片仔癀治療慢性乙型肝炎的臨床研究

鐘 蕊， 段鐘平， 陳 煜， 鄭素軍， 孔 明， 徐曼曼

首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院人工肝中心，北京 100069

片仔癀治療慢性乙型肝炎的臨床研究

鐘 蕊， 段鐘平， 陳 煜， 鄭素軍， 孔 明， 徐曼曼

首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院人工肝中心，北京 100069

目的觀察片仔癀治療慢性乙型肝炎的臨床療效，為片仔癀在慢性肝病領(lǐng)域的應(yīng)用提供理論和試驗數(shù)據(jù)。方法收集確定診斷為慢性乙型肝炎的病例，隨機分組。試驗組口服片仔癀膠囊，2粒/次(0.6 g)，3次/d，對照組口服多烯磷脂酰膽堿膠囊，2粒/次， 3次/d，兩組均連續(xù)用藥3個月。記錄入選病例的一般情況、臨床癥狀、實驗室檢查及影像學檢查結(jié)果。結(jié)果(1)慢性乙型肝炎患者經(jīng)片仔癀治療后：癥狀評分較治療前改善，尤其是在納差方面，評分下降明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)；肝功轉(zhuǎn)氨酶ALT、AST治療2個月后與治療3個月后比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；在病毒學指標方面，治療3個月后HBV-DNA較治療前、治療1個月后、治療2個月后顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；(2)試驗組與對照組在癥狀改善方面，除對照組在治療3個月后改善乏力癥狀較顯著以外，其他癥狀兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。此外，實驗室指標等各項參數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論片仔癀對于慢性乙型肝炎患者的治療，可在一定程度上改善患者的消化道癥狀，并有保肝、降酶、促進肝細胞修復、再生的作用；片仔癀治療慢性乙型肝炎患者在癥狀、體征、肝功能指標改善方面與多烯磷脂酰膽堿作用相當。

片仔癀；慢性乙型肝炎；臨床療效

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是嚴重威脅人類健康的全球性公共衛(wèi)生問題，也是危害我國人民健康的重要傳染病之一[1]。目前慢性乙型肝炎主要通過干擾素和/或核苷(酸)類似物進行抗病毒治療，但抗病毒治療周期長，長期治療后患者易發(fā)生耐藥。由于干擾素等藥物的不良反應(yīng)大，部分患者由于無法耐受藥物不良反應(yīng)而無奈停藥。此外，慢性乙型肝炎、肝硬化患者經(jīng)常合并肝區(qū)脹滿不適、持續(xù)或間斷疼痛、口苦等癥狀，單純抗病毒治療不能解決這些問題。

中醫(yī)藥治療各種慢性肝病，具有悠久的歷史和確切的療效，基本治法為益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、健脾補腎、活血通絡(luò)。國家名貴中藥片仔癀主要成分為三七、蛇膽、牛黃、麝香，其中三七散瘀止血，行滯通脈；蛇膽清熱解毒，牛黃泄火清熱，麝香活血開竅，消腫止痛，與慢性乙型肝炎治療思路和機制較吻合，但迄今缺乏片仔癀對慢性乙型肝炎患者治療有效性和安全性的系統(tǒng)研究。本研究擬通過片仔癀治療慢性乙型肝炎隨機對照的前瞻性研究，旨在評價片仔癀治療慢性乙型肝炎的有效性和安全性，為片仔癀在慢性肝病領(lǐng)域的應(yīng)用提供理論和試驗數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，選取首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院，中國人民解放軍第三〇二醫(yī)院，天津市傳染病醫(yī)院共3家醫(yī)院的慢性乙型病毒性肝炎患者，診斷標準符合診斷標準符合2011年《慢性乙型肝炎診療指南》。共入組94例，男67例，女27例，總體平均年齡(37.38±11.68)歲；其中試驗組、對照組各47例。

1.2入選指標(1)年齡和性別：18～65歲，性別不限；(2)入選前血清HBV標志物陽性并至少持續(xù)6 個月；(3)血清ALT升高至正常上限5倍以內(nèi)，血清總膽紅素小于2倍正常上限；(4)入組前6個月內(nèi)未接受過抗病毒治療；(5)中醫(yī)辨證屬于濕熱蘊結(jié)型或瘀血阻絡(luò)型。

1.3排除標準(1)明確的失代償性肝硬化；原發(fā)性/轉(zhuǎn)移性肝癌，自身免疫性肝病，藥物性肝病，酒精性肝病，中毒性肝損傷，非酒精性脂肪性肝病，其他類型肝??；(2)凝血酶原活動度低于50%，血小板<50×109L-1和/或白細胞<3.0×109L-1；(3)甲胎蛋白>200 ng/ml；(4)有酗酒史或毒癮史，消化道潰瘍史或哮喘史，嚴重內(nèi)分泌和心、肺、腎疾患，精神疾病患者；(5)正在或最近3個月內(nèi)接受試驗藥物治療；(6)孕婦、哺乳期婦女或有懷孕計劃的婦女。

1.4用藥方案采取隨機化方法分組，試驗組口服片仔癀膠囊，2粒/次(0.6 g)，3次/d，連續(xù)用藥3個月；對照組口服多烯磷脂酰膽堿膠囊，2粒/次，3次/d，連續(xù)用藥3個月。治療期內(nèi)不使用其他保肝降酶藥物及抗病毒藥物。

1.5記錄指標治療前及治療后觀察并記錄臨床癥狀、血常規(guī)、甲胎蛋白、血清纖維化等指標檢測和超聲影像學檢查，治療前、中、及治療后進行血液肝功生化、病毒學指標檢測。

2 結(jié)果

2.1片仔癀治療慢性乙型肝炎療效片仔癀治療前后癥狀變化：經(jīng)片仔癀治療3個月后，患者乏力、納差、惡心嘔吐、腹脹、肝區(qū)不適等評分較治療前下降，即癥狀較治療前減輕，尤其是在納差方面，評分下降明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002，見圖1)。片仔癀治療前后肝功能、病毒學等指標及影像學變化：肝功轉(zhuǎn)氨酶在治療1個月后、2個月后、3個月后較治療前有下降趨勢，其中ALT、AST在治療2個月后與治療3個月后比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；ALP在治療1個月后與治療3個月后較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；AFP在治療3個月后較治療前升高，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.167)；在病毒學指標方面，HBeAg在治療2個月后和治療3個月后較治療前下降，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療3個月后HBV-DNA較治療前、治療1個月后、治療2個月后顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；余指標在治療前后差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05,見表1～2)。

圖1 片仔癀治療前后癥狀評分變化Fig 1 The symptom score changes before and after treatment

ALT/(U/L)中位數(shù)(Q25,Q75)AST/(U/L)中位數(shù)(Q25,Q75)TBIL/(μmol/L)DBIL/(μmol/L)GGT/(U/L)中位數(shù)(Q25,Q75)治療前67.0(50.9,111.3)49.2(31.0,60.5)16.0±6.45.3±3.034.8(21.7,59.0)治療 1個月56.3(38.5,86.0)41.2(27.0,72.3)16.3±5.85.6±3.930.0(19.0,48.0) 2個月54.8(40.3,110.5)37.8(27.5,74.5)18.2±10.95.9±5.327.8(20.0,47.4) 3個月55.0(40.3,80.8)*35.1(27.7,54.9)*15.6±4.65.2±2.730.0(20.8,47.4)ALP/(U/L)AFP/(ng/ml)中位數(shù)(Q25,Q75)HBsAg中位數(shù)(Q25,Q75)HBeAg中位數(shù)(Q25,Q75)logHBV-DNA/(IU/ml)治療前87.5±21.03.3(2.2,4.5)7523.0(1107.0,21254.0)360.6(0.1,1400.0)6.7±1.7#治療 1個月83.5±18.6△3.8(2.8,4.4)6006.0(1508.0,21588.0)213.2(0.1,1317.0)6.4±1.9# 2個月88.1±32.63.6(2.7,5.8)4166.5(1108.3,21561.0)223.7(0.1,1379.8)6.5±1.9# 3個月84.5±22.9△3.2(2.1,4.6)4534.0(1145.8,17951.0)12.4(0.1,1290.0)5.9±1.9

注：與治療2個月組比較，*P<0.05；與治療3個月組比較，#P<0.05;與治療前比較，△P<0.05。

表2 片仔癀治療前后纖維化、影像學指標變化Tab 2 Changes of fibrosis indicators and imaging before and after treatment

2.2片仔癀與多烯磷脂酰膽堿兩組間比較治療前(基線)、治療3個月后，試驗組與對照組在癥狀改善方面，除對照組在治療3個月后改善乏力癥狀較顯著以外，其他癥狀兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。此外，實驗室指標等各項參數(shù)比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05,見表3～6)。

表3 治療前(基線)兩組癥狀、體征比較Tab 3 Comparison of symptoms and signs before treatment (baseline) between two groups (±s)

注：與試驗組比較，*P<0.05。

3 討論

中醫(yī)藥治療各種慢性肝病具有悠久的歷史和確切的療效。傳統(tǒng)中醫(yī)認為，慢性乙型肝炎屬“黃疸”、“積聚”、“脅痛”范疇[2]。中醫(yī)辨證施治重點在于解毒通絡(luò)、活血祛瘀法，用藥常用活血通絡(luò)、清熱解毒利濕之品，以改善肝臟微循環(huán)，促進肝功能恢復及肝細胞再生[3]。片仔癀的主要成分包括三七、麝香、牛黃、蛇膽，具有清熱解毒、消腫散結(jié)、活血化瘀、扶正祛邪的顯著功效[4]。其中三七主要功效為化瘀止血，活血定痛，近年來國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，具有擴張血管、抑制血小板聚集、降低血脂、抗炎抗氧化等藥理作用[5]，與中醫(yī)治療慢性乙型肝炎的活血通絡(luò)原理相符。麝香功能為開竅醒神、活血通經(jīng)、消腫、止痛。牛黃功能為清心解毒、熄風、化痰開竅，其清熱、解毒的功效符合中醫(yī)治療慢乙肝中“清熱解毒”的原理。蛇膽功能為清肺化痰、清熱解毒、清肝明目、利膽，具有疏肝解郁、清肝利膽的作用[6]。由此可見，片仔癀四種藥物成分共同發(fā)揮清肝、利膽、保肝、鎮(zhèn)痛的綜合作用。

表4 治療前(基線)兩組肝功能及輔助檢查比較Tab 4 Comparison of liver function and auxiliary examination before treatment (baseline) between two groups

表5 治療3個月后兩組癥狀、體征比較Tab 5 Comparison of symptoms and signs after 3 months treatment between two groups (±s)

注：與試驗組比較,*P<0.05。

表6 治療3個月后兩組肝功能及輔助檢查比較Tab 6 Comparison of liver function and auxiliary examination after 3 months treatment between two groups

本研究利用隨機、對照的多中心試驗闡明，對于慢性乙型肝炎患者，經(jīng)片仔癀治療，臨床癥狀上：患者乏力、納差、惡心嘔吐、腹脹、肝區(qū)和右上腹疼痛不適較前減輕，尤其是在納差方面改善更為明顯；實驗室檢查上：治療后患者肝功轉(zhuǎn)氨酶ALT、AST、ALP較治療前下降，說明片仔癀具有保肝、降酶作用，分析其原因應(yīng)與片仔癀的活血通經(jīng)、清熱解毒、清肝明目的作用機理有關(guān)；患者治療后AFP有升高趨勢，說明片仔癀具有促進肝細胞修復、再生的作用，符合前期研究中片仔癀可使肝臟組織學改變明顯減輕，并維持肝臟結(jié)構(gòu)，保護肝細胞形態(tài)，減少凋亡壞死細胞的作用機理，差異無統(tǒng)計學意義，考慮與治療療程相對較短有關(guān)；病毒學方面，經(jīng)治療后患者的HBV-DNA顯著下降，且HbeAg有下降趨勢，考慮與試驗組方中三七促進人體血液循環(huán)、抑制病毒的作用有關(guān)。余方面其對照組具有明確的保肝、穩(wěn)定肝細胞膜作用，臨床上廣泛用于慢性乙型肝炎、丙肝、酒精性肝病及中毒性肝損傷的治療，本研究發(fā)現(xiàn)其在癥狀、體征、肝功能指標改善方面與片仔癀作用相當，從另一個方面證實了片仔癀的保肝作用。

本研究從臨床角度闡明，片仔癀在治療慢性乙型肝炎方面，可在一定程度上改善患者的消化道癥狀，并有保肝、降酶、促進肝細胞修復、再生的作用，為慢性乙型肝炎的治療提供了一種有效的治療方法。

[1] 中華醫(yī)學會肝病學分會, 中華醫(yī)學會感染病分會.慢性乙型肝炎防治指南[J]. 中國臨床醫(yī)生, 2012, 40(4): 66-78.

[2] 張建榮. 中醫(yī)治療慢性乙肝52例療效觀察[J]. 中醫(yī)臨床研究, 2013, 5(1): 72-73.

Zhang JR. Efficacy observation on treating 52 cases of chronic hepatitis B in TCM [J]. Clinical Journal Chinese of Medicine, 2013, 5(1): 72-73.

[3] 孫衛(wèi)民. 馮志雄.老中醫(yī)治療病毒性肝炎、肝硬變的經(jīng)驗[J]. 陜西中醫(yī), 2000, 21(1): 22-23.

[4] 國家藥典委員會編. 中國藥典2010年版 [S]. 2010: 573-574.

[5] 劉小玲, 謝學軍. 三七總皂苷臨床應(yīng)用研究進展[J]. 中醫(yī)眼耳鼻喉雜志, 2015, 5(2): 117-119.

Liu XL, Xie XJ. Clinical application of Panax notoginseng saponins in clinical application [J]. J Chin Ophthalmol Otorhinolaryngol, 2015, 5(2): 117-119.

[6] 劉叢盛. 片仔癀臨床應(yīng)用綜述[J]. 北京中醫(yī), 2001, 20(5): 63-64.

ClinicalstudyofPientzehuangintreatmentofchronichepatitisB

ZHONG Rui, DUAN Zhongping, CHEN Yu, ZHENG Sujun, KONG Ming, XU Manman

Artificial Liver Center, Beijing YouAn Hospital, Capital Medical University, Beijing 100069, China

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of Pien tze huang on chronic hepatitis B, to provide theoretical and experimental data for the application in the field of Pien tze huang on chronic liver disease.MethodsChronic hepatitis B patients were collected. Experimental group was treated with Pien tze huang capsule, 2 grain each time (0.6 g), 3 times a day, the control group was treated with polyene phosphatidylcholine capsule, 2 grain each time, 3 times a day, continuous medication for 3 months in both two groups. General, clinical symptoms, laboratory tests and imaging results were recorded.Results(1) Chronic hepatitis B patients after treatment by Pien tze huang: compared with before treatment, symptom score was improved, especially in the anorexia, the score was decreased significantly, the difference was statistically significant (P=0.002); Compared with 3 months treatment, liver transaminase ALT, AST after 2 months treatment were statistically significant (P<0.05). After 3 months treatment, HBV-DNA was decreased compared with before treatment, after 1 and 2 months treatment, the difference was statistically significant (P<0.05); (2) The symptoms of improvement, in addition to anemic improvement after 3 months treatment, there was no statistically significant difference between two groups (P>0.05). In addition, the laboratory indicators and other parameters were no statistically significant difference (P>0.05).ConclusionPien tze huang in the treatment of chronic hepatitis B, to a certain extent, can improve the patients’ digestive tract symptoms, and protect liver and fall enzyme, promote the role of the liver cell repairing and regeneration. Pien tze huang in treatment of chronic hepatitis B in patients with symptoms, signs, liver function indicators is similar to the role of polyene phosphatidylcholine.

Pien tze huang; Chronic hepatitis B; Clinical curative effect

北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學發(fā)展專項經(jīng)費資助(XM201308)；北京衛(wèi)生系統(tǒng)高技術(shù)人才培養(yǎng)項目基金(2013-3-071)；北京市醫(yī)院管理局“登峰”人才培養(yǎng)計劃基金資助項目(DFL20151601)

鐘蕊，主治醫(yī)師，研究方向：各種常見傳染病及各型病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝病及肝硬化、肝癌的臨床診治及相關(guān)研究。E-mail：zhongrui1126@163.com

段鐘平，主任醫(yī)師，博士，研究方向：各種常見傳染病及疑難性肝病。E-mail： duan2517@163.com；陳煜，主任醫(yī)師，博士，研究方向：各種常見傳染病、疑難性肝病及人工肝治療。E-mail： chybeyond@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.11.023

R575.1

A

1006-5709(2017)11-1290-04

2017-08-01