復(fù)方制劑處方中原輔料認(rèn)定的探究

陳莉　元建國

摘 要 在地方標(biāo)準(zhǔn)升部頒標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)方制劑處方中分清原料藥和輔料，是當(dāng)前制藥企業(yè)及監(jiān)管部門原輔料管理的重點和難點。本文通過對復(fù)方倍氯米松樟腦乳膏的分析和探究，結(jié)合近年國家相關(guān)法規(guī)的規(guī)范和完善，探討了復(fù)方制劑中組分原輔料認(rèn)定的原則和依據(jù)，提出了簡便而準(zhǔn)確的認(rèn)定方法。

關(guān)鍵詞 復(fù)方制劑 原料（藥） 輔料

作者簡介：陳莉，四川博紳律師事務(wù)所律師，研究方向：藥事和醫(yī)事法律；元建國，四川博紳律師事務(wù)所律師，高級工程師，研究方向：藥事和醫(yī)事法律。

中圖分類號：D922.1 文獻標(biāo)識碼：A DOI：10.19387/j.cnki.1009-0592.2017.07.283

目前復(fù)方制劑在已注冊藥品中占有相當(dāng)比例。復(fù)方制劑含有兩種或兩種以上藥物，組方涉及的物質(zhì)來源及種類等復(fù)雜多樣，致使其在原料和輔料的區(qū)分研究較單方制劑要復(fù)雜得多，同樣一個物質(zhì)在一個復(fù)方制劑的藥品中屬于原料，即原料藥，而在另一個復(fù)方制劑中又可以屬于輔料。

在現(xiàn)已注冊的復(fù)方制劑中，大部分是2002年地方標(biāo)準(zhǔn)升部頒標(biāo)準(zhǔn)。在2000年以前，部份藥品批準(zhǔn)文號由各省級藥品監(jiān)管部門審批，各省級藥品監(jiān)管部門之間沒有一個統(tǒng)一的規(guī)范，各省區(qū)之間又存在科技水平、經(jīng)濟水平，以及認(rèn)識水平的差異，所以，對同一品種的認(rèn)識認(rèn)定也出現(xiàn)較大的差異。2002年以后，國家將藥品批準(zhǔn)文號審批的權(quán)力全部集中到了國務(wù)院藥品監(jiān)管部門，原地方標(biāo)準(zhǔn)藥品批準(zhǔn)文號經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)管部門（現(xiàn)國家食品藥品監(jiān)督管理局）統(tǒng)一清理認(rèn)定后，升為部頒標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)文號，執(zhí)行國家統(tǒng)一發(fā)布的文件。

由于上述原因，在地方標(biāo)準(zhǔn)升部頒標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)方制劑處方中對原輔料的認(rèn)定存在不同的認(rèn)識，有觀點認(rèn)為只要是處方中的組成成份就應(yīng)當(dāng)認(rèn)定為原料。然而，迄今為止國家尚無統(tǒng)一和明確的規(guī)定。

在地方標(biāo)準(zhǔn)升部頒標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)方制劑處方中分清原料和輔料，在最終形成的藥品的定性上有極其重大的意義，這個問題也是當(dāng)前制藥企業(yè)復(fù)方制劑原輔料管理的重點和難點。進一步明確和探討該問題是十分必要的。本文擬從實例出發(fā)，結(jié)合國家近10年來在藥品研發(fā)、注冊、生產(chǎn)等監(jiān)督管理中不斷規(guī)范和完善的相關(guān)法規(guī)，探討復(fù)方制劑處方中原輔料認(rèn)定的方法和依據(jù)，以期相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)，以及藥品監(jiān)管部門能簡便而準(zhǔn)確地區(qū)分和認(rèn)定在地方標(biāo)準(zhǔn)升部頒標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)方制劑處方中組份的原輔料。

地方標(biāo)準(zhǔn)升部頒標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)方制劑具有療效明確，市場需求量大，產(chǎn)量較高，生產(chǎn)廠家較多等特點，復(fù)方倍氯米松樟腦乳膏頗具代表性，因此，本文以復(fù)方倍氯米松樟腦乳膏為例，對復(fù)方制劑組方中原輔料認(rèn)定的問題進行探討。

一、復(fù)方倍氯米松樟腦乳膏的基本情況

復(fù)方倍氯米松樟腦乳膏是一種治療皮膚疾患的常用藥及家庭常備藥，療效確切，幾乎無不良作用，深受廣大人民群眾的歡迎。

復(fù)方倍氯米松樟腦乳膏是社保品種。國家食品藥品監(jiān)督管理局共批準(zhǔn)了復(fù)方倍氯米松樟腦乳膏的生產(chǎn)批文和批準(zhǔn)文號28個，即全國現(xiàn)有28個廠家擁有生產(chǎn)復(fù)方倍氯米松樟腦乳膏的資格。

全國所有復(fù)方倍氯米松樟腦乳膏生產(chǎn)批準(zhǔn)文號均為2002年地方標(biāo)準(zhǔn)升部頒標(biāo)準(zhǔn)而來。

在地方標(biāo)準(zhǔn)升部頒標(biāo)準(zhǔn)的申報中，有公司認(rèn)為合成樟腦和麝香草酚是復(fù)方倍氯米松樟腦乳膏中的活性成份，具有藥理作用，所以在申報資料中，如說明書等進行了表述，報國家食品藥品監(jiān)督管理局審核；也有公司認(rèn)為水楊酸甲酯不是復(fù)方倍氯米松樟腦乳膏中的活性成份，不具有藥理作用，所以也在申報資料中進行了表述。

2004年12月31日，國家食品藥品監(jiān)督管理局國食藥監(jiān)安（2004）626號文核準(zhǔn)公布了復(fù)方倍氯米松樟腦乳膏說明書，作為全國所有具有復(fù)方倍氯米松樟腦乳膏批準(zhǔn)文號廠家統(tǒng)一使用說明書。該說明書處方為：薄荷腦、合成樟腦、水楊酸甲酯、冰片、麝香草酚、丙酸倍氯米松；藥理作用為：丙酸倍氯米松是一種強效局部糖皮質(zhì)激素，能減輕和防止組織對炎癥的反應(yīng)，從而減輕炎癥的表現(xiàn)；冰片有止痛消腫作用；薄荷腦局部應(yīng)用時，有促進血液循環(huán)及消炎、止癢等作用，可用于消炎、止癢、止痛、減輕水腫等；水楊酸甲酯能透入皮膚而吸收。 處方中的合成樟腦和麝香草酚無藥理作用。

這說明國家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)定水楊酸甲酯是復(fù)方倍氯米松樟腦乳膏處方中的活性成份，具有藥理作用。認(rèn)定合成樟腦和麝香草酚不是復(fù)方倍氯米松樟腦乳膏處方中的活性成份，不具有藥理作用。

二、國家規(guī)定藥品說明書應(yīng)當(dāng)列出全部活性成份

國家食品藥品監(jiān)督管理局令第24號《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》第九條：藥品說明書應(yīng)當(dāng)包含藥品安全性、有效性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，用以指導(dǎo)安全、合理使用藥品。第十一條：藥品說明書應(yīng)當(dāng)列出全部活性成份。

國食藥監(jiān)注（2006）202號《化學(xué)藥品和治療用生物制品說明書規(guī)范細則》規(guī)定：復(fù)方制劑組份按一個制劑單位（如每片、粒、支、瓶等）分別列出所含的全部活性成份及其量。復(fù)方制劑的藥理作用可以為每一組成成份的藥理作用。

根據(jù)上述規(guī)章性文件理解國家食品藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)公布的復(fù)方倍氯米松樟腦乳膏說明書，該說明書將合成樟腦和麝香草酚列入組份（處方），但無藥理作用。這說明兩個問題：1.規(guī)定復(fù)方制劑說明書組份列出所含的全部活性成份及其量，但并不等于凡列出的成份就一定是活性成份。因為無任何規(guī)定禁止組份列出非活性成份。2.藥品中的活性成份不但要在組份中列出，更重要的是要在藥理作用中進行表述。因為《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》規(guī)定，藥品安全性、有效性（藥理作用）的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息必須表述。 復(fù)方制劑的藥理作用是組成成份中每一活性成份的藥理作用，在復(fù)方倍氯米松樟腦乳膏中丙酸倍氯米松、水楊酸甲酯、薄荷腦、冰片就是具有藥理作用的活性成份。

復(fù)方倍氯米松樟腦乳膏說明書是經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)公布，是國家頒布的藥品生產(chǎn)、使用技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，所有生產(chǎn)企業(yè)必須遵照執(zhí)行。endprint

三、《中華人民共和國藥品管理法》及《中華人民共和國藥典》對原料藥和輔料的定義

《中華人民共和國藥品管理法》“第一百條 本法下列用語的含義是：

藥品，是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。

輔料，是指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時所用的賦形劑和附加劑?！?/p>

《中華人民共和國藥典》2015年版四部通則輔料定義：“藥用輔料系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時使用的賦形劑和附加劑；是除活性成分或前體以外，在安全性方面已進行了合理的評估，并且包含在藥物制劑中的物質(zhì)。”

《中華人民共和國藥品管理法》和《中華人民共和國藥典》的上述定義明確規(guī)定，原料藥必須具有藥理作用，藥品制劑除了活性成份，也就是除了具有藥理作用的成份以外，其它所有成份都為輔料。這也就是原料藥和輔料的區(qū)別。

四、藥品處方包括原料藥和輔料

國食藥監(jiān)注[2005]106號《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》明確指出，處方包括原料藥和輔料。

國食藥監(jiān)注[2008]271《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)處方中所用輔料存在安全性隱患的注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)。 這也說明藥品處方中包括輔料。

因此，不能將藥品處方中列出的成份都認(rèn)定為原料藥。

五、復(fù)方制劑處方中對原輔料的認(rèn)定應(yīng)根據(jù)是否具有藥理作用

根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》和《中華人民共和國藥典》，藥品中的原料藥是指藥劑中的活性成份，或有效成份，能有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能，使生理機能和生化過程發(fā)生變化，這就是藥理作用。即藥品中原料藥是指藥劑中具有藥理作用的活性成份，或有效成份。輔料是指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時使用的賦形劑和附加劑；是除活性成分以外，在安全性方面進行了合理的評估，且包含在藥物制劑中的組份物質(zhì)。

在地方標(biāo)準(zhǔn)升部頒標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)方制劑處方中認(rèn)定原料和輔料的實質(zhì)是判定該組份是否是活性成份，具有藥理作用。

國家食品藥品監(jiān)督管理局令第24號《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和國食藥監(jiān)注（2006）202號《化學(xué)藥品和治療用生物制品說明書規(guī)范細則》規(guī)定，藥品說明書應(yīng)當(dāng)列出全部活性成份；復(fù)方制劑組份按一個制劑單位分別列出所含的全部活性成份及其量；復(fù)方制劑的藥理作用可以為每一組成成份的藥理作用。藥品說明書必須將該藥品中的全部活性成份，具有藥理作用的組分物質(zhì)全部列出。而未列出的組分物質(zhì)就不是活性成份，不具有藥理作用。

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)公布的復(fù)方倍氯米松樟腦乳膏說明書，在復(fù)方倍氯米松樟腦乳膏處方組成成份中的丙酸倍氯米松、水楊酸甲酯、薄荷腦、冰片是活性成份，或有效成份，具有藥理作用，應(yīng)當(dāng)作為原料藥管理，而合成樟腦和麝香草酚在復(fù)方倍氯米松樟腦乳膏中沒有藥理作用，不是活性成份，也就不是原料藥，而是輔料。

這說明，藥品說明書是一份極其重要的法律文件，對地方標(biāo)準(zhǔn)升部頒標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)方制劑而言，更為重要。

2002年之后，國家食品藥品監(jiān)督管理局對所有地方標(biāo)準(zhǔn)升部頒標(biāo)準(zhǔn)的各藥品，包括復(fù)方制劑都核準(zhǔn)公布了統(tǒng)一的藥品說明書，所有相關(guān)生產(chǎn)廠必須遵照執(zhí)行，在統(tǒng)一的藥品說明書中，對該藥品中的處方組份的活性成份，藥理作用進行了明確的認(rèn)定和表述。

國家食品藥品監(jiān)督管理局統(tǒng)一核準(zhǔn)公布的藥品說明書，是地方標(biāo)準(zhǔn)升部頒標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)方制劑處方中認(rèn)定原料和輔料的基本根據(jù)。因此，認(rèn)定原輔料的簡便而確切的方法是：原料藥是藥品說明書中認(rèn)定為活性成份，具有藥理作用的組份，輔料是藥品說明書中未認(rèn)定為活性成份，不具有藥理作用的組份。

注釋：

《關(guān)于落實加速西藥地方標(biāo)準(zhǔn)品種再評價工作的通知》衛(wèi)生部衛(wèi)藥注發(fā)（1998）第37號.

《關(guān)于無極膏等32種藥品轉(zhuǎn)換為非處方藥的通知》國家食品藥品監(jiān)督管理局.國食藥監(jiān)安（2004）626號.

《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》國家食品藥品監(jiān)督管理局令 第24號.

《關(guān)于印發(fā)化學(xué)藥品和生物制品說明書規(guī)范細則的通知》附件1《化學(xué)藥品和治療用生物制品說明書規(guī)范細則》國家食品藥品監(jiān)督管理局.國食藥監(jiān)注（2006）202號.

《中華人民共和國藥品管理法》.

《中華人民共和國藥典》.2015.

《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》國家食品藥品監(jiān)督管理局.國食藥監(jiān)注[2005]106號.

《關(guān)于印發(fā)化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)等5個藥品審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的通知》附件1《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》國家食品藥品監(jiān)督管理局.國食藥監(jiān)注（2008）271號.endprint