人皰疹病毒感染及抗皰疹病毒感染藥物研究進(jìn)展

徐慧玲， 陳軍剛， 何燦輝

人皰疹病毒感染及抗皰疹病毒感染藥物研究進(jìn)展

徐慧玲1， 陳軍剛2， 何燦輝1

人皰疹病毒感染； 抗皰疹病毒藥物； 治療應(yīng)用

皰疹病毒（herpes viruses）是一類有包膜、基因組為雙鏈DNA的病毒。目前發(fā)現(xiàn)的能感染人的皰疹病毒有8種，包括：單純皰疹病毒1型（herpes simplex virus-1，HSV-1），單純皰疹病毒2型（herpes simplex virus-2，HSV-2），水痘-帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus，VZV），EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV），人類巨細(xì)胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV），人類皰疹病毒6型（HHV-6），人類皰疹病毒7型（HHV-7）和卡波濟(jì)肉瘤相關(guān)病毒（Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus，KSHV）[1]。皰疹病毒的生活周期分為典型的潛伏期復(fù)制和裂解期復(fù)制。皰疹病毒感染能夠引起多種疾病，如皰疹、神經(jīng)系統(tǒng)感染及腫瘤等重大疾病[2]。皰疹病毒具有人群高攜帶性、易致病性及病癥反復(fù)發(fā)作性等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響人們的生命健康。目前，依然缺乏預(yù)防及治療皰疹病毒感染的有效疫苗。臨床治療皰疹病毒相關(guān)疾病的藥物主要為核苷類似物類抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑及抗病毒化療藥物。這些藥物在一定程度上可以緩解相關(guān)疾病的病癥，減輕患者的痛苦。然而，臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)顯示這些藥物不能完全清除感染的病毒，并且存在極大的不良反應(yīng)，對機(jī)體造成很大的傷害。因此，了解皰疹病毒感染的特點(diǎn)及抗皰疹病毒藥物的現(xiàn)狀對于皰疹病毒相關(guān)疾病的臨床治療及藥物研發(fā)具有重要的意義。

1 皰疹病毒感染及相關(guān)疾病

1.1 皰疹病毒感染及復(fù)制

人類皰疹病毒感染為多發(fā)病和常見病，人群中皰疹病毒感染血清抗體陽性率高。流行病學(xué)調(diào)查顯示90%成人攜帶一種或多種皰疹病毒，大多數(shù)以潛伏形式終生存在[3-4]。人群中較高的皰疹病毒攜帶率及皰疹病毒感染周期發(fā)病率與病毒本身的復(fù)制特點(diǎn)密切相關(guān)。

皰疹病毒感染的生活周期分為典型的潛伏期復(fù)制和裂解期復(fù)制。在潛伏期復(fù)制過程中，病毒基因組隨細(xì)胞基因組復(fù)制而復(fù)制，只有少量的病毒基因被表達(dá)，不產(chǎn)生成熟的病毒粒子。研究數(shù)據(jù)顯示潛伏復(fù)制和潛伏基因的表達(dá)在病毒基因組的維持、免疫逃逸及相應(yīng)疾病的發(fā)生中起到重要作用。處于潛伏期的皰疹病毒可在機(jī)體中終生潛伏，而不表現(xiàn)出任何疾病癥狀，因此，皰疹病毒潛伏復(fù)制的特點(diǎn)是其人群高陽性率的原因，同時也是限制抗皰疹病毒研發(fā)的難點(diǎn)之一[5-6]。目前，臨床上依然沒有針對皰疹病毒潛伏復(fù)制的抗病毒藥物。

病毒進(jìn)入到裂解期復(fù)制過程中時，大多數(shù)的病毒基因表達(dá)，病毒基因組DNA大量復(fù)制，產(chǎn)生大量成熟的病毒粒子[7]。并誘導(dǎo)多種疾病的發(fā)生且具有高的傳播性。研究表明裂解期復(fù)制在病毒的致病過程中起到重要作用。臨床數(shù)據(jù)顯示應(yīng)用抑制病毒裂解期復(fù)制的藥物或抑制劑，能有效地緩解病毒造成的疾病癥狀[8-9]。目前，治療皰疹病毒感染的抗病毒藥物的作用靶標(biāo)大多是針對其裂解期復(fù)制階段。因此，開發(fā)針對病毒裂解期復(fù)制的藥物對于防治皰疹病毒造成的疾病至關(guān)重要。

1.2 皰疹病毒感染性疾病

根據(jù)基因組序列和結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)的不同，又可將人類皰疹病毒分為3個亞科：α皰疹病毒亞科，β皰疹病毒亞科和γ皰疹病毒亞科。皰疹病毒感染引起的疾病，根據(jù)病源種類的不同及感染的部位不同，產(chǎn)生的疾病癥狀也有所差異，如表1所示。

表1 人皰疹病毒成員及抗皰疹病毒感染治療[5-6，8-14]

α皰疹病毒亞科包括HSV-1、HSV-2和VZV。流行病學(xué)調(diào)查顯示人群中攜帶單純皰疹病毒陽性率較高，2012年全世界感染HSV-1的人數(shù)達(dá)到4億，感染HSV-2的達(dá)到1億[15-16]。單純皰疹病毒感染引起口、唇或生殖器的皮膚或黏膜上出現(xiàn)水泡等癥狀[4]。臨床病癥主要包括：齦口炎（gingivostomatitis）、角膜結(jié)膜炎（keratoconjunctivitis）、腦炎（encephalitis）以及生殖系統(tǒng)感染和新生兒的感染。在病發(fā)時，會產(chǎn)生非常輕微或異常癥狀。首次在口腔內(nèi)發(fā)作時可誘導(dǎo)無菌性腦膜炎（aseptic meningitis）的發(fā)生[17]。單純皰疹病毒感染途徑包括直接接觸、唾液及皮膚損傷。VZV同樣是一種具有高度傳染性的皰疹病毒，可引發(fā)水痘（chickenpox）和帶狀皰疹（shingles）。感染兒童時通常引起水痘癥狀，而感染成人通常引起帶狀皰疹[10]。帶狀皰疹臨床癥狀表現(xiàn)可以為非典型及典型的帶狀皰疹。病毒感染引起的并發(fā)癥通常有腦脊髓炎和眼結(jié)膜炎。VZV的感染途徑包括直接接觸、飛沫傳播等[18]。若無水痘疫苗接種規(guī)劃，大多數(shù)人都會在中年期感染該病毒，嚴(yán)重影響人類的生命健康。

β皰疹病毒亞科包括HCMV、HHV-6和HHV-7。HCMV在我國人群中的感染率高達(dá)86%～96%[19]。HCMV先天性感染可導(dǎo)致胎兒畸形、智力障礙和感覺神經(jīng)性耳聾等嚴(yán)重后遺癥。HCMV感染免疫抑制個體，如器官移植、骨髓移植（BMT）、造血干細(xì)胞移植（HSCT）、AIDS等患者，則可引起肺炎、肝炎、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎等疾病，嚴(yán)重時危及生命[20-21]。HHV-6及HHV-7在人群中的攜帶率同樣非常高，嚴(yán)重影響人們的健康[22-23]。兩者感染引起的癥狀有一定的類似，值得人們重視[24]。病毒感染嬰幼兒時，表現(xiàn)為玫瑰疹（roseola），并伴有咽部充血和頸淋巴結(jié)腫大、高熱、驚厥、惡心、嘔吐、嗜睡等全身癥狀；感染成人時，癥狀多為發(fā)熱、雙側(cè)頸淋巴結(jié)腫大、無觸痛、斑疹等；感染AIDS患者及器官移植受者時，臨床可見發(fā)熱、白細(xì)胞減少、皮疹等癥狀，甚至發(fā)生肺炎、肝炎及腦炎[25]。

γ皰疹病毒亞科成員包括EBV和KSHV。目前報道顯示多種腫瘤疾病的發(fā)生與該亞科病毒的感染相關(guān)。研究表明在非霍奇金和霍奇金淋巴瘤、淋巴組織增生等疾病中能發(fā)現(xiàn)EBV的存在。同時，EBV感染也可以引起非淋巴瘤的發(fā)生，如鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）[26]。其傳播途徑包括直接接觸、唾液及輸血方式傳播。KSHV被證明是卡波濟(jì)肉瘤（KS）、原發(fā)性滲透性淋巴瘤（PEL）和多中心卡曼?。∕CD）的致病因子[27]。KSHV感染主要通過直接接觸、唾液、器官移植及性交的方式進(jìn)行傳播。EBV和KSHV在AIDS患者、器官移植受者或免疫抑制患者身上有極高的致淋巴瘤發(fā)生率。流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在2012年，世界范圍內(nèi)估計EBV造成的NPC新增病例86 691例，死亡50 828例[28]；KSHV相關(guān)腫瘤新增44 247例，死亡26 974例[29]。

皰疹病毒感染的普遍性和病癥多樣性，嚴(yán)重影響人們的日常生活和生命健康，引起世界各衛(wèi)生機(jī)構(gòu)及研究機(jī)構(gòu)廣泛的關(guān)注和研究。目前，皰疹病毒感染已經(jīng)成為全球重要的公共衛(wèi)生問題。因此，研發(fā)有效的、安全的治療皰疹病毒感染的方法及藥物對于保證人們的生命健康極其重要。

2 皰疹病毒感染的治療

目前，治療皰疹病毒感染的方法主要是抗病毒藥物治療。然而，腫瘤相關(guān)皰疹病毒EBV及KSHV能引起腫瘤及增生疾病的發(fā)生，因此在其病癥治療過程中通常還需要放療、抗病毒化療、免疫調(diào)節(jié)治療、病毒依賴性殺傷細(xì)胞，甚至聯(lián)合用藥等治療手段。

2.1 抗皰疹病毒藥物

臨床上治療皰疹病毒感染疾病的抗病毒藥物主要是病毒聚合酶抑制劑類藥物，如阿昔洛韋（acyclovir）、更昔洛韋（ganciclovir）、泛昔洛韋（famciclovir）、伐昔洛韋（valaciclovir）、西多福韋（cidofovir）、噴昔洛韋（penciclovir）、纈更昔洛韋（valgancyclovir）、磷甲酸（foscarnet）、溴呋啶（brivudin）、碘苷（idoxuridine）、三氟尿苷（trifluridine）、阿糖腺苷（vidarabine）、阿糖胞苷（cytarabine）、依度尿苷（edoxudine）及二十二醇（docosanol）等[9，11]。這些藥物多為核苷或核苷酸類似物。值得注意的是，這些藥物對病毒感染的裂解期復(fù)制有抑制作用，對于潛伏階段的病毒復(fù)制沒有明顯的抑制作用。其抗病毒的機(jī)制主要為抑制或干擾裂解期病毒DNA的合成[9]。

2.2 α皰疹病毒的治療藥物

單純皰疹病毒包括HSV-1及HSV-2，基因?qū)W分析顯示兩種病毒緊密相關(guān)。臨床上兩者誘發(fā)的病癥相似且治療藥物基本通用。不同的是，HSV-1傾向于引起復(fù)發(fā)性的口腔損傷（recurrent oral lesions），而HSV-2更容易引起生殖器損傷（recurrent genital lesions）。早期，單純皰疹病毒的治療主要依賴于抗病毒化療藥物碘苷（IDU）及三氟胸苷（TFT）[5]。盡管這2種藥物在單純皰疹病毒感染治療過程中起到一定積極的作用，然而，其不良反應(yīng)及有效性限制了其臨床應(yīng)用的范圍。目前，治療單純皰疹病毒感染的藥物主要為核苷類似物，即阿昔洛韋及其相關(guān)化合物，如噴昔洛韋、伐昔洛韋及泛昔洛韋[12]。二線推薦藥物為磷甲酸及西多福韋。這類化合物的臨床應(yīng)用極大地造福了單純皰疹病毒感染患者，但是，這類藥物的不良反應(yīng)及長期應(yīng)用造成的耐藥性同樣給患者帶來一定的負(fù)影響。類似的是，這些抗病毒化合物同樣適合VZV感染患者的臨床治療，但同樣有一定的不良反應(yīng)及造成耐藥性。相比于其他皰疹病毒，令人欣慰的是，在VZV臨床預(yù)防過程中，其預(yù)防疫苗（Oka vaccine）的臨床應(yīng)用是成功的，該疫苗的預(yù)防接種能極大地降低VZV感染的致病率。早在1995年，該疫苗就被美國FDA批準(zhǔn)并推廣用于新生兒的預(yù)防接種[5]。然而，類似于單純皰疹病毒感染的治療，對于VZV后天感染或VZV再激活引起的相應(yīng)疾病的治療，臨床上依然將核苷類似物作為其治療的主要推薦用藥。迄今為止，盡管核苷類似物應(yīng)用于臨床治療將近40年，然而依然沒有開發(fā)出更為合適的藥物。目前，一些新的藥物及療法正在開發(fā)過程中，如聚合酶抑制劑CMX001、伐馬洛韋（valomaciclovir）及N-Methanocarbathymidine（N-MCT）；解旋酶引發(fā)酶復(fù)合物抑制劑AIC316及ASP2151等。

2.3 β 皰疹病毒的治療藥物

目前，治療HCMV感染比較常規(guī)的藥物有更昔洛韋、西多福韋及磷甲酸[30]。更昔洛韋是第1個被批準(zhǔn)用于治療HCMV疾病的抗病毒藥物，也是治療器官移植患者HCMV感染及HCMV疾病的一線用藥。其不良反應(yīng)常為中性粒細(xì)胞減少癥、貧血癥及血小板減少癥。而更昔洛韋的L-纈氨酰酯類化合物（L-valyl ester of ganciclovir）纈更昔洛韋臨床應(yīng)用具有更好的生物利用度及更低的不良反應(yīng)，其口服生物利用度接近為60%，10倍高于更昔洛韋口服藥片的利用度（6%～9%）[31]，因此，其被開發(fā)作為口服藥物用于HCMV感染的臨床治療，目前纈更昔洛韋的應(yīng)用更為廣泛。HCMV感染治療過程中，更昔洛韋的短期使用很少造成耐藥突變株的出現(xiàn)，但是在治療免疫缺陷患者HCMV感染時，由于需要長期用藥，因此，較容易造成更昔洛韋耐藥突變株的出現(xiàn)[13]。對HCMV感染的器官移植患者調(diào)查顯示，更昔洛韋用藥造成的耐藥性突變的比例為12.1%左右[32]。同時，臨床調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在治療AIDS患者因HCMV感染引起的視網(wǎng)膜炎時，有19%患者因藥物不良反應(yīng)而終止使用該藥。磷甲酸被推薦作為HCMV感染疾病的二線用藥，在出現(xiàn)更昔洛韋耐藥性的患者及更昔洛韋不良反應(yīng)明顯的患者身上，磷甲酸可以考慮作為首選用藥治療HCMV感染。CDV在1996年被批準(zhǔn)用于AIDS患者因CMV感染引起的視網(wǎng)膜炎疾病的治療用藥。然而，其較低的生物利用度（口服的生物利用度＜5%）及對機(jī)體的不良反應(yīng)極大地限制了其臨床應(yīng)用[14]。臨床調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，西多福韋在治療HCMV相關(guān)疾病過程中，有39%患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)終止用藥。除此之外，在歐洲一些國家，阿昔洛韋被用于器官移植患者的HCMV預(yù)防，但是臨床結(jié)果顯示其對激活的HCMV相關(guān)感染的療效并不理想；RNA藥物福米韋生 （fomivirsen）也被用于HCMV引起的視網(wǎng)膜炎的治療。同時，還有一些應(yīng)用前景較好的藥物正處于臨床研究階段，如pUL97 激酶抑制劑maribavir、病毒末端酶抑制劑BAY 38-4766和GW275175Xs、及DNA聚合酶抑制劑西多福韋酯（cidofovir ester）等[33-34]。目前，依然沒有化合物被批準(zhǔn)用于HHV-6及HHV-7感染的臨床治療。通常按照治療HCMV感染的推薦藥物用于HHV-6及HHV-7感染的治療，主要為更昔洛韋、西多福韋及磷甲酸。由于這些藥物的毒性限制，僅更昔洛韋可以用于口服。因此，急迫需要有效的治療HHV-6及HHV-7藥物。目前，一些新的抗HHV-6及HHV-7藥物正在被開發(fā)，比如病毒DNA合成抑制劑brincidofovir （CMX001）、中藥提取物青蒿酯（artesunate）或UL97抑制劑馬立巴韋（cyclopropavir），期望在不久的將來能開發(fā)出有效的臨床治療藥物。

2.4 γ 皰疹病毒的治療藥物

臨床上治療EBV及KSHV感染的抗病毒藥物主要推薦更昔洛韋、西多福韋及磷甲酸。盡管抗病毒藥物的單獨(dú)使用可以一定程度上降低病毒載量，但是，對于相關(guān)腫瘤疾病的治療具有很大的局限性。因此，病毒感染相關(guān)病癥的治療還需要其他的治療方法。針對EBV感染的患者，除了使用抗病毒藥物外，相關(guān)抗體及免疫殺傷細(xì)胞的使用在治療EBV相關(guān)的腫瘤及增生疾病過程中也起到重要的作用。臨床上，利妥昔單抗（riruximab，anti-CD20抗體）、CD45抗體及重組病毒糖蛋白gp350或CTL抗原肽（CTL epitopebased peptide）疫苗等免疫療法的應(yīng)用一定程度上可以緩解相應(yīng)的病癥。在EBV感染的增生細(xì)胞中，細(xì)胞的表面抗原CD20及CD45高水平表達(dá)，因此，針對這些抗原的抗體可以有效地殺傷病毒感染的細(xì)胞。以病毒的糖蛋白gp350及CTL作為抗原制備的疫苗，可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生殺傷EBV感染細(xì)胞機(jī)制的發(fā)生，從而治療EBV感染誘導(dǎo)的相關(guān)疾病。EBV原發(fā)感染（primary infection）時宿主的CD4+及CD8+殺傷性T細(xì)胞（cytotoxic T cells）和自然殺傷細(xì)胞（natural killer cells）能有效地殺滅EBV感染的細(xì)胞。臨床上，應(yīng)用這些細(xì)胞可以極大地縮短相關(guān)疾病的病程。除此之外，EBV裂解復(fù)制誘導(dǎo)劑藥物聯(lián)合抗病毒或殺細(xì)胞藥物同樣有一定的治療效果[35]。KSHV感染主要引起KS、PEL及MCD。對于KSHV引起的KS實(shí)體瘤通常選擇手術(shù)切除，同時配合放射療法進(jìn)行治療；對于AIDS相關(guān)的KS（AIDS-KS）的治療通常選擇雞尾酒療法（HAART）。臨床上用化療的方法進(jìn)行PEL的治療，如紫杉醇、CHOP法等。CHOP法中配合使用的藥物主要包括抗腫瘤藥物長春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素及激素類藥物潑尼松。在MCD患者中，通常使用抗體類藥物進(jìn)行免疫療法治療，主要包括托珠單抗（tocilizumab，IL-6受體抗體）、司妥昔單抗（siltuximab，IL-6 嵌合的單克隆抗體）及利妥昔單抗[36]。

盡管抗病毒藥物及其他療法在一定程度上能緩解相關(guān)疾病的病癥。但是，這些療法不完善且有一定的不良反應(yīng)。同時，臨床上這類藥的長期使用致使病毒產(chǎn)生了許多耐藥突變株，增加了治療的困難。例如，阿昔洛韋會引起牙齦疼痛、口腔潰瘍、注射部位發(fā)炎、靜脈炎、皮膚瘙癢或蕁麻疹；高劑量突擊用藥可造成急性腎小管壞死及引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)障礙，如頭痛、眩暈等。同時，ACY在治療HSV-1感染過程中的長期應(yīng)用，造成HSV-1的TK或聚合酶發(fā)生突變產(chǎn)生抗阿昔洛韋病毒株[37]。因此，開發(fā)新的、安全的、有效的針對病毒復(fù)制不同階段靶標(biāo)或細(xì)胞靶標(biāo)的廣譜抗病毒藥物具有重要的意義。

3 結(jié)語

目前，盡管皰疹病毒感染已成為全球重要的公共衛(wèi)生問題，然而治療皰疹病毒感染的手段依然十分有限。究其原因可能與皰疹病毒感染及致病機(jī)制理論研究相關(guān)。皰疹病毒復(fù)制機(jī)制的復(fù)雜性及致病機(jī)制研究的滯后性限制了抗病毒藥物研發(fā)的進(jìn)程；皰疹病毒感染的普遍性、潛伏性及致病的多樣性，更增加了皰疹病毒感染治療的難度。因此，了解皰疹病毒感染的特點(diǎn)及抗皰疹病毒藥物的現(xiàn)狀對于皰疹病毒相關(guān)疾病的臨床治療及藥物研發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義。

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Human herpesvirus infections and recent development in anti-herpesvirus drugs

XU Huiling, CHEN Jungang, HE Canhui.
（Supply Center, Donghu Hospital, Wuhan430073, China）

R511；R978.7

A

1009-7708 ( 2017 ) 06-0719-06

10.16718/j.1009-7708.2017.06.021

1. 武漢市東湖醫(yī)院供應(yīng)室，武漢 430073；2. 中國科學(xué)院武漢病毒研究所，病毒學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。

徐慧玲（1963—），女，?？茖W(xué)歷，副主任護(hù)師，主要從事護(hù)理專業(yè)工作。

何燦輝，E-mail：xuhl19630211@126.com。

2017-03-30 修回日期：2017-07-31