具有時滯和治療的丙肝模型分析

張麗婷，馮 飛，董亞麗，喬志琴

(中北大學理學院，山西太原 030051)

具有時滯和治療的丙肝模型分析

張麗婷，馮 飛，董亞麗，喬志琴

(中北大學理學院，山西太原 030051)

為了進一步研究丙型肝炎病毒的傳播機理及其治療的有效方法，針對丙型肝炎病毒潛伏期比較長，且在整個患病期內均具有傳染性的特性，在已有的模型基礎上引入時滯來反映丙肝潛伏期的存在。為研究時滯和藥物治療對丙肝傳染病的影響，建立了具有常數輸入和時滯的丙肝傳染病模型，利用常微分方程定性理論知識分析其對應平衡點的存在，構造Liapunov函數討論無病平衡點的全局穩(wěn)定性，并且分析了時滯對系統(tǒng)的影響。通過分析可知，當時滯大于零且基本再生數小于1時，系統(tǒng)在無病平衡點處是全局漸近穩(wěn)定的。給出了正平衡點穩(wěn)定、不穩(wěn)定與系統(tǒng)產生Hopf分支分別對應的前提條件，通過對閾值的分析給出了控制丙肝傳播的措施建議。數值模擬驗證了結果的正確性，其結果對具有時滯和治療的丙肝模型的研究是有意義的，可為減少丙肝的流行提供新的思路。

穩(wěn)定性理論；丙肝；時滯；治療；Hopf分支

丙肝是由丙型肝炎病毒感染所引起的疾病，其傳染性很強，感染后很難治愈，且極容易轉化為慢性肝炎，還有可能發(fā)生肝硬化及誘發(fā)肝癌。在醫(yī)學上，丙肝分為急性丙肝和慢性丙肝，兩者的早期癥狀都不太明顯，很容易被忽視，國內外至今也沒有可以有效預防丙肝的疫苗和治療方案，病毒感染者只能通過干擾素和利巴韋林聯合治療。

很多學者已經通過建立傳染病模型對丙肝進行研究，如MARTCHEVA等在文獻[1]中考慮了人口變化這一因素，并且引入慢性感染，建立了一個SIS模型；KRETZSCHMAR等在文獻[2]中研究注射毒品者之間的丙肝傳染情況；在文獻[3—4]中，研究者闡述了由于免疫力減弱，恢復者可能再次成為易感者，并建立了SIRS模型；有研究人員指出有效治療在一定程度上可以阻止丙肝繼續(xù)傳播及再次感染[5]；ELBASHA在文獻[6]中分析了抗病毒治療的重要性；NAZARI等[7]考慮了丙肝的再次感染會產生后向分支。由于丙肝具有2～26周的潛伏期，且在整個患病期內均具有傳染性，故SUN等在文獻[8]中引入潛伏期，建立了SEIR模型，目前，由于研究的深入以及現實存在的問題，研究者對于時滯的應用越來越廣泛[9-13]。

本研究在已有研究的基礎上引入時滯來反映丙肝潛伏期的存在，將總人口作為研究對象，總人群分為易感者S，染病者I，治療者T，恢復者R。建立的倉室圖如圖1所示。

圖1 倉室圖Fig.1 Warehouse map

其對應的數學模型為

(1)

式(1)中，參數Λ>0是人口的輸入率，μ>0是自然死亡率，β>0是易感者與染病者的接觸率，ε>0 是染病者的治療率，σ>0是染病者的恢復率，α>0是治療者的恢復率，v>0是治療者較染病者的相對傳染性。總人數的變化滿足：

故

引理封閉集合：

是正不變集，且對模型中的所有正解都吸引。

1 無病平衡點分析

考慮模型(1)無病平衡點

的穩(wěn)定性。R表示基本再生數，用定義求得:

模型(1)在E0處的雅克比矩陣如下：

(2)

其特征根滿足方程：(λ+μ)2(λ2+A1λ+A2)=0,顯然，其對應的特征值有2個，均為-μ<0,而其他2個特征根滿足方程：

λ2+A1λ+A2=0。

(3)

當時滯τ=0時，有如下定理。

定理1當R<1時，系統(tǒng)在無病平衡點E0處是局部漸近穩(wěn)定的；當R>1時，系統(tǒng)在無病平衡點E0處不穩(wěn)定。

當時滯τ>0，式(3)可以改寫為

λ2+(2μ+α+ε+σ)λ+(μ+α)(μ+ε+σ)=

(4)

定理2對任意的時滯τ>0,當R<1時，系統(tǒng)的特征根均具有負實部，故E0局部漸近穩(wěn)定；當R>1時，E0不穩(wěn)定。

證明令

F(λ)=

λ2+(2μ+α+ε+σ)λ+(μ+α)(μ+ε+σ),

顯然，當R>1時，G(0)>F(0)，此時式(4)必然有1個正根，故E0不穩(wěn)定；反之，當R<1時，G(0)0上單調遞增，G(λ)在λ>0上單調遞減，此時上式沒有正實根，假如其有非負實部，則必須為虛數。

假設λ=iω(ω>0)為方程的根，則

-ω2+(2μ+α+ε+σ)iω+(μ+α)(μ+ε+σ)=

分離實虛部有：

-ω2+C=Aωsinωτ+Bcosωτ，

Dω=Aωcosωτ-Bsinωτ,

其中：

C=(μ+α)(μ+ε+σ),

D=2μ+α+ε+σ。

平方后相加有：

ω4+(D2-A2-2C)ω2+C2-B2=0,

令ψ=ω2,則ψ2+(D2-A2-2C)ψ+C2-B2=0。反之，當R<1時，D2-A2-2C>0,C2-B2>0,則沒有這樣的ω, 使iω滿足式(4)。

定理3當時滯τ>0且R<1時，系統(tǒng)在E0處是全局漸近穩(wěn)定的。

證明構造Liapunov函數：

則V沿系統(tǒng)在時間t的導數為

(μ+ε+σ)(R-1)I(t)，

2 Hopf分支分析

考慮模型(1)的地方病平衡點：當R>1時，存在平衡點E*，

E*= (S*,I*,T*,R*)=

系統(tǒng)在E*處的雅克比矩陣如下：

顯然，其對應的特征值有1個，為-μ<0, 其他3個特征根滿足方程：

λ3+Eλ2+Fλ+G=(Hλ2+Jλ+K)e-λτ，

(5)

其中：

E=μR+2μ+α+ε+σ,

F=μR(2μ+α+ε+σ)+(ε+μ+σ)(μ+α),

G=μR(ε+μ+σ)(μ+α),

K=μ(ε+μ+σ)(μ+α)。

當時滯τ=0時，特征方程變?yōu)?/p>

λ3+a1λ2+a2λ+a3=0，

其中：

當R>1時，根據Routh-Hurwitz判據可知，E*局部漸近穩(wěn)定。

當時滯τ>0時，不妨設λ=iω(ω>0)為方程(5)的根，則

-iω3-Eω2+Fiω+G=

(-Hω2+Jiω+K)e-iωτ，

分離實虛部有：

-ω3+Fω=Jωcosωτ-(K-Hω2)sinωτ,

-Eω2+G=(K-Hω2)cosωτ+Jωsinωτ,

平方后相加有：

(Fω-ω3)2+(G-Eω2)2=

J2ω2+(K-Hω2)2，

化簡有：

ω6+h2ω4+h1ω2+h0=0,

令ψ=ω2,則ψ3+h2ψ2+h1ψ+h0=0,

其中：

h0=G2-K2,

h1=F2-2GE-J2+2KH,

h2=E2-2F-H2。

當R>max{1,R1}時，

h0=G2-K2=(G+K)(G-K)>0,

h1=μ2R2[(μ+α)2+(μ+ε+σ)2]-

其中:

令

M(ψ)=ψ3+h2ψ2+h1ψ+h0。

根據笛卡爾符號法則可知：當h1>0時，M(ψ)=0沒有正根，表示不存在λ=iω(ω>0)滿足式(5)，故對任意τ平衡點E*均局部漸近穩(wěn)定；當h1<0時，M(ψ)=0有2個或零個正根存在，假設有零個正根，則不存在λ=iω(ω>0)使得式(5)成立，則無論τ取何值，平衡點E*均局部漸近穩(wěn)定；假設有2個正根，即存在λ=iω1,λ=iω2,ω1,ω2>0，使得式(5)成立，此時，

下面將τ作為分支參數進行分支分析，其中τ0=τ1或τ2，等式(5)的解為

λ(τ)=η(τ)+iω(τ),

η(τ0)=0,

ω(τ0)=ω0。

證明對式(5)兩邊對于τ求導，

j=0,1,2…。

3 閾值分析

分析丙肝治療者的恢復率、丙肝染病者的治療率、有效接觸率等參數對疾病傳播動力學的影響，以便找到更好的方法來控制疾病的傳播。首先對R關于參數α，β，ε分別求導，有：

[v(μ+σ)-(μ+α)]，

因為治療者的相對傳染性較小(v<1)，治療者的恢復率相對較高(α>σ)，則v(μ+σ)-(μ+α)<0,故基本再生數R會隨著的增大而減小。

可以采取如下措施：

1)提高治療者的恢復率α。研制新型抗病毒藥物(如靶向給藥)并使用，有效控制丙肝蔓延。

2)推廣安全教育。推行安全注射；不共用剃須刀及牙具；加強對性亂史者和靜脈吸毒者的安全教育和規(guī)勸；醫(yī)務人員需遵守相關的預防規(guī)定，常戴手套、勤消毒等，減小有效傳染率β，有效控制丙肝蔓延。

3)提高防御意識。通過網絡、傳媒等途徑宣傳丙肝的傳播方式和預防措施，倡導居民進行定期體檢。對攜帶丙肝病毒者進行及早診斷和治療，提高染病者的治療率ε，減少丙肝的流行和發(fā)生。

4 數值模擬

在R<1時，系統(tǒng)在無病平衡點E0處是全局漸近穩(wěn)定的。參數如下：

Λ=5,μ=0.09,β=0.008,α=0.52,ε=0.3,v=0.85,σ=0.58。直接計算得:R=0.649 7。如圖2所示，I，T趨向于0，故當R<1時，丙肝不再流行。

圖2 R<1時，丙肝不再流行Fig.2 Hepatitis C virus is no longer popular when R<1

當R>1，選取如下參數：Λ=5,μ=0.08,β=0.06,α=0.5,ε=0.1,v1=0.5,σ=3,經計算得R=1.280 9,ω0≈0.350 6。

j=0,1,2,…,

可計算出τ0≈15.961 4。選取不同的τ，分別令τ=5，τ=50。如圖3所示，S，I，T最后都趨于一條直線，故R>1且τ=5時E*趨于穩(wěn)定。如圖4所示，S，I，T最后都是波浪線，故R>1且τ=50時，E*是不穩(wěn)定的。

圖3 R>1且τ=5時，E*趨于穩(wěn)定Fig.3 E* tends to be stable when R>1 and τ=5

圖4 R>1且τ=50，E*是不穩(wěn)定的(b)是a)的局部放大)Fig.4 E* is unstable when R>1 and τ=50 (b) is a partial amplification of a))

5 結 論

本文利用常規(guī)的穩(wěn)定性理論知識對模型進行深入分析與研究，考慮了無病平衡點和正平衡點的穩(wěn)定性并且將時滯作為分支參數，求出產生Hopf分支的條件。研究表明，在傳染病的研究范圍里時滯有著很重要的作用，疾病的流行與否都與它的變化有直接的影響。到目前為止，世界上雖然沒有預防丙肝的疫苗，但已經有了可以及時查出丙肝病毒的先進技術，有效地縮短了時滯，這在減少丙肝的流行和發(fā)生上具有重要作用。本研究為減少丙肝的流行提供了一種方法，不足的是只考慮了分支的存在性，后期可以在分支方向上進行具體研究，以獲得更有價值的研究結果。

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Analysis of Hepatitis C Virus model with time delay and treatment

ZHANG Liting, FENG Fei， DONG Yali， QIAO Zhiqin

(School of Science， North University of China, Taiyuan， Shanxi 030051， China)

In order to further study the mechanism of Hepatitis C Virus(HCV) transmission and effective methods for its treatment, aiming at the characteristics that the latent period of HCV is quite long and HCV is an infectious virus throughout the whole disease period, based on the existing model, the time delay is used to reflect the existence of the latent period of HCV. In order to study the effect of the time delay and the medical treatment on HCV, a model with the constant input and the time delay is established. The existence of equilibria is evaluated using the qualitative theory of ordinary differential equation, the global stability of the disease-free equilibrium is got by constructing the suitable Liapunov function, and the influence of the time delay on the system is also discussed. The analysis results show that if the time delay is greater than zero and the reproduction number is less than 1, the system is globally asymptotically stable at the disease-free equilibrium; the stable and unstable conditions of the endemic equilibrium are given, respectively, and the system can generate a Hopf bifurcation under the condition. Finally, the measures to control HCV are put forward by analyzing the threshold. The numerical simulation verifies the corresponding results. Therefore, it is significant to study the HCV model with the time delay and the medical treatment， and it can provide new ideas for reducing the prevalence of Hepatitis C.

theory of stability； Hepatitis C Virus； time delay； treatment； Hopf bifurcation

1008-1534(2017)06-0402-06

O175

A

10.7535/hbgykj.2017yx06003

2017-05-30;

2017-09-28；責任編輯：張 軍

國家自然科學基金(11401541)；博士學科點專項科研基金(20111420120006)

張麗婷(1991—)，女，山西長治人，碩士研究生，主要從事生物數學方面的研究。

喬志琴副教授。E-mail:qiaozhiqin@nuc.edu.cn

張麗婷，馮 飛，董亞麗，等.具有時滯和治療的丙肝模型分析[J].河北工業(yè)科技,2017,34(6):402-407.

ZHANG Liting,FENG Fei, DONG Yali ,et al.Analysis of Hepatitis C Virus model with time delay and treatment[J].Hebei Journal of Industrial Science and Technology,2017,34(6):402-407.