分化型甲狀腺癌術(shù)后首次131I治療前刺激性Tg水平與轉(zhuǎn)移灶的關(guān)系

劉 永，陳 鵬，宋長(zhǎng)祥，陸 武，杜 鵬

（連云港市第一人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，江蘇 連云港 222002）

?頭頸部影像學(xué)?

分化型甲狀腺癌術(shù)后首次131I治療前刺激性Tg水平與轉(zhuǎn)移灶的關(guān)系

劉 永，陳 鵬，宋長(zhǎng)祥，陸 武，杜 鵬

（連云港市第一人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，江蘇 連云港 222002）

目的：探討刺激性甲狀腺球蛋白（Stimulated thyroglobulin，sTg）、sTg/促甲狀腺激素（Thyrotropin，TSH）比值在分化型甲狀腺癌（Differentiated thyroid carcinoma，DTC）術(shù)后首次131I治療前對(duì)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法：106例行甲狀腺全切術(shù)及頸淋巴結(jié)清掃術(shù)的DTC患者，首次131I治療前1 d測(cè)sTg、TSH水平，131I治療后5～7 d行131I-SPECT/CT顯像。根據(jù)是否存在轉(zhuǎn)移，將所有病例分為無轉(zhuǎn)移組（M0）和轉(zhuǎn)移組（M1），比較兩組間sTg、sTg/TSH比值有無差異，并通過ROC曲線及最佳診斷界值點(diǎn)（Diagnostic critical point，DCP）評(píng)估sTg、sTg/TSH比值預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移的價(jià)值。結(jié)果：M0和M1組的sTg范圍分別為0.47～9.57 ng/mL和27.10～462.00 ng/mL，2組的Tg/TSH比值則分別為0.00～0.09 ng/U和0.29～4.78 ng/U。2組間的sTg、Tg/TSH相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Mann-Whitney 秩和檢驗(yàn)：Tg：P=0.000（U=242.50）；Tg/TSh：P=0.000（U=237.50）。sTg、sTg/TSH 比值的 ROC 曲線下面積分別為0.913、0.914，DCP分別為40.60 ng/mL、0.24 ng/U，靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為70.21%、100%、86.79%和80.85%、94.92%、88.68%。結(jié)論：首次131I治療前檢測(cè)sTg、sTg/TSH比值對(duì)預(yù)測(cè)甲狀腺癌轉(zhuǎn)移有重要的意義。

甲狀腺腫瘤；體層攝影術(shù)，發(fā)射型計(jì)算機(jī)，單光子；碘

甲狀腺球蛋白（Tg）是分化型甲狀腺癌（Differentiated thyroid carcinoma，DTC）術(shù)后131I治療后長(zhǎng)期隨訪的重要指標(biāo)[1-2]。刺激性甲狀腺球蛋白（sTg）是在DTC術(shù)后未服或停服甲狀腺激素狀態(tài)下，促甲狀腺激素（TSH）水平升至30 mIU/L以上時(shí)測(cè)定的血清Tg水平[1-2]。131I治療前sTg水平由于受到殘余甲狀腺、TSH及甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）等多種因素的影響[3]，其在病情評(píng)估方面的價(jià)值仍有爭(zhēng)議，目前研究主要側(cè)重于sTg與DTC緩解與復(fù)發(fā)的關(guān)系[4-5]。近期有研究表明，131I治療前sTg水平是預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的靈敏指標(biāo)[6]，但有一些被證實(shí)伴有單純頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，首次131I治療前sTg水平仍較高，仍有必要將頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移納入研究范圍。筆者分析了106例DTC術(shù)后首次131I治療前sTg水平與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012年10月—2016年1月我院核醫(yī)學(xué)科首次接受131I治療的DTC患者106例，其中男37例，女69 例，年齡 7～74 歲，平均（45.4±19.5）歲。所有患者均行甲狀腺全切術(shù)及頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)前頸部彩超均未見明顯甲狀腺組織殘留。術(shù)后經(jīng)病理確診為DTC，其中乳頭狀癌99例，濾泡癌7例。

1.2 方法

所有患者131I治療均參照美國甲狀腺協(xié)會(huì) （ATA）治療指南[1-2]。術(shù)后患者低碘飲食，未補(bǔ)充甲狀腺激素，3～4周后血清TSH水平升至30 mIU/L以上時(shí)接受131I治療，首次131I治療劑量為3.7 GBq。131I治療前 1 d 常規(guī)檢測(cè)頸部彩超、sTg、TgAb、TSH。sTg、TSH測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法 （羅氏cobas e601）。對(duì)于 Tg＞462 ng/mL 及 TSH＞100 mIU/L 的結(jié)果分別以462、100作為統(tǒng)計(jì)數(shù)值?？紤]到TgAb對(duì)sTg測(cè)定的影響，TgAb陽性者或未檢測(cè)TgAb者被排除。131I治療后5～7 d行131I-SPECT/CT全身及斷層融合顯像。

131I-SPECT/CT全身及斷層融合顯像方法：采用GE公司Infinia VC Hawkeye SPECT/CT，配置高能準(zhǔn)直器，能峰364 keV，窗寬20%。同機(jī)CT為具有定位價(jià)值的低劑量CT。全身顯像范圍自顱頂至足底，掃描速度10 cm/min，全身掃描結(jié)束后進(jìn)行常規(guī)頸胸部的SPECT/CT斷層融合顯像 （掃描范圍自上頸部至肺底）。SPECT/CT斷層融合顯像分別采集低劑量CT和SPECT圖像。低劑量CT采集條件：管電壓140 kV，管電流 2.5 mA，視野 40 cm，矩陣 128 mm×128 mm，層厚1 cm，圖像重建層厚5 mm。SPECT采集條件：30 s/幀，矩陣 128 mm×128 mm，zoom=1.0。采集完成后經(jīng)Xeleris工作站處理，實(shí)現(xiàn)SPECT和CT圖像的融合。

1.3 頸部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的判定和分組

由兩名有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師根據(jù)患者131ISPECT/CT全身及斷層融合顯像結(jié)果、頸部彩超、穿刺或手術(shù)病理結(jié)果判定。131I-SPECT/CT全身及斷層融合顯像在排除體表或體外放射性污染和體內(nèi)生理顯影部位外，有放射性濃聚可視為轉(zhuǎn)移病灶；CT或頸部彩超提示有病變，但無131I攝取，以超聲或CT引導(dǎo)下穿刺活檢病理或至少6月的臨床隨訪結(jié)果明確。根據(jù)是否存在轉(zhuǎn)移（包括頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）將所有病例分為無轉(zhuǎn)移組 （M0）和轉(zhuǎn)移組（M1）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組年齡和性別的比較分別采用t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)。由于sTg、Tg/TSH不符合正態(tài)分布，sTg值、sTg/TSH用四分位數(shù)間距表示，兩組比較采用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)。建立關(guān)于sTg、Tg/TSH的ROC曲線，獲得sTg、sTg/TSH 的最佳診斷界值點(diǎn)（Diagnostic critical point，DCP），并計(jì)算靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度。

2 結(jié)果

2.1 M0和M1一般資料的比較

見表1。

根據(jù)頸部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的判定標(biāo)準(zhǔn)，M0組 59 例，男 19 例，女 40 例，平均年齡（47.6±13.1）歲，M1組47例，男18例，女29例，平均年齡（49.5±14.5）歲，其中單純頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移19例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移28例，均根據(jù)影像學(xué)及病理資料綜合判定。106例患者在131I治療后5～7 d行131I-SPECT/CT顯像，均可見少許甲狀腺組織殘留影（圖1a）。本研究中，有1例患者胸部CT未發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，131I治療前sTg水平明顯增高，131I全身顯像示雙肺彌漫性放射性攝取 （圖1b～1d）。2 組患者的年齡（t=0.685，P=0.495）和性別（χ2=0.428，P=0.513）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。M0組和M1組的 sTg、sTg/TSH值的四分位數(shù)間距分別為0.47～9.57ng/mL 和 27.10～462.00ng/mL，0.00～0.09ng/U和0.29～4.78 ng/U。兩組的sTg、sTg/TSH水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)，U=242.50，P=0.000；U=237.50，P=0.000）。

表1 M0和M1一般資料的比較

2.2 ROC曲線分析結(jié)果

見圖2。sTg值ROC曲線下面積為0.913，標(biāo)準(zhǔn)誤為 0.032，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.000，95%可信區(qū)間為 0.850～0.975），sTg值的 DCP 為 40.60 ng/mL。以sTg值40.60 ng/mL為診斷界值，對(duì)應(yīng)的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為70.21%、100%、86.79%。sTg/TSH比值ROC曲線下面積為0.914，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.033，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＝0.000，95%可信區(qū)間為0.849～0.980）。sTg/TSH 的 DCP 為 0.24 ng/U，以 sTg/TSH比值0.24 ng/U為診斷界值，對(duì)應(yīng)的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為80.85%、94.92%、88.68%。

圖1 女，23歲，甲狀腺乳頭狀癌。圖1a：131I-SPECT/CT斷層融合顯像示殘余甲狀腺組織顯影。圖1b：131I治療后7 d全身顯像示雙肺彌漫性放射性攝取增高，為典型肺轉(zhuǎn)移表現(xiàn)；另見頸部少許殘余甲狀腺顯影。圖1c：肺部轉(zhuǎn)移灶SPECT斷層圖、定位CT圖及融合圖。圖1d：131I高攝取部位相應(yīng)層面的連續(xù)診斷CT圖像示雙肺未見明顯結(jié)節(jié)。Figure 1. Female,23 years old.Papillary carcinoma of the thyroid.Figure 1a：Residual thyroid tissue imaging by131I-SPECT/CT fusion imaging.Figure 1b：Whole body SPECT scan showed increased diffuse radioactive uptake 7 days after ablation which proves typical pulmonary metastasis.Figure 1c：SPECT,CT and fusion images of lung metastases.Figure 1d：Lung CT scan shows no nodules where131I is uptaken.

圖2 DTC術(shù)后首次131I治療前sTg、sTg/TSH的ROC曲線。Figure 2.ROC curve of first pre-ablation sTg levels and sTg/TSH in postoperative patients with DTC.

3 討論

甲狀腺癌是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，約90%為DTC，以甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺濾泡癌為主，其在一定程度上保留了甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的功能，具有攝碘及分泌甲狀腺球蛋白的能力，并依賴TSH生長(zhǎng)[7]。DTC初始診斷遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為1%～9%[8]，乳頭狀癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為20%～90%[9]。由于頸部解剖的復(fù)雜性，總會(huì)殘留一些淋巴結(jié)和殘余甲狀腺，為今后的復(fù)發(fā)埋下隱患。131I治療是國際公認(rèn)的DTC治療手段之一，早期診斷轉(zhuǎn)移可及時(shí)調(diào)整131I治療時(shí)的劑量，改善預(yù)后。根據(jù)131I治療DTC指南（2014）和甲狀腺結(jié)節(jié)和DTC診治指南（2012）[10-11]，清甲治療劑量一般給予 1.11～3.7 GBq的131I，中、高?；颊呒骖櫱逶钅康臅r(shí)，131I治療推薦劑量為3.7～7.4 GBq。因此，首次131I治療前明確有無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是決定131I治療時(shí)劑量的重要依據(jù)。

Tg是由甲狀腺濾泡上皮分泌的特異性蛋白，分化程度較好的DTC細(xì)胞Tg分泌活躍，是判斷患者體內(nèi)是否仍有功能性甲狀腺組織存在的重要腫瘤標(biāo)志物?！扒寮住敝委熀骉g水平增高，往往提示DTC病灶殘留或復(fù)發(fā)。131I治療前sTg由于受到殘余甲狀腺等因素的影響[3]，其對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值仍不明確，近年來有國內(nèi)學(xué)者對(duì)此進(jìn)行了前期研究[11-12]，結(jié)果顯示甲狀腺癌首次131I治療前sTg水平及其動(dòng)態(tài)變化對(duì)131I治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值。這說明即使受到殘余甲狀腺的影響，131I治療前sTg水平異常增高對(duì)診斷轉(zhuǎn)移仍可能有較高價(jià)值，有助于發(fā)現(xiàn)常規(guī)影像學(xué)檢查無法發(fā)現(xiàn)的隱匿病灶。

本組所有患者均行甲狀腺全切術(shù)及頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，且TgAb陽性者被排除，sTg、TSH檢測(cè)均在本院進(jìn)行，106例患者131I顯像雖可見少許甲狀腺組織殘留，但治療前頸部彩超均未見明顯殘余甲狀腺組織，所入選患者已盡可能減少了相關(guān)因素對(duì)sTg檢測(cè)的影響。結(jié)果表明，M0和M1兩組之間sTg、sTg/TSH比值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。sTg、sTg/TSH比值ROC曲線下面積分別為0.913、0.914，表明首次“清甲”治療前sTg、sTg/TSH比值對(duì)預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移診斷效能較高。本研究得到的sTg、sTg/TSH比值預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移的臨界值分別為40.60 ng/mL、0.24 ng/U，對(duì)應(yīng)的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度均較高，表明在首次131I治療前sTg、sTg/TSH比值異常增高是預(yù)測(cè)DTC轉(zhuǎn)移的靈敏指標(biāo)。

本研究的sTg診斷轉(zhuǎn)移的臨界值為40.60ng/mL，高于清甲治療后sTg可以診斷復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的臨界值10 μg/L[10-11]，考慮與少許殘余甲狀腺組織殘留有關(guān)；本臨界值低于文獻(xiàn)報(bào)道的診斷界值52.75 μg/L[6]，筆者分析認(rèn)為此文獻(xiàn)納入了部分近全切除的患者，并且僅研究遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，較多的殘余甲狀腺和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能導(dǎo)致診斷界值增高[13]。

本研究考慮到少許殘余甲狀腺組織對(duì)TSH有一定的影響，嘗試采用sTg/TSH比值來進(jìn)行矯正。本研究sTg/TSH比值預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移的靈敏度為80.85%，高于sTg的靈敏度70.21%，提示sTg/TSH比值可能有助于降低假陰性率，其對(duì)DTC轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值更大，同時(shí)表明考慮到殘余甲狀腺對(duì)sTg測(cè)定的影響，TSH可以用來矯正sTg的預(yù)測(cè)價(jià)值。

總之，DTC術(shù)后 （接受甲狀腺全切術(shù)及頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，TgAb陰性）的患者首次131I治療前，sTg、sTg/TSH比值雖然受到少許殘余甲狀腺影響，仍可作為獨(dú)立有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，其中sTg/TSH比值的預(yù)測(cè)價(jià)值更大；二者異常升高意味著患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能，清甲治療的同時(shí)要兼顧清灶，131I的治療劑量要適當(dāng)增大。本研究也存在一些不足，由于樣本例數(shù)較小，并未進(jìn)一步探討單純頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分別與ps-Tg水平的關(guān)系，有待今后進(jìn)一步研究。

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The relationship between first pre-ablation sTg levels and metastasis in postoperative patients with differentiated thyroid carcinoma

LIU Yong,CHEN Peng,SONG Chang-xiang,LU Wu,DU Peng
(Department of Nuclear,Lianyungang First Hospital,Lianyungang Jiangsu 222002,China)

Objective:To investigate the relationship between first pre-ablation stimulated thyroglobulin(sTg)and sTg/thyrotropin(TSH)levels and metastasis in postoperative patients with differentiated thyroid carcinoma(DTC).Methods:The study included 106 patients with DTC who had undergone total thyroidectomy and lymphadenectomy.The pre-ablation sTg and TSH of 106 patients were measured one day before first131I ablation therapy,and the patients undergone131I-SPECT/CT on 5～7 days after131I ablation therapy.Patients were divided into two groups as M0 group and M1 group according to the presence and absence of metastases,respectively.The sTg and sTg/TSH value between M0 and M1 were compared by Mann-Whitney rank-sun test.The ROC curves and diagnostic critical point(DCP)were analyzed to evaluate the predictive values of sTg and sTg/TSH.Results:The pre-ablation sTg and sTg/TSH of M1 were significantly higher than those of M0(U=242.50,P=0.000;U=237.50,P=0.000).Areas under the ROC curve for sTg and sTg/TSH was 0.913 and 0.914.The cut-off values of DCP of sTg and sTg/TSH were 40.60 ng/mL with a sensitivity of 70.21%,specificity of 100%,accuracy of 86.79%,and 0.24 ng/U with a sensitivity,of 80.85%,specificity of 84.92%,accuracy of 88.68%.Conclusion:The pre-ablation sTg and sTg/TSH may be a useful diagnostic marker for predicting metastases before the first131I ablation therapy.

Thyroid neoplasms;Tomography,emission-computed,single-photon;Iodine

R736.1；R817.4

A

1008－1062（2017）07－0471－04

2016－11－10；

2016－11－29

劉永（1977-），男，江蘇邳州人，副主任醫(yī)師。E-mail：liuyongpz@126.com

陳鵬，連云港市第一人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，222002。E-mail：lanfeng20021493@163.com

連云港市衛(wèi)生計(jì)生科技項(xiàng)目（201610）。