99Tcm-MAG3-isoDGR-2C在荷瘤鼠體內(nèi)分布和顯像的研究

解 朋，黃建敏，劉曉梅，魏玲格

（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，河北 石家莊 050051）

?腹部影像學(xué)?

99Tcm-MAG3-isoDGR-2C在荷瘤鼠體內(nèi)分布和顯像的研究

解 朋，黃建敏，劉曉梅，魏玲格

（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，河北 石家莊 050051）

目的：制備99Tcm標(biāo)記MAG3-isoDGR-2C小分子多肽，探討其作為ανβ3靶向新型分子顯像劑的可能性。方法：利用葡庚糖酸鹽（Glucoheptonate，GH）轉(zhuǎn)換絡(luò)合法進(jìn)行99Tcm對(duì)MAG3-isoDGR-2C的標(biāo)記；將S180荷瘤鼠采用隨機(jī)抽樣法分為5組，每組5只，分別于注射99Tcm-MAG3-isoDGR-2C 30 min，60 min，120 min，240 min和360 min后斷頭處死，計(jì)算各臟器放射性攝取（%ID/g）、腫瘤/血液（T/B）和腫瘤/肌肉（T/M）攝取比值。取荷瘤鼠5只，在注射后不同時(shí)間點(diǎn)分別進(jìn)行SPECT顯像，并利用勾畫(huà)感興趣區(qū)技術(shù)計(jì)算T/NT的比值。結(jié)果：利用轉(zhuǎn)換絡(luò)合法能夠成功的進(jìn)行標(biāo)記99Tcm-MAG3-isoDGR-2C，放射化學(xué)純度能夠達(dá)到94.34%，放射性比濃度10.93 MBq/mL且無(wú)需純化；荷瘤鼠體內(nèi)分布顯示該標(biāo)記物能夠較快的從血液中清除，主要經(jīng)腎臟排泄，心臟、肺、脾臟、胃、骨骼等組織的放射性攝取均很少，而腫瘤組織具有一定的放射性攝取，在4 h T/B和T/M攝取比值分別為1.75和10.50；注射99Tcm-MAG3-isoDGR-2C后2 h SPECT顯像可見(jiàn)腫瘤組織顯影最清晰，T/NT比值為3.24±1.71。結(jié)論：99Tcm-MAG3-isoDGR-2C標(biāo)記方法簡(jiǎn)便、易行、標(biāo)記率高，對(duì)惡性腫瘤具有一定的靶向性，有潛力成為一種新的分子顯像劑。

腫瘤，實(shí)驗(yàn)性；動(dòng)物，實(shí)驗(yàn)；鼠科；體層攝影術(shù)，發(fā)射型計(jì)算機(jī)，單光子；99m锝甲氧基異丁基異腈

惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率逐年增加，目前惡性腫瘤已經(jīng)成為了威脅人類(lèi)健康的重要 “殺手”，如果能夠?qū)盒阅[瘤進(jìn)行早期的診斷和治療，則可能明顯改善惡性腫瘤的預(yù)后，因此采用何種辦法能夠?qū)盒阅[瘤進(jìn)行早診斷和早治療是目前臨床面臨的難點(diǎn)，也是研究的熱點(diǎn)。在腫瘤新生血管中整合素ανβ3（Integrin ανβ3）高度表達(dá)，但是在正常血管中則低表達(dá)或不表達(dá)，因此以整合素ανβ3為靶點(diǎn)，研究者做了很多研究，也取得了一定的成果。其中小分子肽精氨酸-甘氨酸-天門(mén)冬氨酸（RGD）具有與整合素ανβ3特異性結(jié)合的能力，目前大量的研究將放射性核素131I、99Tcm等對(duì)RGD及其衍生物進(jìn)行標(biāo)記，針對(duì)惡性腫瘤進(jìn)行靶向治療或顯像，研究結(jié)果顯示出了其較好的優(yōu)越性和潛在的應(yīng)用價(jià)值[1-4]。小分子肽天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸（NGR）中的天冬酰胺能夠通過(guò)脫酰胺作用而形成isoD（異天冬氨酸，isoAsp），從而使NGR轉(zhuǎn)化為isoDGR，轉(zhuǎn)化后的小分子多肽能夠特異性識(shí)別整合素ανβ3并與其結(jié)合[5]。本研究采用轉(zhuǎn)換絡(luò)合法進(jìn)行放射性核素99Tcm標(biāo)記isoDGR為核心區(qū)域的小分子多肽，研究其在S180荷瘤小鼠的體內(nèi)生物學(xué)分布及荷瘤鼠的SPECT顯像，為其進(jìn)一步在惡性腫瘤患者中的應(yīng)用提供試驗(yàn)基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 主要試劑及儀器

99Tcm-99Mo發(fā)生器由原子高科股份有限公司提供；MAG3-isoDGR-2C委托北京中科亞光生物科技有限公司合成，純度為97.03%；葡庚糖酸鹽（GH）（藥盒、乙腈（0.1%TFA）、薄層色譜法（Thin layer chromatography，TLC）聚酰胺-生理鹽水/乙腈由北京師范大學(xué)化學(xué)系提供）；Balb/c小鼠，雄性，20～25 g，共30只，清潔級(jí)，體質(zhì)量18～20 g，北京大學(xué)動(dòng)物部提供；FM-2000锝分析儀，西安凱普機(jī)電有限責(zé)任公司；Waters 500 TR液相色譜儀，美國(guó)Waters 2489 UV/Visible Detector；FJ-391型同位素活度計(jì)，北京核儀器廠；雙探頭SPECT儀，美國(guó)GE公司產(chǎn)，型號(hào)：Infinia Hawkeye。

1.2 多肽的標(biāo)記

在 GH 藥盒中加入 1mL Na99TcmO4（240.5MBq），搖勻后室溫放置15 min后即得到99TcmO-GH中間體。向2 mL離心管中加入10 μL多肽溶液，200 μL緩沖液HAc-NaAc（pH=4.6），加入制備好的99TcmOGH 中間體 10 μL（2.405 MBq），充分搖勻后 100℃反應(yīng)15 min。采高效液相色譜法（HPLC）進(jìn)行放射化學(xué)純度的鑒定，流動(dòng)相為：A相：H2O （0.1%TFA），B相：乙腈（0.1%TFA），保留時(shí)間為 0，17，19，21 和26 min，流動(dòng)相 B（%）為 0，17，50，100，0。并將標(biāo)記好的放射性藥物于人血清37℃，放置30，60，120，240及360 min后分別測(cè)定其放射化學(xué)純度，以觀察其體外穩(wěn)定性。

1.3 荷瘤鼠模型的建立

①腫瘤細(xì)胞懸液的制備：將S180肉瘤細(xì)胞株復(fù)蘇后，接種于昆明小鼠腹腔，培養(yǎng)8～10 d后，接種小鼠的腹腔內(nèi)長(zhǎng)出含腫瘤細(xì)胞的腹水，選擇腹水飽滿的小鼠，在超凈臺(tái)內(nèi)于無(wú)菌條件下消毒小鼠腹部，用注射器抽取淡腹水為瘤源，放入無(wú)菌容器內(nèi)，加入無(wú)菌生理鹽水稀釋瘤液，小心搖勻，并置冰水上保存。②腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)取少量腹水，放置于干試管內(nèi)，用生理鹽水稀釋100倍，用槍頭吸取少許腹水，滴于載玻片上，推片，鏡下觀察細(xì)胞形態(tài)：細(xì)胞為圓形，胞漿均勻，透明，折光性好，分布均勻。并于鏡下進(jìn)行細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)，其中腫瘤細(xì)胞數(shù)應(yīng)≥95%。③腫瘤細(xì)胞接種：腹水用無(wú)菌生理鹽水調(diào)整細(xì)胞濃度為1×107mL-1，在小鼠右側(cè)腋下常規(guī)接種S180瘤液各0.2 mL/只（含2×106個(gè)瘤細(xì)胞）。將小鼠培養(yǎng)1周至腫瘤的平均直徑約為1 cm，即得到荷S180肉瘤小鼠模型。

1.4 荷瘤鼠體內(nèi)的生物學(xué)分布

按隨機(jī)抽樣法選取荷瘤鼠25只，分為5組，每組5只。尾靜脈注射0.1 mL（7.03 MBq）99Tcm-MAG3-isoDGR-2C溶液。分別于注射后30 min，60 min，120 min，240 min和360 min后斷頭處死，收集心臟、肝臟、腎臟、腫瘤、肌肉、血液和其他感興趣組織和器官，擦凈后稱重并測(cè)定放射性計(jì)數(shù)，結(jié)果經(jīng)參考源校正后以%ID/g表示，表示為mean±SD，并計(jì)算腫瘤與血液（T/B）和腫瘤與肌肉（T/M）比值，并取少量肉瘤組織行病理檢查，確定為S180肉瘤。

1.5 荷瘤鼠的SPECT顯像

首先準(zhǔn)備好模型建立成功的荷瘤鼠5只，通過(guò)尾靜脈注射 0.1 mL（9.62 MBq）99Tcm-MAG3-isoDGR-2C，顯像過(guò)程中，荷瘤鼠用質(zhì)量分?jǐn)?shù)1.5%的異氟烷吸入麻醉，固定在SPECT儀準(zhǔn)直器視野中央。顯像條件：配通用型平行孔準(zhǔn)直器，能峰140 keV，窗寬20%，矩陣256×256，采集時(shí)間5 min。顯像結(jié)束后，以所有顯影的腫瘤組織（右側(cè)腋下）和左側(cè)腋下相對(duì)應(yīng)的區(qū)域?yàn)楦信d趣區(qū)（ROI），使用ROI技術(shù)計(jì)算不同時(shí)間點(diǎn)T（腫瘤區(qū)域）和NT（左側(cè)腋下相對(duì)應(yīng)的區(qū)域）的放射性攝取計(jì)數(shù)，為了保證T與NT包含的像素多少一致，在勾畫(huà)完腫瘤后，采用復(fù)制粘貼的方法，勾畫(huà)并計(jì)算左側(cè)腋下相應(yīng)區(qū)域的放射性攝取計(jì)數(shù)，并計(jì)算T/NT放射性攝取比值行半定量分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 99Tcm-MAG3-isoDGR-2C的放射化學(xué)純度

99Tcm-MAG3-isoDGR-2C的放射化學(xué)純度為（94.34±2.16）%（圖1），無(wú)需進(jìn)行純化，濃度為10.93 MBq/mL，人血清穩(wěn)定學(xué)研究顯示能夠在人血清中穩(wěn)定，360 min后仍能保持在85%以上 （圖2）。因此，該標(biāo)記物可以進(jìn)行后續(xù)的體內(nèi)分布和顯像的研究。

2.2 荷瘤鼠體內(nèi)的生物學(xué)分布

圖1 99Tcm-MAG3-isoDGR-2C的HPLC圖。Figure 1.HPLC map of99Tcm-MAG3-isoDGR-2C.

圖2 99Tcm-MAG3-isoDGR-2C在人血清中的穩(wěn)定性。Figure 2.Serum stability of99Tcm-MAG3-isoDGR-2C.

經(jīng)病理學(xué)確證，腫瘤組織為S180肉瘤（圖2）。體內(nèi)生物學(xué)分布 （表1）示靜脈注射99Tcm-MAG3-isoDGR-2C后，血液中的放射性攝取下降很快，30min時(shí)荷瘤鼠血液放射性最高為 （1.10±0.15）%ID/g，240 min 時(shí)下降到（0.12±0.002）%ID/g；而排泄器官腎臟的放射性分布最高，但是下降較快，30 min時(shí)腎臟放射性最高為（4.59±0.50）%ID/g，240 min 時(shí)下降到（1.39±0.04）%ID/g；腫瘤組織的放射性攝取也隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸降低，30 min時(shí)腫瘤組織放射性最高為 （0.80±0.14）%ID/g，240 min 時(shí)下降到 （0.21±0.03）%ID/g；而其余組織骨骼、肌肉、脾臟等放射性分布較低且清除較快；但T/B和T/M比值隨時(shí)間逐漸增高，240 min時(shí)最高，分別為1.75和10.50。

表1 99Tcm-MAG3-isoDGR-2C在S180荷瘤鼠體內(nèi)的生物學(xué)分布（±s，n=5）

表1 99Tcm-MAG3-isoDGR-2C在S180荷瘤鼠體內(nèi)的生物學(xué)分布（±s，n=5）

注射后時(shí)間30 min 60 min 120 min 240 min 360 min心臟 0.33±0.05 0.12±0.03 0.08±0.02 0.06±0.02 0.04±0.004肝臟 1.84±0.26 1.07±0.14 1.03±0.13 0.70±0.07 0.67±0.08肺 0.77±0.16 0.28±0.02 0.17±0.03 0.10±0.01 0.07±0.009腎臟 4.59±0.50 2.09±0.38 1.64±0.31 1.39±0.04 1.01±0.22脾 0.24±0.07 0.15±0.04 0.08±0.02 0.12±0.06 0.08±0.05胃 0.58±0.16 0.55±0.12 0.48±0.13 0.40±0.07 0.31±0.05骨骼 0.53±0.14 0.23±0.09 0.13±0.05 0.11±0.05 0.04±0.03肌肉 0.25±0.04 0.19±0.11 0.05±0.01 0.02±0.01 0.02±0.03腸道 1.34±0.38 0.77±0.17 0.33±0.10 0.14±0.03 0.06±0.05腫瘤 0.80±0.14 0.57±0.10 0.31±0.05 0.21±0.03 0.13±0.03血液 1.10±0.15 0.36±0.03 0.20±0.04 0.12±0.002 0.10±0.007甲狀腺 1.71±0.23 0.78±0.07 0.49±0.27 0.25±0.11 0.25±0.16 T/M 3.20 3.00 6.20 10.50 2.60 T/B 0.73 1.58 1.55 1.75 1.30

2.3 SPECT荷瘤鼠顯像

注射99Tcm-MAG3-isoDGR-2C后，SPECT顯像示，在顯像初期（注射顯像劑后30 min）即可見(jiàn)到腫瘤組織顯影，隨時(shí)間延長(zhǎng)，逐漸清晰，到120 min時(shí)顯像最為清晰，此時(shí)通過(guò)ROI計(jì)數(shù)得到的T/NT比值最高為3.24±1.71，在240 min時(shí)腫瘤組織顯影仍然能夠看到（圖4）。

圖3 經(jīng)病理學(xué)驗(yàn)證腫瘤組織S180肉瘤組織（HE）。圖4 99Tcm-MAG3-isoDGR-2C SPECT荷瘤鼠顯像（箭頭所指為腫瘤）。圖4a為注射顯像劑后2 h SPECT顯像圖，圖4b為注射顯像劑后4 h顯像圖。Figure 3.Sarcoma tissue in tumor proved by S180(HE)on pathology. Figure 4.99Tcm-MAG3-isoDGR-2C SPECT imaging of tumor-bearing mice(arrow head on the tumor).Figure 4a,4b are SPECT images 2 h and 4 h after tracer administration.

3 討論

惡性腫瘤新生血管的生成在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移等方面都發(fā)揮著重要的作用[6]。而惡性腫瘤組織的新生血管不僅數(shù)量上遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于正常組織，約是正常組織的50～200倍，而且腫瘤新生血管在結(jié)構(gòu)、功能以及分子水平等方面都與正常組織的血管存在著較大的差異。因此，腫瘤新生血管已成為腫瘤診斷和治療的重要靶點(diǎn)[7]。整合素由于具有幫助血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附、調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞分裂周期、參與內(nèi)皮細(xì)胞的激活和遷徙、介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等[8-9]作用，因此其在腫瘤組織的血管生成中發(fā)揮著重要作用。整合素ανβ3是由α亞基（相對(duì)分子質(zhì)量為 120 000～185 000）和β亞基（相對(duì)分子質(zhì)量為90 000～110 000）兩個(gè)亞單位形成的異二聚體跨膜糖蛋白，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)18種不同的α亞基和8種β亞基，可結(jié)合成至少24種整合素，是整合素家族中的重要成員。整合素ανβ3在成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞表面低表達(dá)或幾乎不表達(dá)，但在腫瘤新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞中則高度表達(dá)，甚至過(guò)表達(dá)，因此整合素ανβ3為靶向的進(jìn)行惡性腫瘤的診斷和治療提供了有效的靶點(diǎn)。能夠與整合素ανβ3特異性結(jié)合的小分子多肽，在腫瘤的早期診斷中展現(xiàn)出了較好的前景，目前已經(jīng)有研究將68G標(biāo)記的含RGD的多肽用于人食管癌的研究，研究結(jié)果表明該顯像劑不僅在FDG濃聚的部位明顯顯影，甚至在不濃聚FDG的位置找到了新的病灶[10]。動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)64Cu標(biāo)記的含RGD的多肽在腫瘤新生血管顯像和腫瘤的治療中都存在潛在的應(yīng)用前景[11]。

研究表明整合素ανβ3能夠特異性識(shí)別和結(jié)合包含isoDGR序列的多肽[5]，因此本研究使用臨床中最常用的放射性核素99Tcm進(jìn)行標(biāo)記，在標(biāo)記前先對(duì)isoDGR序列進(jìn)行了修飾，其中在多肽兩端分別加入了一個(gè)半胱氨酸是為了保護(hù)isoDGR的穩(wěn)定性,而另外再引入螯合基團(tuán)MAG3的目的是在不影響其生物學(xué)活性的同時(shí)更加容易進(jìn)行99Tcm標(biāo)記。本研究表明，放射性核素99Tcm能夠成功的對(duì)MAG3-isoDGR-2C進(jìn)行標(biāo)記，而且標(biāo)記率高達(dá)94.34%，而且無(wú)需純化，能夠較好的滿足試驗(yàn)的要求。荷瘤鼠體內(nèi)生物學(xué)分布表明：腎臟是放射性分布最多的器官，表明99Tcm-MAG3-isoDGR-2C主要經(jīng)泌尿系統(tǒng)排泄；肝臟和腸道的放射性計(jì)數(shù)也高于骨骼、心臟等器官，表明該標(biāo)記物可能會(huì)從肝臟代謝經(jīng)腸道排出，而該分子探針從血液中的清除速度較快，到2 h時(shí)血液中僅剩余0.20%ID/g，這有利于顯像中放射性本底的降低，有利于得到更加優(yōu)質(zhì)的圖像；而甲狀腺的放射性分布較高，可能是由于該標(biāo)記物在荷瘤鼠體內(nèi)不是很穩(wěn)定，存在一定的脫標(biāo)情況。腫瘤組織特異性攝取99Tcm-MAG3-isoDGR-2C在荷瘤鼠體內(nèi)生物學(xué)分布試驗(yàn)中得到了一定程度的驗(yàn)證，T/B和T/NT在4 h時(shí)最高，分別為1.75和10.50，這說(shuō)明腫瘤組織內(nèi)放射性藥物的清除較非腫瘤組織相對(duì)緩慢，使得對(duì)比差異加大。SPECT顯像可以看到腫瘤組織在2 h時(shí)清晰的顯影，更加直觀表明了腫瘤組織對(duì)99Tcm-MAG3-isoDGR-2C的攝取。

以isoDGR為核心模序的多肽能夠特異識(shí)別和結(jié)合整合素ανβ3，因此其在惡性腫瘤的診斷和治療中存在一定的應(yīng)用前景，本實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)MAG3-isoDGR-2C進(jìn)行臨床最常用的放射性核素99Tcm標(biāo)記，研究其在荷瘤鼠體內(nèi)的生物學(xué)分布和SPECT顯像，結(jié)果表明該分子探針具有一定的靶向性，本實(shí)驗(yàn)將為包含isoDGR模序的多肽在核素顯像和治療方面更加深入的研究提供一定的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

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Study of the biodistribution and imaging of99Tcm-MAG3-isoDGR-2C in tumor bearing mice

XIE Peng,HUANG Jian-min,LIU Xiao-mei,WEI Ling-ge
(Department of Nuclear Medicine,the Third Affiliated Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050051,China)

Objective:To study the feasibility of using labeled MAG3-isoDGR-2C with99Tcmas a potential molecular imaging agent for ανβ3 targeting.Method:The MAG3-isoDGR-2C was labeled with99Tcmusing glucoheptonate transformation and complexation.S180 tumor bearing mice were divided into 5 groups with 5 mice each.At 30 min,60 min,120 min,240 min and 360 min after the injection of99Tcm-MAG3-isoDGR-2C,the mice were sacrificed by decapitating.The biodistribution in the organs,T/B and T/M was calculated.SPECT imaging was performed at different time points after injection in 5 tumor bearing mice,and the ratio of T/NT were calculated by using ROI.Results:The MAG3-isoDGR-2C was labeled with99Tcmeffectively and simply,and the radiation chemical purity could reach to 94.34%without purification.The biodistribution showed the tracer was cleared rapidly from blood and was mainly excreted through kidney.The radioactive uptake in heart,lung,spleen,stomach and bone was low,and the uptake in tumor could be visualized.The maximum ratios of T/B and T/NT were 1.75 and 10.50 respectively in the time of 4 hours after injection of the tracers.The SPECT images demonstrated the increased activity in the region of tumor with the maximum T/NT of 3.24±1.71.Conclusion:99Tcm-MAG3-isoDGR-2C can be made easily and show certain targeting ability to the malignant process,which proves its potentiality to become a new molecular imaging agent.

Neoplasms,experimental;Animals,laboratory;Muridae;Tomography,emission-computed,single-photon;Technetium Tc 99m sestamibi

R73-354；R817.4

A

1008－1062（2017）07－0480－04

2016－11－10；

2016－12－23

解朋（1982-），男，河北易縣人，主治醫(yī)師。E-mail：woxinfly1982@126.com

黃建敏，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，050051。E-mail：jm_huang2003@126.com

河北省自然科學(xué)基金（H2014206286）。