術(shù)前凝血功能指標(biāo)對HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌術(shù)后生存狀況的評估價值*

文夏杰,魯鳳民,呂全軍

術(shù)前凝血功能指標(biāo)對HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌術(shù)后生存狀況的評估價值*

文夏杰1),魯鳳民1),呂全軍2)#

肝細(xì)胞癌；預(yù)后；凝血酶原時間；國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；纖維蛋白原

目的：探討術(shù)前凝血功能指標(biāo)凝血酶原時間(PT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(IMR)及纖維蛋白原(FIB)對HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌患者肝癌根治性切除術(shù)后預(yù)后的評估價值。方法收集381例2009年2月至2013年7月在河南省腫瘤醫(yī)院進(jìn)行肝切除手術(shù)的HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌患者的術(shù)前臨床資料，進(jìn)行術(shù)后生存狀況隨訪，使用Cox回歸模型進(jìn)行生存分析，確定術(shù)前PT、INR和FIB狀態(tài)對患者術(shù)后生存狀況的評估價值。結(jié)果經(jīng)Cox回歸篩選，術(shù)前INR和FIB升高是HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌術(shù)后生存的獨立危險因素，其RR(95%CI)分別為1.833(1.182～2.842)、1.778(1.256～2.516)。結(jié)論術(shù)前INR和FIB有評估HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌患者術(shù)后預(yù)后的價值。

原發(fā)性肝癌惡性程度高、預(yù)后差，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的致病因素有乙肝病毒、丙肝病毒、黃曲霉毒素等。我國作為乙肝大國，每年原發(fā)性肝癌的新發(fā)病例及死亡病例占世界新發(fā)及死亡病例的50%以上[1-2]。肝細(xì)胞癌是原發(fā)性肝癌的主要類型，占所有原發(fā)性肝癌患者的85%～90%[3]。目前肝細(xì)胞癌患者5 a生存率不足20%，根治性手術(shù)仍是最佳的治療手段,因此急需發(fā)現(xiàn)一些能夠預(yù)測術(shù)后生存情況的生物標(biāo)志物[4-5]。凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)及纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)是臨床常見的凝血功能指標(biāo)，幾乎所有入院患者都會進(jìn)行此項檢查。PT是反映肝臟合成功能、儲備功能、病變嚴(yán)重程度的一個非常重要的指標(biāo)。用自動化儀器檢測出的PT結(jié)果，可因儀器的型號和檢測原理的不同而不同[6-7]。為了使不同檢測機構(gòu)的結(jié)果更加具有可比性，人們引入了INR指標(biāo)，INR調(diào)整了不同試劑的影響，因此其更加適用于不同醫(yī)院之間的比較[8]。該研究對術(shù)前PT、INR及FIB水平對HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌患者肝癌根治性切除術(shù)后預(yù)后評估的價值進(jìn)行了探討。

1 對象與方法

1.1研究對象選取2009年2月至2013年7月在河南省腫瘤醫(yī)院進(jìn)行肝癌根治性切除術(shù)的、HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌患者381例。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)診斷為肝細(xì)胞癌，術(shù)前未經(jīng)放化療治療，術(shù)前半年內(nèi)無輸血及抗凝血藥物使用史，乙肝五項檢測表面抗原陽性。排除合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病者。通過閱讀電子病歷，收集患者基本信息(如性別、年齡、用藥情況等)、術(shù)前實驗室檢測數(shù)據(jù)(如肝功能檢測、血常規(guī)檢查結(jié)果等)。

1.2術(shù)后隨訪患者術(shù)后接受長期電話隨訪。為避免患者及家屬對病情及生存狀態(tài)的隱瞞，要求鄉(xiāng)村醫(yī)生及社區(qū)醫(yī)生同時聯(lián)系幫助核實患者情況。術(shù)后1 a內(nèi)對患者每3個月進(jìn)行一次隨訪，術(shù)后2～3 a每6個月進(jìn)行一次隨訪，術(shù)后4 a以上患者每年進(jìn)行隨訪。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理所有數(shù)據(jù)經(jīng)EpiData 3.02數(shù)據(jù)庫雙錄入，設(shè)定邏輯檢查以確保數(shù)據(jù)錄入準(zhǔn)確性。隨訪和失訪人群年齡比較采用兩獨立樣本t檢驗，性別構(gòu)成比較采用χ2檢驗；采用Cox回歸篩選術(shù)后預(yù)后影響因素。數(shù)據(jù)分析均使用SPSS 21.0完成，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌患者術(shù)前臨床資料納入研究的患者男331例，女50例；年齡18～80歲，其中>60歲88例； BCLC分級A級294例，B級87例；Child-Pugh分級A級342例，B級39例。谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高(>40 U/L)26例，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高(>35 U/L)25例，白蛋白(Alb)降低(≤35 g/L)41例，血小板計數(shù)降低(≤200×109L-1)292例，總膽紅素升高(>17.1 μmol/L)134例，PT增加(>14.2 s)92例，INR>1.2有97例，F(xiàn)IB>4 g/L有36例。

2.2隨訪情況隨訪時間3～92個月，343成功隨訪，隨訪率89.8%。失訪的主要原因為患者聯(lián)系方式更換或地址變更。男性失訪41例(12.4%)，女性7例(14.0%)， 男女失訪率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.647，P=0.421)。失訪和成功隨訪患者的年齡分別為(52.64±9.65)歲、(51.93±8.52)歲，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.446，P=0.656)。

2.3HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌患者肝癌根治術(shù)后預(yù)后影響因素分析以因肝癌死亡為終點事件，以性別、年齡為調(diào)整因素，以術(shù)前ALT、AST、總膽紅素、Child分級、BCLC分級、PT、INR、FIB狀況等臨床指標(biāo)為自變量，進(jìn)行Cox回歸分析，賦值表見表1，結(jié)果見表2。從表2可以看出，術(shù)前INR、FIB狀況，BCLC分級，Child Pugh分級為HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌患者肝癌根治術(shù)后預(yù)后的獨立影響因素。

表1 Cox回歸分析賦值表

表2 Cox回歸分析結(jié)果

3 討論

原發(fā)性肝癌是我國主要的癌癥種類之一，由于其具有高復(fù)發(fā)的特點，患者術(shù)后生存情況不佳。為探討原發(fā)性肝癌的預(yù)后影響因素，合理篩選患者并且進(jìn)行術(shù)后管理，作者對381例HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行了長時間隨訪，探討了術(shù)前指標(biāo)對術(shù)后預(yù)后的預(yù)測價值。

PT、INR及FIB是臨床常見的凝血功能指標(biāo)，作為是否能進(jìn)行侵入式檢查及手術(shù)的衡量指標(biāo)，幾乎所有入院患者都會進(jìn)行此項檢查。PT是指在缺乏血小板的血漿中加入過量的組織因子(兔腦滲出液)后，凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶、導(dǎo)致血漿凝固所需的時間，是反映肝臟合成功能、儲備功能、病變嚴(yán)重程度的一個非常重要的指標(biāo)。INR是為了平衡不同檢測機構(gòu)PT檢測結(jié)果而引入的一個指標(biāo)。INR=患者PT 值/正常人平均PT 值(ISI)。ISI(international sensitivity index) 指國際敏感指數(shù)，ISI 值越接近1，試劑對有關(guān)凝血因子降低的敏感度越高。因此INR調(diào)整了不同試劑的影響，使其更加適用于不同醫(yī)院之間的比較[8]。該研究結(jié)果顯示，INR和FIB是HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌根治術(shù)后預(yù)后的獨立影響因素，兩者升高提示預(yù)后不佳。

對于我國的肝癌患者來說，大多數(shù)疾病模式為乙肝病毒感染、慢性乙型肝炎、肝硬化、肝癌的發(fā)展模式[9]。而肝癌與其他惡性腫瘤不同，患者預(yù)后情況不僅受到腫瘤狀態(tài)如惡性度、大小等因素的影響，肝臟作為人體重要的合成代謝器官，肝功能的狀態(tài)會影響患者預(yù)后情況。有研究[10-11]發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞計數(shù)可作為原發(fā)性肝癌患者獨立的預(yù)后預(yù)測因子。有文獻(xiàn)[12-13]報道FIB與炎癥有關(guān)，影響其代謝的纖溶酶原激活物是被證實的影響腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的因素，這可能是其可作為預(yù)后影響因素的原因之一。臨床醫(yī)生在不增加患者醫(yī)療支出的基礎(chǔ)上，使用術(shù)前反映凝血功能狀態(tài)的指標(biāo)INR及FIB對HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌患者術(shù)后預(yù)后情況進(jìn)行預(yù)測，有利于術(shù)后患者的管理。

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(2017-03-01收稿 責(zé)任編輯王 曼)

Estimate value of blood coagulation function index before surgery for survival of HBV-related hepatocellular carcinoma patients after hepatectomy

WENXiajie1)，LUFengmin1)，LYUQuanjun2)

1)DepartmentofEpidemiology,CollegeofPublicHealth,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001 2)DepartmentofNutritionandFoodHygiene,CollegeofPublicHealth,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001

hepatocellular carcinoma;prognosis；prothrombin time；international normalized ratio；fibrinogen

Aim: To investigate the estimate value of prothrombin time(PT), international normalized ratio(INR) and fibrinogen(FIB) for the survival of the HBV-related hepatocellular carcinoma(HCC) patients accepting hepatectomy.MethodsClinical pathological data of 381 HBV-related HCC patients who were treated by curative hepatectomy between February 2009 and July 2013 in Henan Cancer Hospital were collected. Survival analysis was done using Cox regression.ResultsINR and FIB were independent risk factors for the survival of HBV-related post-surgery HCC patients, andRR(95%CI) were 1.833(1.182-2.842) and 1.778(1.256-2.516)， respectively.ConclusionINR and FIB before surgery have prognostic value for HBV-related HCC patients accepting hepatectomy.

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.06.015

*國家自然科學(xué)基金面上項目 81372679

1)鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)教研室 鄭州 450001 2)鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)教研室 鄭州 450001

#通信作者，男，1962年10月生，博士，教授，研究方向：營養(yǎng)與疾病、腫瘤相關(guān)研究,E-mail:lqjnutr@zzu.edu.cn

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