遺尿癥的發(fā)病機(jī)制及診斷和治療新進(jìn)展

文建國

特約述評(píng)作者簡介

文建國，男，中國和丹麥雙醫(yī)學(xué)博士，小兒外科和小兒泌尿外科教授/主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師，國務(wù)院特殊津貼和國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)有突出貢獻(xiàn)中青年專家，“新世紀(jì)百千萬人才工程”國家級(jí)人選(2006年)。丹麥AARHUS大學(xué)醫(yī)學(xué)院榮譽(yù)教授。曾留學(xué)丹麥、美國和加拿大，師從國際尿控協(xié)會(huì)(ICS)前主席Corcos教授和國際小兒尿控協(xié)會(huì)前主席哈佛大學(xué)小兒尿控專家Bauer教授。2000年在丹麥獲得第二個(gè)博士學(xué)位?，F(xiàn)任鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院小兒尿動(dòng)力學(xué)中心主任、河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科開放實(shí)驗(yàn)室主任和鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院副院長。主要學(xué)術(shù)兼職有中華醫(yī)學(xué)會(huì)小兒外科專業(yè)委員會(huì)常委和小兒泌尿?qū)W組副組長、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)小兒外科分會(huì)副會(huì)長，《中華小兒外科雜志》副主編、中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科專業(yè)委員會(huì)尿控學(xué)組委員、《中華泌尿外科雜志》編委、中國醫(yī)師學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)委員、中國醫(yī)院協(xié)會(huì)醫(yī)院感染管理專業(yè)委員會(huì)副主任委員和河南省醫(yī)院協(xié)會(huì)醫(yī)院感染管理專業(yè)委員會(huì)主任委員。ICS首屆國際兒童排尿異常和轉(zhuǎn)化泌尿外科學(xué)校校長、ICS兒童委員會(huì)委員、ICS尿動(dòng)力委員會(huì)委員。從事小兒泌尿臨床和科研工作33年。獲得多項(xiàng)國家自然科學(xué)基金、國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)和河南省等科研項(xiàng)目(包括河南省杰出青年科學(xué)基金和河南省杰出人才創(chuàng)新基金資助項(xiàng)目)。發(fā)表科研論文400多篇，其中SCI論文100多篇，單篇最高影響因子44(Lancet)；發(fā)表于JR1區(qū)雜志5篇。先后獲得6項(xiàng)河南省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。2011年“小兒膀胱功能障礙及其尿動(dòng)力學(xué)研究”獲得中華醫(yī)學(xué)科技二等獎(jiǎng)。獲得發(fā)明專利和實(shí)用新型專利各3項(xiàng)。主編和參編醫(yī)學(xué)專著和研究生教材11部。

遺尿癥的發(fā)病機(jī)制及診斷和治療新進(jìn)展

文建國△

遺尿癥；診斷；治療

遺尿癥(nocturnal enuresis, NE)俗稱尿床。國際小兒尿控協(xié)會(huì)(International Children′s Continence Society, ICCS)和世界衛(wèi)生組織把NE定義為兒童5歲以后，每月至少發(fā)生1夜晚睡眠中不自主漏尿癥狀且持續(xù)時(shí)間>3個(gè)月[1]。中國兒童NE疾病管理協(xié)作組采用美國精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版的定義將兒童NE定義為年齡≥5歲兒童平均每周至少2夜晚不自主排尿，并持續(xù)3個(gè)月以上[2]。NE常影響兒童的身心發(fā)育，如果不予治療，1%～2%患兒可能終身尿床。該文現(xiàn)就國內(nèi)外NE診斷治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展進(jìn)行綜述，供臨床參考。

1 流行病學(xué)

NE學(xué)齡兒童常見。由于定義不同，世界各地調(diào)查的NE發(fā)生率并不統(tǒng)一。北美5～17歲人群NE總體發(fā)生率為10.6%，其中5歲兒童NE發(fā)生率為33%，17歲人群中仍有1%左右患有NE；英國6歲兒童NE發(fā)生率為15.7%，澳大利亞為18.9%，馬來西亞和韓國7歲兒童NE發(fā)生率為10.3%～20.4%，非洲尼日利亞6～12歲兒童NE發(fā)生率為17.6%；中國5歲兒童NE發(fā)生率為11.8%，5～12歲兒童NE總體發(fā)生率為4.3%[3-4]。

根據(jù)NE發(fā)生的特點(diǎn)，可以分為原發(fā)性NE(primary NE, PNE)和繼發(fā)性NE(secondary NE, SNE)。PNE指自幼夜間尿床，沒有明顯尿路或神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變，占NE患者的70%～80%。SNE指曾經(jīng)有過長達(dá)6個(gè)月或更長不尿床期后再次出現(xiàn)的NE。PNE的發(fā)病率是SNE的2倍。根據(jù)是否伴有白天下尿路癥狀將NE分為單癥狀性NE(monosymptomatic NE，MNE)和非單癥狀性NE(non-monosymptomatic NE，NMNE)。MNE是指患兒單純夜間尿床不伴有其他下尿路癥狀，且沒有膀胱功能異常病史,約占NE患兒的68.5%。NMNE是指患兒尿床同時(shí)伴有其他下尿路癥狀或有膀胱功能異常病史，約占31.5%。NE在社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低的群體和社會(huì)福利院中成長兒童中的發(fā)生率更高。在患兒生長發(fā)育期每年有14%～16%的NE兒童自愈[5]。但是，5歲以后仍有NE者，應(yīng)給以積極干預(yù)治療。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

NE的病理生理學(xué)機(jī)制較為復(fù)雜，包括基因?qū)W改變、腎臟產(chǎn)生尿液晝夜節(jié)律異常，控尿機(jī)制發(fā)育異常、膀胱功能異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)和受體異常等(圖1)。精神異常和行為異常通常被認(rèn)為是NE導(dǎo)致的結(jié)果而不是NE的病因[6]。排尿控制的發(fā)育離不開以下3個(gè)步驟：膀胱容量的增加、尿道括約肌的自主控制和排尿反射的自主控制。任一方面出現(xiàn)問題都可發(fā)生NE。

圖1 NE常見的病因

藍(lán)斑是一組位于上腦橋的神經(jīng)元，控制睡眠的覺醒。它和位于腦橋的排尿中樞在功能和解剖上都有重疊。藍(lán)斑有軸突與下丘腦細(xì)胞相連，后者產(chǎn)生垂體加壓素?？梢?，這個(gè)腦干區(qū)域出現(xiàn)異?？赡苁荖E發(fā)生的病理生理原因之一。

2.1遺傳據(jù)報(bào)道[6]父母沒有NE史的孩子患NE概率為15%，父母一方有NE史家庭的孩子患NE概率為44%，父母雙方均有NE史家庭的孩子患NE概率為77%。Wang等[7]觀察了411例PNE患兒，發(fā)現(xiàn)23%有NE家族史；有家族聚集的NE患兒癥狀較重且自愈率低，常伴有其他排尿異常[8]，需要治療的時(shí)間也較長。有研究[9-10]報(bào)道，12和13號(hào)染色體異常能引起NE。然而，有學(xué)者[11-12]認(rèn)為基因在控制膀胱容量、夜間尿量中的作用并不相同，具體機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

2.2發(fā)育遲緩控制排尿的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、儲(chǔ)存和排出尿液的膀胱和尿道發(fā)育延遲均可引起NE。尿動(dòng)力和肌電圖檢查發(fā)現(xiàn)膀胱的穩(wěn)定性隨著中樞神經(jīng)系統(tǒng)識(shí)別膀胱充盈與控制膀胱收縮能力的增高而逐漸增強(qiáng)。多數(shù)MNE可以隨著年齡增大而自行緩解，提示了NE患者排尿控制能力的發(fā)育延遲。膀胱容量在出生時(shí)為30～50 mL，以后隨著年齡的增加而增加。部分NE兒童雖然沒有白天癥狀，也會(huì)因功能膀胱容量小而發(fā)生NE。NE兒童和青少年身高、骨齡和性成熟較非NE兒童發(fā)育晚，其運(yùn)動(dòng)和語言發(fā)育完成也較晚，這也提示發(fā)育延遲是NE的原因之一。提前進(jìn)行排尿訓(xùn)練(把尿訓(xùn)練)能有效降低NE的發(fā)生率，提示排尿訓(xùn)練有利于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和膀胱尿道控尿能力的發(fā)育。

2.3睡眠覺醒障礙多數(shù)MNE兒童伴有夜間喚醒困難，且喚醒后意識(shí)不清楚。針對(duì)覺醒困難的患者進(jìn)行覺醒治療，可以明顯提高NE的治愈率。究竟睡眠異常是NE的結(jié)果還是導(dǎo)致NE的病因依然有爭議。如嚴(yán)重NE兒童夜間多為淺睡眠，只是發(fā)生NE之前未覺醒[13]。覺醒困難兒童覺醒中心可能受到抑制；膀胱的信號(hào)不斷刺激大腦使大腦對(duì)膀胱信號(hào)麻痹，就像在睡眠的時(shí)候如果有人不停地在敲門，人們可能會(huì)漸漸地忽視敲門聲。腭扁桃體切除可以提高副交感神經(jīng)活性，使部分兒童NE癥狀消失[14]；這提示部分NE患者尿床可能與睡眠時(shí)缺氧有關(guān)。Yu等[15]研究發(fā)現(xiàn)，PNE患者多巴胺受體D4啟動(dòng)子C等位基因增多，多巴胺受體D4啟動(dòng)子C等位基因多態(tài)性可以使丘腦、邊緣葉、額皮質(zhì)和蒼白球中多巴胺受體D4合成減少，與夜間喚醒困難有關(guān)。另外，Motawie等[16]發(fā)現(xiàn)夜間喚醒困難的NE兒童促腎上腺激素釋放激素分泌減少，促腎上腺激素釋放激素水平可能與膀胱排尿功能或者夜間喚醒有關(guān)。位于腦橋背側(cè)大腦背蓋的排尿中樞巴林頓核緊鄰與睡眠覺醒有關(guān)的去甲腎上腺素能的藍(lán)斑核與膽堿能藍(lán)斑下核；而且藍(lán)斑核有神經(jīng)元延伸到分泌去氨加壓素的下丘腦并形成連接[13]。排尿中樞與睡眠中樞的這種緊密聯(lián)系是睡眠異常導(dǎo)致NE的解剖基礎(chǔ)。有報(bào)道[17]治療下尿路癥狀可以改善睡眠覺醒異常，提示睡眠覺醒異常與下尿路癥狀之間存在聯(lián)系。

2.4膀胱尿道功能發(fā)育異常膀胱尿道發(fā)育異常主要包括功能性膀胱容量減少、逼尿肌過度活動(dòng)(detrusor overactivity，DO)、尿道不穩(wěn)定等。伴有上述情況的NE患者多為NMNE。NE兒童中15%～30%發(fā)生過白天尿失禁[18]。

膀胱容量小(膀胱容量小于預(yù)期膀胱容量的65%)可以分為真性小膀胱容量和假性小膀胱容量；前者是指膀胱容量本身發(fā)育較??；后者是指各種原因如殘余尿量增多、膀胱輸尿管反流等引起的功能性膀胱容量減小。小兒膀胱容量隨著年齡的增加而增大，有研究[19]顯示膀胱容量的發(fā)育(增加)依賴于夜間膀胱的充盈容量。臨床上頑固N(yùn)E患者多存在膀胱容量小也從側(cè)面證實(shí)了膀胱的發(fā)育延遲與NE有關(guān)。膀胱容量小是NE的發(fā)生原因之一，NE反過來可以延緩膀胱容量的發(fā)育，二者相互影響。

尿道不穩(wěn)定也是頑固性NE的病因之一[20]。Penders等[20]觀察了31例頑固性NE患兒，其中單純尿道不穩(wěn)定14例，同時(shí)伴有尿道不穩(wěn)定和DO 11例，單純DO 3例；16例患兒睡前口服苯丙胺醇25～50 mg后11例好轉(zhuǎn)。Yeung等[21]報(bào)道，NE患兒中DO的發(fā)生率為28%～93%，逼尿肌括約肌協(xié)同失調(diào)發(fā)生率為73%。DO和尿道不穩(wěn)定的患者多數(shù)白天具有明顯的尿急、尿頻或尿失禁癥狀，需要進(jìn)行尿動(dòng)力學(xué)檢查。如果發(fā)現(xiàn)NE患兒有上述病情則需首先糾正膀胱和尿道功能異常[3]。作者用膀胱尿道同步測(cè)壓觀察頑固性NE患者，發(fā)現(xiàn)尿道不穩(wěn)定是普通治療方法效果不好的重要因素。這些頑固性NE患者通過盆底電刺激治療尿道不穩(wěn)定后NE的發(fā)生次數(shù)顯著減少，這為頑固性NE的治療提供了新方法。這也提示NE患兒病理生理變化涉及尿道不穩(wěn)定。

2.5夜間多尿和內(nèi)分泌異常夜間多尿在NE中也扮演著重要角色，其發(fā)生原因包括睡前飲水太多、抗利尿激素敏感性下降或者抗利尿激素分泌減少。腭扁桃體肥大導(dǎo)致NE的原因也可能是氣道梗阻或睡眠呼吸暫?；颊咝厍怀掷m(xù)負(fù)壓使抗利尿激素分泌減少；使用去氨加壓素后夜間膀胱受到的刺激及對(duì)大腦的反饋減少，漸漸地大腦恢復(fù)了正常的喚醒功能，或許這就是部分NE兒童停用去氨加壓素后癥狀不再復(fù)發(fā)的原因之一。ICCS和國內(nèi)兒童NE聯(lián)盟均將夜間多尿定義為夜間尿量>預(yù)期膀胱容量的130%。文獻(xiàn)[19]顯示，最初130%只是研究人員根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)為了研究方便而下的一個(gè)定義，進(jìn)而演變成為專家共識(shí)。夜間尿量是指從晚上入睡后到次日早上醒來后產(chǎn)生的尿量的總和，包括夜間排尿量、尿墊增重量和晨起首次排尿量，睡前應(yīng)囑患兒排空膀胱。Dossche等[22]報(bào)道，夜間多尿患兒除了抗利尿激素節(jié)律異常之外還存在其他腎臟節(jié)律的異常，如醛固酮、血管緊張素Ⅱ和前列腺素E2異常引起的多尿?？估蚣に胤置诋惓２⒉荒芙忉尀槭裁椿颊咭归g不能醒來去排尿。這些現(xiàn)象發(fā)生的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。Goessaert等[23]報(bào)道，NE患兒老年時(shí)發(fā)生夜間多尿的概率高于非NE兒童，提示夜間多尿可能會(huì)伴隨終生。

2.6精神因素NE兒童中焦慮、強(qiáng)迫癥、抑郁、多動(dòng)癥的發(fā)生率顯著高于非NE兒童[24-25]。精神異常在NE兒童中的發(fā)生率較非NE兒童高，但是二者之間是巧合或者精神異常導(dǎo)致NE還是NE導(dǎo)致了精神異常尚具有爭議。開始治療之前應(yīng)充分評(píng)估NE對(duì)患兒精神方面造成的影響，避免導(dǎo)致更加嚴(yán)重的后果[26]。此外，一些藥物如鋰制劑、丙戊酸、氯氮平和茶堿可有NE的并發(fā)癥。

3 診斷

NE根據(jù)臨床癥狀即可明確診斷。但是NE的嚴(yán)重程度、類型、病因、預(yù)后等仍需要通過詳細(xì)的病史、體格檢查和適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查進(jìn)行評(píng)估。頑固性NE還需要進(jìn)行尿動(dòng)力學(xué)檢查。多數(shù)情況下，心理上和發(fā)育的傷害比NE本身帶給兒童的傷害更加嚴(yán)重。因此，有明顯心理障礙的兒童需要進(jìn)行心理學(xué)評(píng)估。

3.1病史詳細(xì)的病史是診斷NE的關(guān)鍵。病史重點(diǎn)詢問：①白天排尿異常癥狀。②是PNE，還是SNE。③NE頻率和類型(包括遺尿夜晚數(shù)、每晚次數(shù)、時(shí)間點(diǎn)、每次遺尿量)及睡眠情況，如夜晚能否叫醒排尿等；夜間喚醒困難尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前主要通過讓家長喚醒兒童和讓兒童進(jìn)行簡單的計(jì)算來判斷其喚醒的難易程度和是否清醒，診斷主要通過詢問患兒監(jiān)護(hù)人進(jìn)行，具有較大的主觀性。④每天液體攝入量和產(chǎn)尿量(一般通過排尿日記完成，可以判斷患者飲水是否過量、飲水是否多數(shù)發(fā)生在下午或夜晚，白天尿頻癥狀，夜間多尿可能提示糖尿病、腎病或精神性煩渴癥)。⑤排便情況(包括便秘、腹瀉和大便失禁)。⑥其他相關(guān)的病史(如呼吸睡眠暫停、貧血、糖尿病、反復(fù)尿路感染、步態(tài)異常或神經(jīng)泌尿系統(tǒng)疾病)。⑦既往NE治療史。⑧NE家族史。⑨社交情況并了解患兒有無行為異常，如孤僻等；根據(jù)病史可鑒別PNE和MNE；了解癥狀嚴(yán)重程度和判斷預(yù)后，如遺尿≥3夜晚/周是預(yù)后較差的一個(gè)指標(biāo)[27]。

3.2排尿日記不僅可以用于診斷膀胱功能異常，而且還可以用于評(píng)估治療效果。ICCS在2015年指南中推薦連續(xù)記錄遺尿夜晚數(shù)和遺尿量以評(píng)估NE嚴(yán)重程度，如伴有白天癥狀，則同時(shí)填寫48 h頻率-尿量表[1]。根據(jù)排尿日記不僅可判斷患者功能性膀胱容量、夜間尿量、是否伴有下尿路癥狀和煩渴癥等以決定是否需要進(jìn)一步檢查，還可以了解患兒和家屬對(duì)治療的依從性?？估蚣に販y(cè)定在國內(nèi)尚未開展，對(duì)于抗利尿激素分泌異常引起的NE，排尿日記是重要的診斷方法[1]。然而，臨床工作中部分患者記錄的排尿日記并不理想，甚至存在隨意主觀填寫的情況，這嚴(yán)重影響了排尿日記的客觀性，不利于患者病因的診斷。

3.3體格檢查體格檢查應(yīng)包括：①生長發(fā)育。②是否有腭扁桃體肥大或者其他睡眠呼吸困難的體征。③腹部觸診，可以幫助發(fā)現(xiàn)直腸團(tuán)塊和巨大膀胱。④腰骶部和會(huì)陰部檢查與下肢的神經(jīng)系統(tǒng)檢查有助于發(fā)現(xiàn)隱性脊柱異常，如脊柱畸形、背部包塊、小凹、多毛、色素沉著、臀裂傾斜、異常步態(tài)、異常腱反射、不對(duì)稱性足萎縮和高足弓等。⑤內(nèi)褲潮濕可能提示白天尿失禁。

3.4實(shí)驗(yàn)室檢查尿常規(guī)可以幫助排除糖尿病和無癥狀的泌尿系感染等。推薦使用晨尿進(jìn)行尿常規(guī)檢查。晨起首次尿的密度有助于判斷去氨加壓素治療NE的療效。

3.5影像學(xué)檢查對(duì)所有初診的NE患者均應(yīng)進(jìn)行超聲檢查以測(cè)定殘余尿量。超聲檢查可以發(fā)現(xiàn)泌尿系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常，并幫助了解膀胱尿道功能。Elsayed等[17]發(fā)現(xiàn)膀胱容量厚度指數(shù)(bladder volume and wall thickness index，BVWI)與行為治療療效有關(guān)：對(duì)于正常BVWI患兒，行為治療有效率達(dá)97%，而對(duì)于低BVWI和高BVWI患兒，行為治療的有效率分別只有18%和25%。排尿期膀胱尿道造影對(duì)有顯著白天排尿癥狀和反復(fù)泌尿系感染的患者有用。頑固性NE需要進(jìn)行腰骶部X射線平片或磁共振檢查，以了解有無隱性脊柱裂等[28]。Cakmakci等[29]研究發(fā)現(xiàn)，超聲檢查對(duì)發(fā)現(xiàn)兒童隱性脊柱裂是可行的，但其使用價(jià)值仍需要進(jìn)一步的研究。

3.6尿動(dòng)力學(xué)檢查自由尿流率聯(lián)合B超測(cè)定殘余尿量是判斷患者是否存在下尿路功能障礙的最常用的方法，并可用于判斷是否需要侵入性尿動(dòng)力學(xué)檢查；存在可疑NMNE、SNE或正規(guī)治療0.5 a以上無效時(shí)推薦進(jìn)行微創(chuàng)尿動(dòng)力學(xué)檢查，以明確是否存在下尿路功能障礙。當(dāng)測(cè)得膀胱容量<相應(yīng)年齡預(yù)期膀胱容量65%時(shí)可診斷為膀胱容量偏小。研究[30]表明，膀胱容量>150%預(yù)期膀胱容量，殘余尿量>10%預(yù)期膀胱容量和膀胱壁增厚等與NMNE有關(guān)。充盈期膀胱和尿道同步測(cè)壓有助于判定是否伴有DO和尿道不穩(wěn)定。影像尿動(dòng)力學(xué)檢查可顯示NE患兒逼尿肌括約肌協(xié)同失調(diào)、膀胱輸尿管反流以及膀胱尿道形態(tài)等。尿動(dòng)力學(xué)檢查能發(fā)現(xiàn)NE較為隱匿的病因,不僅對(duì)患者能否加用M受體阻滯劑等有指導(dǎo)意義，也是判斷療效和隨訪的重要手段。此外，對(duì)于不能配合完成排尿日記的患者建議進(jìn)行尿動(dòng)力學(xué)檢查補(bǔ)充診斷依據(jù)。

4 治療

NE的治療首選病因治療。ICCS對(duì)NE的治療效果分類如下：①無效，指遺尿夜晚數(shù)的減少少于50%(治療最后2周與治療之前2周相比)。②部分有效，指遺尿夜晚數(shù)減少50%～99%。③痊愈，指NE完全停止[1]。小于5歲NE患兒不需要藥物治療，但是要給予排尿訓(xùn)練。在開始治療之前應(yīng)當(dāng)了解患兒和家屬最關(guān)心的問題和期望值。如果患兒父母都曾經(jīng)在較大的年齡發(fā)生NE，那么在他們眼中孩子7歲仍然尿床或許就屬于正常現(xiàn)象。相反的，如果患兒有兄弟姐妹在3歲不再尿床，那么在家長的眼中，孩子4歲依然尿床或許就屬于異常?；純耗挲g小、女性、不伴有夜間喚醒困難、每周尿床少于3夜晚、監(jiān)護(hù)人依從性好是預(yù)后較好的指標(biāo)[31]。下面介紹不同的治療方法。

4.1行為治療教育和簡單的行為干預(yù)是改善NE癥狀的第一步。簡單行為治療療效不如警鈴聯(lián)合覺醒藥物治療，但對(duì)患兒無不良反應(yīng)，可以減輕癥狀。

喚醒訓(xùn)練是指在夜里患兒發(fā)生遺尿之前接近尿床的時(shí)間將患兒喚醒，使其在清醒的狀態(tài)下排尿，由此逐漸建立起患兒膀胱擴(kuò)張和大腦覺醒之間的聯(lián)系，漸漸地患兒膀胱擴(kuò)張到一定程度時(shí)就可以自行覺醒。如果患兒被喚醒后意識(shí)仍然不清醒，家長可以使用沾有溫水的毛巾擦拭患兒額頭，待其清醒后再去排尿。夜間喚醒兒童排尿并不會(huì)由于睡眠中斷導(dǎo)致不良后果。男性兒童針對(duì)夜間喚醒障礙進(jìn)行治療效果更好。

憋尿訓(xùn)練指白天延長排尿間隔以增加膀胱容量。中斷排尿是教患兒在排尿過程中中斷排尿，以此增加盆底肌的收縮能力。膀胱擴(kuò)張訓(xùn)練是否可以增加功能性膀胱容量仍然需要進(jìn)一步研究。催眠療法、控制飲食、針灸、脊椎按摩療法、心理療法和脫敏治療等是否對(duì)治療NE有效仍有爭論。

4.2干預(yù)治療上述治療方法效果不好者應(yīng)該積極進(jìn)行干預(yù)治療，包括警鈴、生物反饋(電刺激)和藥物治療等。西方國家推薦的一線治療方案有2種，去氨加壓素和警鈴治療。一線治療方案需要根據(jù)患兒家長以及患兒的表現(xiàn)、治療目的、體格檢查和當(dāng)?shù)蒯t(yī)療資源進(jìn)行選擇。排尿日記提供的信息是選擇治療方案的客觀依據(jù)。

NE警鈴治療NE推薦等級(jí)為A級(jí)，證據(jù)水平為1級(jí)。尿床時(shí)尿液觸發(fā)警鈴，如果尿床開始的時(shí)候兒童不能被鈴聲或震動(dòng)喚醒，則需要兒童的父母將其喚醒；漸漸地兒童尿床的時(shí)候會(huì)越來越早醒來，遺尿量也會(huì)越來越少；最后，膀胱充盈的感覺能夠使兒童在發(fā)生NE之前醒來去排尿。NE警鈴療效并不是立竿見影，一般在治療2～3個(gè)月后產(chǎn)生。但是NE警鈴在我國使用并不普遍，一方面警鈴成本較高，穿戴不便，有時(shí)可能發(fā)生移位；另一方面NE警鈴?fù)ǔＴ谝归g尿床2次后不再工作，需要更換。初期使用NE警鈴，患兒被喚醒時(shí)已經(jīng)尿床結(jié)束，不能達(dá)到干床的目的。因此，我國患兒家長常傾向于選擇喚醒訓(xùn)練的方法訓(xùn)練小兒排尿控制能力。

警鈴治療后應(yīng)進(jìn)行強(qiáng)化訓(xùn)練(如睡前多喝水以增加膀胱逼尿肌的張力)，在停止使用之前應(yīng)隔天使用NE警鈴間斷強(qiáng)化。警鈴是目前治療NE長期療效最好、復(fù)發(fā)率最低的方法。過去使用NE警鈴治療不成功或者治療后復(fù)發(fā)并不影響再次警鈴治療的效果。Glazener等[32]進(jìn)行的meta分析納入了56項(xiàng)隨機(jī)研究(3 257例兒童)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)66%的兒童連續(xù)14 d干床，而對(duì)照組只有4%；除此之外，NE警鈴組約有一半兒童終止治療后持續(xù)干床，而不治療組幾乎沒有。

NE警鈴不適用于以下情況：①患兒每周尿床1～2夜晚。②患兒或家長不太愿意使用NE警鈴。③患兒家長期望得到快速有效的治療。④患兒家長對(duì)尿床持消極態(tài)度或責(zé)備患兒[6]。這些患兒盡可能使用藥物或其他方案治療。

4.3藥物治療

4.3.1 抗膽堿能藥物 如托特羅定、奧昔布寧、丙派維林和消旋山莨菪堿等治療伴有DO的MNE患者?？墒盏捷^好的效果；尤其適用于有DO或者膀胱容量小的患者。對(duì)于去氨加壓素治療無效的NE患者具有一定的療效，與去氨加壓素合用效果優(yōu)于單獨(dú)使用去氨加壓素[33]。此類藥物具有導(dǎo)致便秘和增加殘余尿量致泌尿系感染的風(fēng)險(xiǎn)。

4.3.2 鹽酸甲氯芬酯 適用于伴有夜間喚醒困難的NE患兒。治療劑量為100 mg，睡前0.5 h口服。鹽酸甲氯芬酯能促進(jìn)腦細(xì)胞的氧化還原代謝，增加對(duì)糖類的利用，清除體內(nèi)多余氧自由基，起到引起覺醒、振奮精神、興奮呼吸等作用。此外,鹽酸甲氯芬酯可明顯增加大腦皮層、丘腦、基底節(jié)、腦干等腦區(qū)的供血,激活腦干上行性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)系統(tǒng)功能，增加網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的單位放電量，有效提高大腦皮層對(duì)排尿反射的敏感性。

4.3.3 丙咪嗪 用于對(duì)警鈴、去氨加壓素和抗膽堿能藥物治療均無效的大齡NE患兒。治療NE時(shí)睡前單次給藥，與抗膽堿能藥物聯(lián)用可以提高治療效果[34]。其不良反應(yīng)較去氨加壓素多，最嚴(yán)重但是罕見的并發(fā)癥包括心臟毒性和肝毒性，開始使用之前應(yīng)檢查心電圖。三環(huán)類抗抑郁藥可以減少睡眠中快速動(dòng)眼睡眠的時(shí)間，刺激去氨加壓素分泌，松弛逼尿肌，其治療NE的確切機(jī)制尚不清楚。

4.3.4 去氨加壓素 去氨加壓素最初用于需要快速干床或者急需短期內(nèi)取得療效的患兒，輔助NE警鈴的治療。排尿日記顯示夜間尿量>130%功能膀胱容量是使用去氨加壓素的指征。初次治療的療程至少要2～4周以保證其抗利尿作用，如果治療有效，則需要繼續(xù)治療至3個(gè)月。如果治療過程中排尿日記顯示夜間尿量沒有較治療前減少，則需要增加去氨加壓素的劑量?？诜┝繛槊客?.2～0.6 mg，舌下含服劑型為120～360 μg，鼻腔噴霧給藥為10～40 μg。去氨加壓素治療MNE治愈率為30%，部分有效率為40%[1]。治療前血漿肽素水平低是去氨加壓素治療有效的預(yù)測(cè)因素[35]。

4.3.5 停藥 停藥時(shí)逐漸減量可以降低復(fù)發(fā)率。推薦達(dá)到療程后每2周藥量減半1次，減藥至半片/晚后維持2周；或者減量至1片/晚后改為隔日1次，維持2周。減藥過程中一旦NE癥狀復(fù)發(fā)則需要返回上一級(jí)用藥量繼續(xù)治療。合理的減藥時(shí)間至少為3個(gè)月。有研究[36]發(fā)現(xiàn)，劑量依賴性的減藥方案和時(shí)間依賴性的減藥方案均可以降低停藥復(fù)發(fā)率，但是劑量依賴性的減藥方案優(yōu)于時(shí)間依賴性減藥方案。

如果各種治療方案療效不佳，那么患兒需要找專科醫(yī)師(如兒科生長發(fā)育?？漆t(yī)師、小兒泌尿外科醫(yī)師)進(jìn)行?？茣?huì)診治療。治療效果不佳的原因可能有：①膀胱過度活動(dòng)。②基礎(chǔ)疾病(如糖尿病、尿崩癥)。③隱性便秘。④睡眠呼吸困難。⑤社交和情緒因素。

如果患兒有泌尿系感染或便秘，那么需要首先治療上述疾病。打鼾、扁桃體肥大可能提示夜間呼吸困難，手術(shù)解除上呼吸道梗阻也有助于NE的治療。經(jīng)皮神經(jīng)電刺激治療可以有效減少NE晚上尿床次數(shù)，且安全、無創(chuàng)、不良反應(yīng)少，對(duì)于伴有膀胱過度活動(dòng)的患兒療效較好[37]。目前使用較多的有經(jīng)皮脛神經(jīng)電刺激治療、經(jīng)皮足神經(jīng)電刺激治療、經(jīng)皮陰部神經(jīng)電刺激治療等，但是其整體治愈率較低。

5 預(yù)防

我國兒童NE的發(fā)病率總體上略低于世界水平，推測(cè)這與中國傳統(tǒng)的出生后不久就開始把尿的習(xí)慣有關(guān)。作者對(duì)新生兒排尿控制的研究[38]顯示，小兒出生后大腦就已經(jīng)開始參與排尿控制，為新生兒期開始把尿訓(xùn)練提供了解剖和病理生理支持。中國一些地方歷史上有把尿節(jié)，在每年的這個(gè)時(shí)間年輕的媽媽聚在一起交流小兒把尿和把便的經(jīng)驗(yàn)。這說明我們的祖先早已認(rèn)識(shí)到早期把尿訓(xùn)練對(duì)預(yù)防NE的作用。把尿時(shí)應(yīng)給予小兒一定的信號(hào)如口哨等，排尿或排便成功后再給予一定的獎(jiǎng)勵(lì)信號(hào)如親吻。實(shí)際上，把尿相當(dāng)于排尿訓(xùn)練，從小進(jìn)行把尿鍛煉，有利于提高小兒控尿能力的發(fā)育水平。

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(2017-07-05收稿 責(zé)任編輯姜春霞)

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.06.001

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院小兒尿動(dòng)力學(xué)中心；河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科開放實(shí)驗(yàn)室；河南省小兒尿動(dòng)力國際聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室 鄭州 450052

△男，博士，教授，研究方向：小兒尿動(dòng)力、排尿異常和腎積水，E-mail:wenjg@hotmail.com