黃體酮對(duì)急性重型顱腦損傷患者血清標(biāo)志物、顱內(nèi)壓和預(yù)后的影響

吳杰，蔣達(dá)錦，李嚴(yán)，陳君，王晨秋

黃體酮對(duì)急性重型顱腦損傷患者血清標(biāo)志物、顱內(nèi)壓和預(yù)后的影響

吳杰，蔣達(dá)錦，李嚴(yán)，陳君，王晨秋

黃體酮；顱腦損傷；白細(xì)胞介素-1β；S100B；顱內(nèi)壓

許多實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)黃體酮具有神經(jīng)保護(hù)、減輕腦水腫、改善顱腦損傷預(yù)后的作用[1]。但對(duì)于黃體酮治療急性重型顱腦損傷（acute severe traumatic brain injury,asTBI）的作用和機(jī)制尚不完全清楚。本研究觀察應(yīng)用黃體酮治療的asTBI患者的血清白介素（IL）-1β、S100B濃度及顱內(nèi)壓（intracranial pressure，ICP）和預(yù)后，以探討黃體酮對(duì)asTBI的治療效果及機(jī)制。

2013年10月1日至2016年12月31日蘇州明基醫(yī)院神經(jīng)外科收治的asTBI患者83例，均符合以下入選標(biāo)準(zhǔn)：①男性；②年齡16～70歲；③受傷至入院時(shí)間＜6 h；④重型顱腦損傷[格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評(píng)分 ≤8分]，頭顱CT證實(shí)有腦挫傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦內(nèi)血腫等一種或幾種病理征象；⑤排除復(fù)合傷、傷后低氧血癥、低血壓、肝腎功能異常，及傷前嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者。用隨機(jī)數(shù)字表法按入院先后將83例患者分為治療組43例和對(duì)照組40例。治療組中，年齡18～70歲，平均（41.0±16.0）歲；致傷原因：車(chē)禍25例，高處墜落傷8例，打擊傷8例，其他傷2例。對(duì)照組中，年齡20～69歲，平均（42.6±16.4）歲；致傷原因：車(chē)禍29例，高處墜落傷6例，打擊傷4例，其他傷1例。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究項(xiàng)目通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，入選患者或其家屬均簽訂知情同意書(shū)。

2組患者均根據(jù)顱腦外傷病情行必要的神經(jīng)外科處理及常規(guī)藥物治療，如入院后行腦室前角穿刺ICP監(jiān)測(cè)（持續(xù)7 d，同時(shí)可外引流腦脊液），常規(guī)脫水降顱壓、處理并發(fā)癥、觀察記錄生命體征等治療，有手術(shù)指征者行手術(shù)治療，治療組和對(duì)照組行開(kāi)顱手術(shù)分別有31例和29例，術(shù)后有顱骨缺損者在術(shù)后2～5個(gè)月行顱骨修補(bǔ)術(shù)。治療組在上述治療基礎(chǔ)上，加用黃體酮1.0 mg／(kg·d)靜脈滴注，連用 5 d。觀察指標(biāo)：①血清IL-1β及S100B濃度：分別于入院時(shí)和傷后第1、5天抽取2組患者靜脈血5 mL，離心分離血清保存于-70℃冰箱，采用ELISA法檢測(cè)，IL-1β試劑盒購(gòu)自北京東亞免疫技術(shù)研究所，S100B試劑盒購(gòu)自加拿大BIOWEN公司。②ICP：監(jiān)測(cè)入院時(shí)和傷后7 d內(nèi)2組患者ICP。③GCS評(píng)分及預(yù)后：記錄入院時(shí)和傷后7 d內(nèi)2組患者GCS評(píng)分，并且于傷后6個(gè)月時(shí)電話(huà)和門(mén)診隨訪(fǎng)，用格拉斯哥預(yù)后量表（Glasgow outcome scale，GOS）評(píng)定預(yù)后，分為死亡（1分）、植物狀態(tài)（2分）、重度殘疾（3分）、中度殘疾（4分）和良好（5分）；GOS評(píng)分1～3分為預(yù)后不良，4～5分為預(yù)后良好。④不良反應(yīng)：觀察治療及至傷后6個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)治療組的不良反應(yīng)。采用SPSS 13.0分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)或t＇檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2組入院時(shí)血清IL-1β、S100B濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療組傷后第1、5天血清IL-1β、S100B濃度顯著低于對(duì)照組（均P＜0.05），見(jiàn)表1。2組入院時(shí)ICP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；傷后第3～7天，治療組ICP顯著低于對(duì)照組（均P＜0.05），見(jiàn)表2。2組入院時(shí)GCS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；傷后第5～7天，治療組GCS評(píng)分顯著高于對(duì)照組（均P＜0.05）；傷后6個(gè)月時(shí)，治療組預(yù)后良好率顯著高于對(duì)照組（χ2=4.31，P＜0.05），見(jiàn)表3、4。治療組在黃體酮治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，無(wú)終止治療者；隨訪(fǎng)時(shí)亦未見(jiàn)相關(guān)不良反應(yīng)及并發(fā)癥。

表1 2組患者血清IL-1β、S100B濃度比較(±s)

表1 2組患者血清IL-1β、S100B濃度比較(±s)

注：與對(duì)照組比較，①P＜0.05

組別 例數(shù)I L-1 β（n g/L）入院時(shí) 傷后第1天 傷后第5天對(duì)照組治療組4 0 4 3 3.5 9±1.6 4 3.7 3±1.5 2 5.8 3±2.0 2 4.0 4±2.7 1①6.3 9±2.4 9 5.2 7±2.4 3①組別S 1 0 0 B（μ g/L）對(duì)照組治療組入院時(shí)1.1 4±0.2 1 1.0 6±0.3 2傷后第1天1.4 6±0.3 8 1.1 5±0.4 5①傷后第5天1.6 7±0.2 3 0.7 1±0.1 9①

表2 2組患者ICP比較(mmHg，±s)

表2 2組患者ICP比較(mmHg，±s)

注：與對(duì)照組比較，①P＜0.05

組別對(duì)照組治療組例數(shù)4 0 4 3入院時(shí)2 9.8±4.2 3 0.1±3.8傷后第1天2 2.3±4.1 2 0.6±5.7組別對(duì)照組治療組傷后第2天2 6.1±5.0 2 4.8±4.4傷后第3天3 0.5±3.4 2 6.8±4.4①傷后第4天3 1.8±4.6 2 8.5±3.8①組別對(duì)照組治療組傷后第5天3 2.7±5.2 2 9.4±3.6①傷后第6天3 1.4±3.8 2 8.6±5.4①傷后第7天2 9.7±3.5 2 6.2±5.2①

表3 2組患者GCS評(píng)分比較(分，±s)

表3 2組患者GCS評(píng)分比較(分，±s)

注：與對(duì)照組比較，①P＜0.05

組別對(duì)照組治療組例數(shù)40 43入院時(shí)6.2±1.4 6.1±1.6傷后第1天7.2±2.8 8.0±2.6組別對(duì)照組治療組傷后第2天6.9±2.3 7.7±2.7傷后第3天7.2±2.7 7.9±1.9傷后第4天7.8±2.3 8.2±3.3組別對(duì)照組治療組傷后第7天8.9±3.1 10.6±2.2①傷后第5天8.2±3.5 9.8±2.9①傷后第6天8.5±2.9 10.2±2.5①

表4 2組患者預(yù)后比較（例）

外傷性腦損傷可引起急性炎癥反應(yīng)，炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起神經(jīng)元賴(lài)以存在的環(huán)境變化，神經(jīng)元變性，加重腦水腫及神經(jīng)元損傷等[2]。IL-1是由單核細(xì)胞產(chǎn)生的多肽，有IL-1α和IL-1β2種異構(gòu)體[3]。趙衛(wèi)海等[4]研究發(fā)現(xiàn)，血清IL-1水平與急性顱腦損傷嚴(yán)重程度正相關(guān)。Yan等[5]研究表明，顱腦損傷后IL-1β廣泛參與腦組織破壞、水腫形成等病理過(guò)程。

在哺乳動(dòng)物,S100B主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞，被認(rèn)為是神經(jīng)膠質(zhì)的標(biāo)記蛋白。實(shí)驗(yàn)證實(shí)顱腦損傷后常伴機(jī)械性腦細(xì)胞破壞和血腦屏障損害，從而使S100B進(jìn)入血液循環(huán)[6]。因此，外周血S100B濃度可反映腦損害嚴(yán)重程度。S100B同其他神經(jīng)組織生化標(biāo)志物如神經(jīng)元特異性烯醇化酶、髓鞘堿性蛋白等相比，具有更高特異性和敏感性[7]。檢測(cè)患者血清S100B濃度有助于判斷神經(jīng)組織病變程度、治療效果及預(yù)后等[8]。Rothoerl等[9]報(bào)道血清S100B濃度在傷后15 min即至峰值10.0μg/L ，6 h下降到1.14μg/L，12 h后降至0.5μg/L以下，具有很強(qiáng)時(shí)間依賴(lài)性。故血清S100B水平持續(xù)升高多由繼發(fā)性顱腦損傷引起。

本研究觀察到asTBI患者血清IL-1β和S100B濃度持續(xù)升高，伴ICP升高，在傷后第5天左右達(dá)到頂峰，表明asTBI患者傷后有炎癥反應(yīng)和繼發(fā)性顱腦損傷的持續(xù)存在。

作為神經(jīng)甾體的一員,黃體酮廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)。動(dòng)物試驗(yàn)表明，腦損傷后迅速給予黃體酮能抑制腦腫脹，防止神經(jīng)細(xì)胞死亡，促進(jìn)腦功能恢復(fù)。Pan等[10]報(bào)道黃體酮可降低大鼠創(chuàng)傷性腦損傷后炎癥因子核轉(zhuǎn)錄因子KB(NF-KB)p65、TNF-α的表達(dá)和減輕腦水腫。黃體酮已被證明可減輕腦外傷后血管源性和細(xì)胞毒性水腫，Wright等[11]發(fā)現(xiàn)腦外傷模型大鼠血清黃體酮水平與傷后腦水腫程度呈負(fù)相關(guān)。在臨床試驗(yàn)方面，Stein等[12]報(bào)道，82例接受黃體酮治療的腦外傷患者，在治療后3、6個(gè)月時(shí)GOS評(píng)定顯示預(yù)后明顯好于對(duì)照組，并且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)和并發(fā)癥。黃體酮對(duì)asTBI的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制主要有[13，14]：①減輕腦水腫；②降低脂質(zhì)過(guò)氧化和氧化應(yīng)激；③調(diào)節(jié)細(xì)胞因子；④減少細(xì)胞凋亡和促進(jìn)DNA修復(fù)；⑤上調(diào)γ-氨基丁酸A型（GABAA）受體；⑥修復(fù)神經(jīng)髓鞘。

本研究選擇男性asTBI患者，以隨機(jī)數(shù)字表法設(shè)計(jì)了100例（治療組和對(duì)照組各50例）病例，排除放棄治療和資料不全等病例后，最后83例病例納入統(tǒng)計(jì)（治療組43例，對(duì)照組40例）。研究結(jié)果顯示，黃體酮治療可降低asTBI患者傷后第1、5天血清IL-1β和S100B濃度及傷后第3～7天ICP；提高傷后第5～7天GCS評(píng)分；顯著改善傷后6個(gè)月時(shí)預(yù)后。我們認(rèn)為應(yīng)用黃體酮可抑制腦組織炎癥反應(yīng)，降低IL-1β等炎性標(biāo)志物，減輕asTBI后腦水腫程度和持續(xù)時(shí)間，降低ICP，減少繼發(fā)性腦損傷，降低腦損傷標(biāo)志物S100B的濃度，改善預(yù)后。但在臨床廣泛推廣黃體酮治療asTBI還需要進(jìn)一步研究和探索，其是否有遠(yuǎn)期不良反應(yīng)和并發(fā)癥還需長(zhǎng)期隨訪(fǎng)觀察。

[1]Stein DG.Is progesterone a worthy candidate as a novel therapy for traumatic brain injury[J]?Dialogues Clin Neurosci,2011,13:352-359.

[2]Villoslada P,Genain CP.Role of nerve growth factor and other trophic factors in brain inflammation[J].Prog Brain Res,2004,146:403-414.

[3]梁汝慶,丁新生.炎癥因子與缺血性卒中神經(jīng)損傷研究進(jìn)展[J].神經(jīng)損傷與功能重建,2011,6:147-151.

[4]趙衛(wèi)海,海陳煉,余國(guó)棟.血清TNF-α IL-1 IL-6 IL-8在急性顱腦損傷后含量變化及意義[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2013,16:22-23.

[5]Yan EB,Hellewell SC,Bellander BM,et a1.Post-traumatic hypoxia exacerbates neurological deficit,neuroinflammation and cerebral metabolism in rats with diffuse traumatic brain injury[J].J Neuroinflammation,2011,8:147.

[6]Rothoerl RD,Brawanski A,Woertgen C.S100B protein serum levels after controlled cortical impact injury in the rat[J].Acta Neurochir(Wien),2000,142:199-203.

[7]李寧,沈健康,徐福林,等.S-100B,NES和MBP評(píng)估重型顱腦損傷預(yù)后的研究[J].中國(guó)臨床神經(jīng)外科雜志,2004,9:110-112.

[8]吳杰,陶進(jìn).硫酸鎂對(duì)急性重型顱腦損傷患者血清S100B濃度和預(yù)后的影響[J].國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志,2009,36:197-200.

[9]Rothoerl RD,Woertgen C,Holzschuh M,et a1.Rapid evaluation of S100 serum levels,case report and comparison to previous results[J].Brain Inj,1999,13:387-391.

[10]Pan DS,Liu WG,Yang XF,et a1.Inhibitory effect of progesterone on inflammatory factors after experimental traumatic brain injury[J].Biomed Environ Sci,2007,20:432-438.

[11]Wright DW,Bauer ME,Hoffman SW,et a1.Serum progesterone levels correlate with decreased cerebral edema after traumatic brain injury in male rats[J].J Neurotrauma,2001,18:901-909.

[12]Stein DG,Wright DW.Progesterone in the clinical treatment of acute traumatic brain injury[J].Expert Opin Investig Drugs,2010,19:847-857.

[13]Si D,Li J,Liu J,et a1.Progesterone protects blood-brain barrier function and improves neurological outcome following traumatic brain injury in rats[J].Exp Ther Med,2014,8:1010-1014.

[14]Liu F,Liao F,Li W,et a1.Progesterone alters Nogo-A,GFAP and GAP-43 expression in a rat model of traumatic brain injury[J].Mol Med Rep,2014,9:1225-1231.

R741；R651.15

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.06.038

蘇州明基醫(yī)院神經(jīng)外科江蘇 蘇州 215000

2017-01-19

蔣達(dá)錦jiangdajing73-1009@163.com

（本文編輯：雷琪）