1H-MRS測量顳葉癲癇患者海馬代謝物濃度變化的研究

安 陽，孫海珍，倪紅艷，尹建忠

（1.天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院，天津 300192；2.天津市第一中心醫(yī)院影像科，天津 300192）

?中樞神經(jīng)影像學(xué)?

1H-MRS測量顳葉癲癇患者海馬代謝物濃度變化的研究

安 陽1，孫海珍1，倪紅艷2，尹建忠2

（1.天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院，天津 300192；2.天津市第一中心醫(yī)院影像科，天津 300192）

目的：應(yīng)用氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）測量顳葉癲癇（TLE）患者雙側(cè)海馬區(qū)主要代謝物N-乙酰天門冬氨酸（NAA），γ-氨基丁酸（GABA）及谷氨酸/谷氨酰胺復(fù)合物（GLx）的濃度變化，以期能更好的理解癲癇的發(fā)病機(jī)制，同時為TLE定位致癇灶提供更多的影像學(xué)支持。方法：對10例臨床診斷TLE患者及14例正常志愿者進(jìn)行雙側(cè)海馬的常規(guī)MRI和1H-MRS掃描，測量NAA，Cr，Cho，GABA及GLx在患側(cè)海馬、對側(cè)海馬及正常對照組之間的濃度變化及各代謝物之間的相互關(guān)系。結(jié)果：患側(cè)海馬NAA較對側(cè)海馬及正常對照組均顯著減低（P=0.001，P=0.007）。以年齡為控制因素做偏相關(guān)分析，患側(cè)組NAA與GLx呈負(fù)相關(guān)（P=0.016），GABA與GLx亦呈負(fù)相關(guān)（P=0.024）。結(jié)論：TLE患者患側(cè)海馬NAA減低，可以為定位致癇灶提供依據(jù)?；紓?cè)海馬區(qū)GABA和GLx較正常對照組存在不同改變，并且存在負(fù)相關(guān)性代謝變化，局部變化可能與癲癇的發(fā)作和治療狀態(tài)有關(guān)。

癲癇，顳葉；海馬；磁共振成像

癲癇是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是由于一側(cè)或雙側(cè)大腦半球神經(jīng)元異常增強(qiáng)同步化引起的短暫性腦功能障礙，臨床表現(xiàn)為突然出現(xiàn)、反復(fù)發(fā)生的驚厥行為，發(fā)病率為0.5%～1.0%[1]。顳葉癲癇（Temporal lobe epilepsy，TLE）是最常見的一種局灶性癲癇類型。在我國，約有900萬癲癇患者，TLE約占難治性癲癇的34%[2]，TLE中又以海馬硬化（Hippocampal sclerosis，HS）為最常見的病理類型，手術(shù)切除致癇灶效果良好，準(zhǔn)確定位致癇灶就是手術(shù)成功的關(guān)鍵。HS為海馬結(jié)構(gòu)神經(jīng)元細(xì)胞丟失或功能障礙以及膠質(zhì)細(xì)胞的增生，在MRI上典型的影像學(xué)表現(xiàn)為海馬體積縮小以及T2信號增高，但在病變早期可能沒有明顯的影像學(xué)改變。隨著近年來功能磁共振技術(shù)的發(fā)展，氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）技術(shù)成為研究癲癇，定位致癇灶的一種新方法。MRS是目前唯一一種安全無創(chuàng)的在體定量測量腦內(nèi)代謝物的方法，本研究采用MEGA-PRESS序列，一次采集中不僅可以生成常規(guī)的波譜圖，同時還可以生成γ-氨基丁酸（GABA）的編輯譜，在編輯譜上可以顯示獨(dú)立的GABA峰及谷氨酸/谷氨酰胺復(fù)合物（GLx）峰，以此探討TLE患者海馬區(qū)各代謝物的濃度變化及相互影響，以期能更好的理解癲癇的發(fā)病機(jī)制，同時為TLE定側(cè)提供更多的影像學(xué)支持。

本研究中的主要測量對象包括N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、肌酸（Cr）、膽堿復(fù)合物（Cho）、GABA 以及GLx。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集TLE病例作為TLE組，入組標(biāo)準(zhǔn)：①患者具有一種或多種TLE的典型癥狀，如幻嗅、自動癥、感覺先兆等。②所有患者行24 h以上長程視頻腦電圖檢查 （VEEG），21導(dǎo)頭皮電極+2導(dǎo)蝶骨電極，異常放電位于一側(cè)顳葉。③所有患者在發(fā)作間期行常規(guī)MRI平掃及海馬高分辨率薄層掃描，觀察雙側(cè)海馬形態(tài)、大小是否對稱，縮小側(cè)為病變側(cè)；兩側(cè)海馬信號是否均勻一致，信號不均勻側(cè)為病變側(cè)；雙側(cè)顳角是否對稱，擴(kuò)大側(cè)為病變側(cè)。由神經(jīng)科與神經(jīng)影像學(xué)專家綜合會診確診為單側(cè)TLE患者。排除標(biāo)準(zhǔn)包括雙側(cè)TLE和定側(cè)診斷不清者，并排除顱內(nèi)腫瘤、手術(shù)、皮層發(fā)育不良等可能引起癲癇發(fā)作的患者。

選擇與TLE組病例年齡性別相匹配的健康人作為對照組（NC組），納入標(biāo)準(zhǔn)：既往體健，無精神神經(jīng)病史，無精神類藥物史。

1.2 MRI掃描

所有TLE組及對照組受試者均行平掃：T1WI（TR 2 510 ms，TE 9.2 ms，翻轉(zhuǎn)角 130°，層厚 5 mm，層間隔 0.75 mm）、T2WI （TR 5 000 ms，TE 93 ms，翻轉(zhuǎn)角 120°，層厚 5 mm，層間隔 0.75 mm），以及海馬冠狀薄層掃描：T1WI（TR 2 510 ms，TE 9.6 ms，翻轉(zhuǎn)角120°，層厚 3mm，層間隔 0.3mm）、T2WI（TR 5000ms，TE 94 ms，翻轉(zhuǎn)角 120°，層厚 3 mm，層間隔 0.3 mm）、T2-FLAIR（TR 8 100 ms，TE 85 ms，層厚 3 mm，層間隔 0.3 mm）。

1.3 1H-MRS成像

采用Siemens Trio Tim 3.0T超導(dǎo)核磁共振成像儀，所有被試者采取仰臥位，頭顱32通道正交線圈，以T1WI橫斷面、矢狀面及T2-FLAIR海馬薄層冠狀面3個方向的圖像作為海馬區(qū)波譜定位圖像。單體素 （SVS）MRS掃描，MEGA-PRESS序列（TR 2150ms，TE 68ms，翻轉(zhuǎn)角 90°，帶寬 1200Hz），興趣區(qū)（VOI）選擇在雙側(cè)海馬區(qū)，矢狀面上VOI的長軸與海馬長軸方向一致，盡量遠(yuǎn)離顱底骨質(zhì)，在VOI周圍前后左右上下6個方向放置預(yù)飽和帶以遮蔽周圍顱骨，減少顱骨對信號的干擾，VOI大小40mm×20 mm×20 mm。單側(cè)掃描時間284 s。勻場、水抑制及GABA譜編輯等均由機(jī)器自動完成。

1.4 圖像后處理及數(shù)據(jù)采集

利用西門子后處理工作站自帶波譜處理協(xié)議得到 NAA、Cr、Cho 以及編輯譜中的 GABA、GLx 的峰高及峰下面積，用峰下面積來表示各代謝物的濃度，以Cho+Cr作為參數(shù)，以消除Cr和Cho峰部分融合所帶來的峰下面積測量不準(zhǔn)的影響，提高重復(fù)性和敏感性[3-4]。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

利用SPSS 21.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，性別和年齡等一般資料用卡方檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)分析。整理計(jì)算采集的各代謝物比值NAA/Cho+Cr、GABA/Cho+Cr、GLx/Cho+Cr及GLx/GABA，采用單因素方差分析（ANOVA）及偏相關(guān)分析對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行歸類分析。設(shè)定檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 TLE組與NC組的基本情況

TLE組共 10例，男 4例，女 6例，年齡 10～45歲，平均（31.40±9.89）歲，病程 3 月～39 年。依據(jù) EEG結(jié)果（異常放電側(cè)）和MRI結(jié)果（海馬形態(tài)、體積縮??；海馬信號不均勻；顳角擴(kuò)大）將TLE組海馬分為患側(cè)海馬和對側(cè)海馬。NC組共14例，男4例，女10例，年齡 22～47 歲，平均（29.71±8.06）歲。TLE 組和NC組年齡及性別均無顯著性差異（P＞0.05）（表1）。

表1 TLE組和NC組一般資料比較

2.2 海馬內(nèi)主要神經(jīng)遞質(zhì)NAA的變化

NAA/Cho+Cr在患側(cè)組、對側(cè)組及NC組組間有顯著性差異（F=7.771，P=0.002），組間兩兩比較顯示TLE患側(cè)組 NAA/Cho+Cr值較 NC組減低 （P=0.007），同時也較對側(cè)組減低（P=0.001），具有顯著性差異，對側(cè)組與NC組之間無顯著性差異（P＞0.05）（表2）。

2.3 海馬內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)GLx和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的變化

GABA/Cho+Cr、GLx/Cho+Cr、GLx/GABA 在患側(cè)組、對側(cè)組及NC組組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P均＞0.05）（表2）。GABA/Cho+Cr、GLx/Cho+Cr的柱狀圖（圖1）分析可以看出，患側(cè)GABA/Cho+Cr的標(biāo)準(zhǔn)差為0.034，較其他兩組（0.021和0.007）明顯增大，提示在病灶側(cè)海馬抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA較正常海馬存在較大變異度，這種變化可能是由于海馬功能或發(fā)作狀態(tài)不同，部分病例可能存在升高或降低，而興奮性神經(jīng)遞質(zhì)GLx在患側(cè)較其他兩組呈現(xiàn)升高的趨勢，沒有出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異可能是由于病例數(shù)偏少的原因。

表2 TLE組和NC組海馬區(qū)各代謝物比值

圖1 GABA/Cho+Cr和GLx/Cho+Cr三組間的比較。Figure 1.The comparison of GABA/Cho+Cr and GLx/Cho+Cr between three groups.

2.4 不同代謝產(chǎn)物之間的相關(guān)性分析

以年齡為控制因素做偏相關(guān)分析顯示：①TLE患側(cè)組NAA/Cho+Cr與GLx/Cho+Cr呈負(fù)相關(guān)（r=-0.764，P=0.016），NAA/Cho+Cr與 GLx/GABA呈負(fù)相關(guān)（r=-0.748，P=0.020）（圖2），NAA/Cho+Cr與 GABA/Cho+Cr無顯著相關(guān)。②患側(cè)GABA/Cho+Cr與GLx/Cho+Cr亦呈負(fù)相關(guān)（r=-0.737，P=0.024）（圖3）。提示患側(cè)海馬內(nèi)存在NAA下降和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)GLx升高，而NAA與GABA無明顯相關(guān)可能是由于GABA的固有含量極低而GLx含量相對更多，所以更多的表現(xiàn)為NAA與GLx之間的相關(guān)性變化。而興奮性遞質(zhì)GLx與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA之間呈現(xiàn)顯著的負(fù)相關(guān)性，即表示當(dāng)NAA下降的時候GLx呈現(xiàn)升高表現(xiàn)而GABA會出現(xiàn)降低，這幾種代謝物之間的關(guān)聯(lián)變化可能與癲癇的反復(fù)發(fā)作有關(guān)。

圖2 TLE患側(cè)組NAA與GLx及GLx/GABA相關(guān)性。Figure 2. The correlation between NAA and GLx and GLx/GABA in ipsilateral hippocampus of TLE.

圖3 TLE患側(cè)組GLx與GABA相關(guān)性。Figure 3.The correlation between GLx and GABA in ipsilateral hippocampus of TLE.

3 討論

1H-MRS是目前唯一一種無創(chuàng)的實(shí)時在體檢查人體生化代謝，定量分析化合物，從分子水平反應(yīng)疾病的生化代謝異常的方法[5]。每種原子核都有其獨(dú)特的共振頻率，處于不同化學(xué)環(huán)境中的同種原子核具有不同的共振頻率即“化學(xué)位移”，利用化學(xué)位移現(xiàn)象，可以得到不同化學(xué)元素的譜線。在一次MRS掃描中可以同時采集分析得到多種化合物代謝峰，根據(jù)其在MRS上的峰位置的不同可以區(qū)分不同的化合物，其中NAA峰位于2.0ppm，Cr峰位于3.0ppm，Cho峰則位于3.2 ppm。MRS無法直接對化合物進(jìn)行絕對值定量測量，目前多用代謝物的比值作為研究數(shù)值。

NAA在線粒體產(chǎn)生，幾乎只存在于神經(jīng)元中，常被用作為神經(jīng)元的標(biāo)志物，其峰值降低提示神經(jīng)元的丟失或功能障礙[6]。本文MRS研究顯示TLE患者患側(cè)海馬NAA濃度較對側(cè)及NC組海馬均顯著減低，符合HS的病理變化，與大多數(shù)報(bào)道結(jié)果一致[7-9]。在HS早期，未出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性變化之前可能已有代謝的異常，MRS可能能為早期診斷提供依據(jù)[10]。

GABA是人腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，但由于其固有含量極低，僅約1 mmol/L，譜峰復(fù)雜且與其他代謝物峰重疊，故難以直接測得，若要得到獨(dú)立的GABA峰，需要特殊的譜編輯技術(shù)。本研究應(yīng)用J-different譜編輯技術(shù)，MEGA-PRESS序列，編輯后得到GABA編輯譜。GABA有3個共振峰，分別為位于2.28 ppm的C2，位于1.89 ppm的C3，以及位于3.01 ppm的C4。1.89 ppm處的C3和3.01 ppm處的C4之間存在J耦合現(xiàn)象，此現(xiàn)象可以幫助實(shí)現(xiàn)GABA譜編輯，得到3.01 ppm位置的獨(dú)立GABA峰。MEGA-PRESS的基本原理為在一次掃描過程中激發(fā)兩次頻率選擇脈沖，在奇數(shù)采集時反轉(zhuǎn)脈沖激發(fā)1.89 ppm的C3，由于耦合現(xiàn)象，3.01 ppm的C4形成一個多重峰，此為“Edit-on”激發(fā)。在偶數(shù)采集時反轉(zhuǎn)脈沖中心頻率設(shè)定為δ7.5，激發(fā)1.9 ppm對應(yīng)的4.7 ppm 的水峰，此為“Edit-off”激發(fā)。將“Edit-on”與“Edit-off”相減即得到差分譜，兩次激發(fā)Cr沒有發(fā)生變化，所以差分譜上Cr峰被減掉，NAA成為負(fù)峰，3.01 ppm處為獨(dú)立GABA峰，同時還可以顯示3.8 ppm處的GLx峰[11]（圖4）。本研究編輯譜中GABA和GLx為雙峰，采用兩個高斯波擬合，將曲線下面積相加得到其量化值。

GABA和谷氨酸（Glu）是大腦內(nèi)最主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)和興奮性遞質(zhì)，其代謝異常與癲癇活動密切有關(guān)，兩者之間平衡失衡可能在癲癇觸發(fā)機(jī)制中起著重要的作用[12]。GABA廣泛分布于大腦內(nèi)，其與GABA受體結(jié)合后發(fā)揮生物學(xué)效能，抑制神經(jīng)元興奮性活動。GABA在GABA能神經(jīng)元內(nèi)產(chǎn)生，由Glu通過Glu脫羧酶（GAD）轉(zhuǎn)化而來，經(jīng)由 GABA轉(zhuǎn)氨酶（GABA-T）最終代謝為琥珀酸，該過程主要在星形細(xì)胞線粒體內(nèi)完成，一般認(rèn)為GABA含量的減低使神經(jīng)元過度興奮引起同步放電導(dǎo)致癲癇發(fā)作。本研究顯示TLE患側(cè)海馬GABA較對側(cè)及NC組變異度明顯增加，其數(shù)值分別為0.034、0.021和0.007，提示TLE患者患側(cè)海馬GABA部分升高而部分降低，考慮可能與患者發(fā)作時期有關(guān)，近期一些研究提示癲癇腦中GABA的水平并非是一個簡單的減低，Engstrsn等[13]指出癲癇不同發(fā)作期，其遞質(zhì)變化不一樣?？紤]在癲癇發(fā)作前GABA可能處于減低的狀態(tài)，由于抑制降低而引起的癲癇發(fā)作，而發(fā)作后GABA水平可能會處于回升的狀態(tài)，而Simister等[7]對TLE患者顳葉GABA水平的研究顯示癲癇灶同側(cè)顳葉GABA水平升高而對側(cè)正常。另外一些常用的抗癲癇藥物也會影響腦內(nèi)GABA濃度，如左乙拉西坦、妥吡酯、加巴噴丁等[14-16]。本組病例未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異可能與樣本的發(fā)作狀態(tài)及藥物治療狀態(tài)有關(guān)，也可能是研究組的病例較少的原因，但仍可以看到TLE患者GABA水平和正常人比較呈現(xiàn)一種不穩(wěn)定狀態(tài)，這可能與觸發(fā)癲癇的發(fā)作有關(guān)。

圖4a～4c 分別為“Edit-on”、“Edit-off”及差分譜（GABA 編輯譜）。橫坐標(biāo)表示化學(xué)位移即頻率，其大小用ppm表示。縱坐標(biāo)代表化合物的信號強(qiáng)度，與化合物濃度呈正比。Figure 4a～4c. “Edit-on” spectrum, “Edit-off” spectrum and difference spectrum(GABA edited spectrum)respectively.The abscissa represents the chemical shift(i.e.frequency),expressed in ppm.The ordinate represents the signal intensity of the compound,which is proportional to the compound concentrations.

另一方面，Glu為腦內(nèi)主要的興奮性遞質(zhì)，當(dāng)神經(jīng)元受到Glu強(qiáng)烈刺激可能會導(dǎo)致神經(jīng)元的變性和死亡即興奮性神經(jīng)毒性。Glu/谷氨酰胺循環(huán)是星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取Glu的主要途徑。Glu存在于神經(jīng)末梢胞質(zhì)突觸囊泡內(nèi)，神經(jīng)元的丟失可引起大量Glu釋放，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞攝取也相應(yīng)增多[17]。大量動物實(shí)驗(yàn)表明Glu和Gln類似物可引起類MTLE發(fā)作和神經(jīng)元丟失，提示致癇海馬的反應(yīng)性增生，膠質(zhì)細(xì)胞釋放大量Glu可能是致癇海馬的一個重要病理及代謝變化，深部電極可記錄到MTLE患者癲癇發(fā)作起源于HS的膠質(zhì)細(xì)胞[18]。Cavus等[19]的研究顯示癲癇發(fā)作間期致癇海馬細(xì)胞外液Glu濃度是非致癇海馬的5倍，還有MRS研究顯示MRI上尚未出現(xiàn)HS形態(tài)學(xué)改變的TLE患者其GLx亦出現(xiàn)濃度升高表現(xiàn)[20]，這種Glu濃度大幅升高的現(xiàn)象可能是HS型MTLE所特有的表現(xiàn)[18]。Glu興奮性毒性可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的變性或壞死[12]，且這種興奮性毒性被認(rèn)為是引發(fā)多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的原因。本研究中患側(cè)海馬區(qū)GLx的含量較對側(cè)及正常組呈現(xiàn)升高的趨勢，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異可能是由于研究組病例偏少，但可以提示神經(jīng)元丟失、膠質(zhì)細(xì)胞增生可引起Glu濃度的增加，造成神經(jīng)元高興奮性。而Glu的興奮性毒性反過來又可以引起神經(jīng)元的變性和壞死，其可能成為一個惡性循環(huán)。

本研究還對TLE組患側(cè)海馬區(qū)各代謝物做了相關(guān)性分析，可能是由于GABA在腦內(nèi)的固有含量極低，明顯低于GLx，所以NAA與GLx的相關(guān)性表現(xiàn)更為明顯，呈負(fù)相關(guān)，而GLx和GABA之間可以看到明顯的負(fù)相關(guān)，提示NAA的下降會導(dǎo)致Glu升高，Glu的水平又可以影響GABA水平使GABA下降，Glu的脫抑制可以加重興奮性遞質(zhì)與抑制性遞質(zhì)之間的失平衡關(guān)系，這些相互關(guān)聯(lián)的代謝變化可能與癲癇的反復(fù)發(fā)作有關(guān)。

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Study of changes of hippocampal metabolite concentrations in patients with temporal lobe epilepsy using1H-MRS

AN Yang1,SUN Hai-zhen1,NI Hong-yan2,YIN Jian-zhong2
(1.First Central Clinical College,Tianjin Medical University,Tianjin 300192,China;2.Department of Radiology,Tianjin First Central Hospital,Tianjin 300192,China)

Objective:To measure the changes of bilateral hippocampal metabolite concentrations in patients with temporal lobe epilepsy(TLE)by using proton magnetic resonance spectroscopy(1H-MRS).The main metabolites that we studied include N-acetylaspartate(NAA),γ-aminobutyric acid(GABA)and glutamate/glutamine compounds(GLx).These changes of the metabolite concentrations can make us further understand the pathogenesis of epilepsy,and provide more imaging support for locating the epileptic foci in TLE.Methods:Ten patients with TLE and 14 normal controls were studied.All subjects underwent bilateral hippocampal conventional MRI and1H-MRS scans.The metabolite concentrations of NAA,Cr,Cho,GABA and GLx in the ipsilateral hippocampus were compared with the concentrations in the contralateral hippocampus and the normal control group.Results:NAA was significantly lower in the ipsilateral hippocampus than in the contralateral hippocampus and normal control group(P=0.001,P=0.007,respectively).By partial correlation analysis with the controlling factors of age,GLx and NAA were negatively correlated(P=0.016),and GABA and GLx are negatively correlated(P=0.024)in the ipsilateral hippocampus.Conclusion:NAA reduced in ipsilateral hippocampus in patients with temporal lobe epilepsy,which can provide the basis for the localization of epileptic foci.GABA and GLx in ipsilateral hippocampus have different changes compared with the normal control group with a negative correlation in metabolic changes,the local variations may be related with seizure and treatment status of epilepsy.

Epilepsy,frontal lobe;Hippocampus;Magnetic resonance imaging

R742.1；R445.2

A

1008－1062（2017）07－0457－05

2016－11－10；

2017－02－06

安陽（1979-），女，天津人，主治醫(yī)師?，F(xiàn)工作單位為天津和平新世紀(jì)婦兒醫(yī)院。E-mail：37985503@qq.com

尹建忠，天津市第一中心醫(yī)院影像科，300192。E-mail：yin3000@126.com