J〕．Virchows Arch，2001，438（2）：107-115．

（責(zé)任編輯 董 杰）

An Analysis of the Prototype and Clinical Manifestations of 22 Cases of Dengue Fever

Huang Ying1,Chen Haiyun1,He Hua1,Xu Jun1,Li Wenming1,Wu Yan1,Zhao Hongyun2
（1．Infectious Diseases Department,The Sixth Affiliated Hospital of Dali University,Kunming 650041,China;2．The Nursing Teaching and Research Section of Kunming Medical University,Kunming 650500,China）

Objective:To analyze the prototype and clinical manifestations of 22 cases of dengue fever and to explore its clinical features．Methods:Molecular biology and virus isolation were used to identify pathogens diagnosis,and the important organ function and the inflammatory index were observed．Results:There were 22 cases of dengue virus IgM positive,3 cases with DENV-1 from Burma；2 cases with DENV-1 from Thailand,1 cases with DENV-3 from Thailand,2 cases with DENV-3 from Laos,2 cases with DENV-3 from Xishuangbanna,and 2 cases with DENV-4 from Burma．The clinical manifestations were typical．50%cases had lower WBC,L and PLT;liver injury was mainly manifested by elevated AST（90．91%）;CK（63．64%）,LDH（86．36%）,CRP（77．27%）,PCT（27．27%）and ESR（45．46%）were above the normal level．After a week of treatment L,PLT and AST returned to a normal level（P＜0．05）．After two weeks of treatment,all the indexes returned to a normal level．The course of treatment was（13 ± 4．12）days．Conclusion:This group of cases shows that DENV-1 and 4 were pandemic in Burma；DENV-1 and 3 were pandemic in Thailand；DENV-3 was pandemic in Xishuangbanna and Laos．Clinical symptoms are similar to typical dengue fever;the increase of CRP,PCT and ESR and multiple organ damage,esp．the damage of liver are associated with the immune injury caused by multiple factors．

dengue fever;prototype;clinical manifestations

R512．8

B

2096-2266（2017）10-0073-06

10．3969 ∕j．issn．2096-2266．2017．10．019

2017-03-21

2017-09-19

黃瑛，主任醫(yī)師，主要從事感染性疾病研究．