胃腸間質(zhì)瘤95例臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后分析

趙春臨，李鵬輝，葉延偉，趙紅超，余 洋，丁朝輝，張紅雨

胃腸間質(zhì)瘤95例臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后分析

趙春臨△，李鵬輝，葉延偉，趙紅超，余 洋，丁朝輝，張紅雨

胃腸間質(zhì)瘤；伊馬替尼；預(yù)后

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是消化道最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤。近年來(lái)，人們對(duì)GIST的認(rèn)識(shí)逐漸深入，診斷標(biāo)準(zhǔn)趨于統(tǒng)一，靶向藥物伊馬替尼也已成功應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性GIST的治療[1-4]。目前該腫瘤在河南地區(qū)報(bào)道較少。該研究對(duì)GIST術(shù)后患者進(jìn)行了回顧性分析，以了解影響其預(yù)后的相關(guān)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1一般資料病例納入標(biāo)準(zhǔn)：病理確診為GIST，患者接受手術(shù)和(或)術(shù)后行伊馬替尼輔助治療，病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的GIST患者，圍手術(shù)期死亡病例。依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2010年6月至2013年6月收治的95例GIST患者的資料。其中，男44例，女51例；年齡37～80歲，中位年齡63歲，≥60歲58例。原發(fā)腫瘤部位為胃65例(68.4%)，小腸13例(13.7%)，十二指腸5例(5.3%)，結(jié)直腸3例(3.1%)，腹盆腔4例(4.2%)，其他5例(5.3%)。首發(fā)癥狀為腹痛23例(24.2%)，腹部不適24例(25.3%)，消化道出血24例(25.3%)，腹部腫塊6例(6.3%)，體檢發(fā)現(xiàn)7例(7.4%)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)6例(6.3%)，其他5例(5.3%)。參考2008年版改良NIH標(biāo)準(zhǔn)(Joensuu分級(jí)標(biāo)準(zhǔn))和《中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)(2013年版)》進(jìn)行危險(xiǎn)度分級(jí)：高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(高危)33例(34.7%)，中度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(中危)20例(21.1%)，低度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(低危)24例(25.3%)，極低度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(極低危)18例(18.9%)。

1.2治療及隨訪患者均行腫瘤完整切除。《中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)(2013年版)》對(duì)中高?；颊咄扑]術(shù)后服用伊馬替尼治療。該組中高危患者共53例，其中27例術(shù)后服用伊馬替尼，26例未服藥。通過(guò)電話隨訪、門診復(fù)查、查閱住院病歷以及查詢格列衛(wèi)全球患者援助項(xiàng)目(GIPAP)網(wǎng)站等方式對(duì)入組病例進(jìn)行隨訪。疾病進(jìn)展定義為復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡。末次隨訪時(shí)間為2015年7月。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 21.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。不同臨床病理特征患者進(jìn)展情況的比較采用χ2檢驗(yàn)，采用logistic回歸分析篩選影響術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的因素，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1隨訪結(jié)果所有患者均獲隨訪，隨訪時(shí)間3～60(中位數(shù)39)個(gè)月。極低危和低?；颊卟∏榉€(wěn)定，未出現(xiàn)進(jìn)展。27例服藥的中高危患者中2例發(fā)生進(jìn)展，服藥時(shí)間12～44(中位數(shù)12)個(gè)月；26例未服藥患者9例發(fā)生進(jìn)展，其中5例死亡。

2.2預(yù)后影響因素分析對(duì)中高危患者進(jìn)行預(yù)后影響因素分析，單因素分析結(jié)果見(jiàn)表1 。從表1可以看出：Ki-67指數(shù)、術(shù)后是否服用伊馬替尼與患者預(yù)后有關(guān)。以術(shù)后疾病是否進(jìn)展(進(jìn)展=1，未進(jìn)展=0)為因變量，以腫瘤組織中Ki-67指數(shù)(“<10%”=0，“10%～20%”=1，“>20%”=3)和術(shù)后服用伊馬替尼情況(服藥=1，未服藥=0)為自變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果見(jiàn)表2。從表2可以看出：Ki-67指數(shù)升高及術(shù)后未服用伊馬替尼是GIST中高危患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 53例中高危GIST患者無(wú)進(jìn)展生存的單因素分析

*:精確概率；#：校正χ2。

表2 Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

GIST作為消化道最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤，近年來(lái)隨著檢出率的提高和格列衛(wèi)的成功應(yīng)用而逐漸為人們所熟知。該病好發(fā)于中老年人，發(fā)病年齡多集中在50～70歲[5]；該研究中患者中位年齡為63歲，60歲以上者占61.5%；提示當(dāng)中老年患者出現(xiàn)消化道癥狀時(shí)要考慮GIST的可能。GIST可發(fā)生于整個(gè)胃腸道，也可發(fā)生于胃腸道外，原發(fā)部位為胃者占50%～70%，小腸者占25%～35%，結(jié)直腸者占5%～10%，原發(fā)于食管者少于5%，原發(fā)于胃腸道外(如網(wǎng)膜、腹膜后、盆腔)者約為5%[6]。該組患者原發(fā)部位數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[6]報(bào)道基本一致。

GIST起病隱匿，無(wú)特異性臨床癥狀，其癥狀多與腫瘤的大小、部位、所處管壁位置及腫瘤的生物學(xué)行為有關(guān)。臨床最常見(jiàn)的癥狀是腹部疼痛、腹部腫塊及消化道出血，20%～30%的病例無(wú)任何癥狀而在體檢或其他手術(shù)探查中偶然發(fā)現(xiàn)[7]，該組就有13例(13.7%)無(wú)臨床癥狀，其中6例(6.3%)在術(shù)中發(fā)現(xiàn)。由此可見(jiàn)，僅從臨床癥狀上很難將GIST與其他疾病相鑒別。因此，有腹部不適癥狀時(shí)及時(shí)就診或定期體檢對(duì)早期發(fā)現(xiàn)GIST病灶具有很大的價(jià)值[8]。

對(duì)于原發(fā)局限性GIST，手術(shù)R0切除是唯一可達(dá)到臨床治愈的手段。GIST術(shù)后極易復(fù)發(fā)，因此，術(shù)后患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估至關(guān)重要。目前我國(guó)《胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)(2013版)》沿用2008年版改良NIH標(biāo)準(zhǔn)(Joensuu分級(jí)標(biāo)準(zhǔn))，認(rèn)為腫瘤大小、核分裂象、腫瘤部位、腫瘤是否破裂是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。核分裂象的判斷主觀性較強(qiáng)，可靠性仍有爭(zhēng)議，且核分裂象計(jì)數(shù)取決于組織固定的時(shí)間和顯微鏡下視野的大小，因此局限性較大。Ki-67是細(xì)胞核分裂相關(guān)抗原，表達(dá)于除G0期以外的細(xì)胞增生和合成周期，已廣泛用于評(píng)估乳腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的預(yù)后[9-10]。越來(lái)越多的研究[11-13]表明，Ki-67指數(shù)可作為GIST重要的復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)因子，并且在評(píng)估GIST惡性潛能方面具有重要的作用，但目前對(duì)于Ki-67指數(shù)的最佳截?cái)帱c(diǎn)尚存爭(zhēng)議。Zhao等[14]利用ROC曲線對(duì)370例患者Ki-67指數(shù)進(jìn)行分析，得出最佳截?cái)帱c(diǎn)為5%和8%。該研究中Ki-67指數(shù)被判定為GIST中高?；颊咝g(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但該研究按照<10%、10%～20%、>20%進(jìn)行分段，區(qū)間范圍較大，今后可以縮小區(qū)間，以進(jìn)一步準(zhǔn)確判定Ki-67指數(shù)對(duì)GIST術(shù)后預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。該研究未發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、腫瘤部位是GIST中高?；颊叩念A(yù)后獨(dú)立影響因素，可能跟病例的選擇、樣本量大小有關(guān)。

自2001年Joensuu等[2]首次報(bào)道應(yīng)用伊馬替尼成功治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的GIST患者以來(lái)，GIST的治療方式由單純手術(shù)進(jìn)入到手術(shù)聯(lián)合靶向藥物的綜合治療模式。Joensuu等[3]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，高危GIST患者服用伊馬替尼1 a和3 a的無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)差異，但5 a無(wú)進(jìn)展生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示服用伊馬替尼3 a或以上可明顯改善GIST患者的預(yù)后。該研究結(jié)果顯示，對(duì)于中高危GIST患者，術(shù)后服用伊馬替尼能顯著改善患者預(yù)后，與目前各大中心的研究結(jié)果一致。李健等[4]對(duì)101例隨訪時(shí)間在3 a以上的中高危GIST患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間多在停藥后的2.5 a以內(nèi)，復(fù)發(fā)高峰在停藥后的1 a。該研究中分別有1例中危和高?；颊呓o予伊馬替尼400 mg/d治療1 a，在停藥后14個(gè)月和9個(gè)月出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。提示在終止輔助治療后的2.5 a內(nèi)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展情況，以期及早發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展并給予治療。

綜上所述，Ki-67指數(shù)及術(shù)后服用伊馬替尼是中高危GIST患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立影響因素。當(dāng)前GIST危險(xiǎn)度分級(jí)仍采用2008年版改良NIH標(biāo)準(zhǔn)。目前，人們發(fā)現(xiàn)不同基因突變類型患者預(yù)后也不同，Wardelmann等已根據(jù)基因突變類型制定出分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。還有部分專家認(rèn)為腫瘤的病理學(xué)特征(如腫瘤細(xì)胞異型性)、腫瘤侵犯深度及周圍臟器受侵程度也與GIST 預(yù)后相關(guān)。因此如何將上述影響GIST患者預(yù)后的相關(guān)因素納入GIST危險(xiǎn)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將是值得研究的課題。

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(2016-12-19收稿 責(zé)任編輯王 曼)

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.06.026

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科 鄭州 450052

△男，1966年1月生，博士，主任醫(yī)師，副教授，研究方向：消化道腫瘤的基礎(chǔ)與臨床，E-mail:zhaochunlin@zzu.edu.cn