呼出氣一氧化氮測(cè)定對(duì)成人支氣管哮喘治療的指導(dǎo)價(jià)值

張曉豐 張春美

呼出氣一氧化氮測(cè)定對(duì)成人支氣管哮喘治療的指導(dǎo)價(jià)值

張曉豐 張春美

目的探討呼出氣一氧化氮測(cè)定對(duì)成人支氣管哮喘治療的指導(dǎo)作用。方法選取于合肥市第一人民醫(yī)院門(mén)診就診的74例明確診斷的哮喘患者，所有患者完善呼出氣一氧化氮(FeNO)檢查，肺功能測(cè)定，記錄第一秒用力呼氣容積(FEV1)及一秒率(FEV1/FVC)，并填寫(xiě)哮喘控制測(cè)試(ACT)評(píng)分表。根據(jù)FeNO值，分為FeNO升高組(n=40)和FeNO正常組(n=34)，兩組患者均給予吸入用糖皮質(zhì)激素/長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(ICS/LABA，布地奈德福莫特羅粉吸入劑，160ug，4.5ug)1吸bid規(guī)律治療。3月后復(fù)診，復(fù)測(cè)FeNO，肺功能(FEV1和FEV1/FVC)及ACT評(píng)分量表。結(jié)果兩組患者治療后ACT評(píng)分較治療前均有好轉(zhuǎn)(治療前后有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，Plt;0.05)，治療后FeNO升高組較FeNO正常組ACT評(píng)分更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。兩組治療前均無(wú)完全控制患者，治療后FeNO升高組完全控制率明顯高于FeNO正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.796，Plt;0.05)。兩組患者FEV1和FEV1/FVC治療后較治療前均有好轉(zhuǎn)(治療前后有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，Plt;0.05)，治療后兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Pgt;0.05)。治療前FeNO升高組FeNO值與ACT評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.783，Plt;0.05)；治療前FeNO正常組FeNO值與ACT評(píng)分無(wú)相關(guān)性。兩組ACT改善程度與FeNO下降程度均無(wú)相關(guān)性。結(jié)論吸入ICS/LABA對(duì)FeNO升高的支氣管哮喘患者療效較好，可用于預(yù)測(cè)哮喘患者對(duì)吸入ICS/LABA治療的反應(yīng)，指導(dǎo)哮喘治療方案。

哮喘；呼出氣一氧化氮；ACT；肺功能

支氣管哮喘作為最常見(jiàn)的氣道炎癥性疾病之一，近年來(lái)其發(fā)病率不但沒(méi)有下降趨勢(shì)，反而逐年上升。我國(guó)已成為全球哮喘病死率最高的國(guó)家之一，因此哮喘的合理治療以及對(duì)治療效果的早期預(yù)測(cè)尤為重要。支氣管哮喘是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，但是不同的支氣管哮喘患者抗炎治療的效果卻不盡相同。呼出氣一氧化氮(FeNO)作為監(jiān)測(cè)哮喘患者氣道炎癥的量化指標(biāo)，是近年研究的熱點(diǎn)。本研究將門(mén)診就診的支氣管哮喘患者，根據(jù)測(cè)定的FeNO值分為兩組，均規(guī)范吸入布地奈德/福莫特羅粉吸入劑治療3個(gè)月，比較兩組病人治療前后ACT評(píng)分及肺功能改善情況，研究FeNO對(duì)支氣管哮喘抗炎治療效果的預(yù)測(cè)價(jià)值。

資料與方法

一、對(duì)象

選取2015年1月-2016年12月于合肥市第一人民醫(yī)院門(mén)診就診的74例哮喘患者，年齡15～60歲，平均年齡37±3.1歲。其中男35例，女39例，首次明確診斷者49例，既往明確診斷者25例。既往有吸入用糖皮質(zhì)激素(ICS)聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(LABA)治療者20例，無(wú)ICS/LABA治療史54例。以FeNO值是否≥25ppb為準(zhǔn)，分為FeNO升高組和FeNO正常組。其中，F(xiàn)eNO升高組患者40例，男18例，女22例，平均年齡36±3.6歲。FeNO正常組患者34例，男17例，女17例，平均年齡38±3.2歲。兩組基本資料、肺功能結(jié)果、ACT結(jié)果差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。

1 入選標(biāo)準(zhǔn)：① 明確診斷支氣管哮喘，診斷標(biāo)準(zhǔn)為GINA2014[1]。② 年齡大于14歲。③ 可獨(dú)立完成肺功能檢測(cè)、FeNO檢測(cè)及ACT問(wèn)卷。

2 排除標(biāo)準(zhǔn)：① 近1月內(nèi)有感染性疾病史，包括呼吸道感染及其他部位感染。② 合并慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病等其他呼吸系統(tǒng)疾病，或合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，如腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病等。③ 溝通后表示無(wú)法配合治療和/或不能按時(shí)復(fù)診并配合檢查者。④ 近4周使用全身糖皮質(zhì)激素(口服或靜脈)。⑤ 近4周使用不明成分的平喘藥物。

患者停用糖皮質(zhì)激素及所有支氣管擴(kuò)張劑(β2受體激動(dòng)劑、茶堿、抗膽堿能藥物等)24小時(shí)以上，完善ACT評(píng)分、肺功能及FeNO檢測(cè)。然后開(kāi)始給予規(guī)律治療，布地奈德/福莫特羅粉吸入劑160ug/4.5ug，1吸bid。3個(gè)月后復(fù)診，再次完善ACT評(píng)分，復(fù)查肺功能及FeNO檢測(cè)。

二、方法

1 ACT評(píng)分：在呼吸科有經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)生指導(dǎo)下，患者獨(dú)立完成ACT評(píng)分量表。其中， ACT=25分為完全控制，20-24分為部分控制，lt;20分為未控制。

2 肺功能測(cè)定：德國(guó)耶格肺功能儀，重復(fù)測(cè)3次，取其中最佳值，記錄FEV1及FEV1/FVC。

3 FeNO檢測(cè)：FeNO檢測(cè)儀(無(wú)錫尚沃生物科技有限公司)，嚴(yán)格遵循美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)2005推薦的操作標(biāo)準(zhǔn)[2]?；颊呷∽唬帽菉A夾緊受試者雙鼻，緩慢呼吸數(shù)次后，深呼氣至殘氣位，然后含著口器深吸氣至肺活量，再緩慢呼氣，呼氣流速為50mL/s，呼氣壓力為10-20cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)。主要檢測(cè)指標(biāo):FeNO ( ppb) (1 ppb = 1×10-9mol/L)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、ACT評(píng)分

兩組患者治療前ACT評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Pgt;0.05)，治療后較治療前均有好轉(zhuǎn)(治療前后有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，Plt;0.05)，治療后FeNO升高組較FeNO正常組ACT評(píng)分更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Plt;0.05。(見(jiàn)表1)。

表1 兩組治療前后ACT、FEV1和FEV1/FVC比較

二、控制率

兩組治療前均無(wú)完全控制患者，治療后FeNO升高組完全控制率明顯高于FeNO正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.796，P=0.009)。(見(jiàn)表2)。

表2 兩組治療后完全控制率比較

三、肺功能

兩組相比治療前FEV1和FEV1/FVC均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Pgt;0.05)，治療后較治療前均有好轉(zhuǎn)(治療前后有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，Plt;0.05)，治療后兩組間仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，Pgt;0.05。(見(jiàn)表1)。

四、相關(guān)性分析

治療前FeNO升高組FeNO值與ACT評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.783，Plt;0.05)，圖1。治療前FeNO正常組FeNO值與ACT評(píng)分無(wú)相關(guān)性，圖2。兩組ACT改善程度與FeNO下降程度均無(wú)相關(guān)性，(見(jiàn)圖3、4)。

圖1 FeNO升高組FeNO和ACT成負(fù)相關(guān)

圖2 FeNO正常組FeNO和ACT無(wú)相關(guān)性

圖3 FeNO升高組治療后FeNO下降程度和ACT改善程度無(wú)相關(guān)性

圖4 FeNO正常組治療后FeNO下降程度和ACT改善程度無(wú)相關(guān)性

討 論

當(dāng)前研究普遍認(rèn)為支氣管哮喘的病理改變?yōu)殚L(zhǎng)期慢性炎癥損傷、局部免疫紊亂、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和巨噬細(xì)胞富集等，這些病理改變導(dǎo)致了小氣道的炎癥損傷，并逐漸出現(xiàn)氣道重塑導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)改變。在最早的1995年全球哮喘防治倡議(GINA)中，哮喘被確立為一種慢性氣道炎癥性疾病，也在彼時(shí)，ICS被推薦為哮喘治療的一線藥物。從1952年McCombs提出全身使用糖皮質(zhì)激素預(yù)防和治療哮喘惡化開(kāi)始，糖皮質(zhì)激素用于治療哮喘已有60余年歷史，但隨著越來(lái)越多臨床觀察和研究發(fā)現(xiàn)，部分病人使用糖皮質(zhì)激素治療效果很難達(dá)到完全緩解，故近年來(lái)氣道炎癥表型與哮喘治療方案的關(guān)系越來(lái)越受到重視[3]。現(xiàn)在的研究表明，哮喘是分為多種不同表型的。目前主要分為過(guò)敏型和非過(guò)敏型，嗜酸性細(xì)胞增高型與嗜酸性細(xì)胞不增高型， 輔助性淋巴細(xì)胞(TH2)增高型與TH2不增高型，其中以嗜酸性細(xì)胞增高型與嗜酸性細(xì)胞不增高型最有意義。因此，哮喘是一種異質(zhì)性疾病，根據(jù)不同的表型應(yīng)該制定不同的個(gè)體化方案[4]。

目前臨床上常用監(jiān)測(cè)哮喘炎癥的方法，分為有創(chuàng)性和無(wú)創(chuàng)性兩大類。常用的有創(chuàng)性檢測(cè)如支氣管內(nèi)膜活檢和纖支鏡肺泡灌洗，有一定操作難度和風(fēng)險(xiǎn)。常用的無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)如外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，特異性較差，對(duì)氣道局部炎癥的評(píng)估效果有限；而誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類計(jì)數(shù)有一定的技術(shù)要求，且可能誘發(fā)哮喘的發(fā)作，臨床應(yīng)用也有一定困難[5]。一氧化氮(NO)是由一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase ,NOS)催化L-精氨酸和氧反應(yīng)后生成的，目前已知的NO合成酶有三種同工酶：神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)、誘導(dǎo)型NO合成酶(iNOS) 。nNOs主要存在于神經(jīng)組織，在骨骼肌細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞也有表達(dá)；eNOS主要存在于血管內(nèi)皮、支氣管內(nèi)皮；iNOS主要存在于單核巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和肝細(xì)胞，在氣道及血管平滑肌細(xì)胞也有表達(dá)[6]。呼出氣一氧化氮(FeNO)1991年被首次發(fā)現(xiàn)與嗜酸性粒細(xì)胞炎癥呈正相關(guān)，國(guó)內(nèi)也有很多研究驗(yàn)證了這一結(jié)論[7]。因其是一種安全、無(wú)創(chuàng)、易操作的氣道炎癥檢測(cè)方法[8]，于2006年被全球哮喘防治倡議( GINA) 納入哮喘管理方案，并且在2008年被列入中華醫(yī)學(xué)會(huì)支氣管哮喘防治指南。但FeNO用于指導(dǎo)哮喘治療的臨床意義仍有爭(zhēng)議，本研究選取門(mén)診就診哮喘患者，根據(jù)FeNO水平是否升高分為2組，定量規(guī)律給予吸入布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療，比較兩組療效的差異，探討FeNO用以指導(dǎo)哮喘治療方案制定的價(jià)值。

本研究數(shù)據(jù)提示，經(jīng)規(guī)范ICS/LABA治療后，哮喘控制率均有改善，但FeNO升高組患者ACT評(píng)分及完全控制率明顯優(yōu)于FeNO正常組，提示FeNO增高組患者對(duì)ICS/LABA治療更加敏感，與夏清等研究結(jié)論一致[9]。FEV1和FEV1/FVC用以評(píng)估哮喘患者肺功能的價(jià)值是確切的，但是其并不能完全反應(yīng)患者哮喘癥狀及炎癥改善的情況。本研究顯示，兩組患者治療后的ACT評(píng)分有顯著差異，但FEV1和FEV1/FVC治療前后均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Pgt;0.05)。

本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO升高組患者治療前其ACT評(píng)分和FeNO水平呈負(fù)相關(guān)，提示FeNO水平可用于輔助評(píng)估哮喘患者嚴(yán)重程度，與Wang TY[10]等人的研究結(jié)果相符，F(xiàn)eNO含量明顯增加，提示哮喘急性發(fā)作期呼吸道表面炎癥反應(yīng)較重，腺體分泌、巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的趨化運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)。但FeNO正常組患者治療前FeNO值與ACT無(wú)相關(guān)性，據(jù)此推斷FeNO對(duì)于哮喘的診斷以及病情嚴(yán)重程度的評(píng)估仍有一定局限性。即FeNO值不升高，仍不能排除哮喘診斷，并且不能作為評(píng)估哮喘嚴(yán)重程度的指標(biāo)；但是若FeNO值升高，F(xiàn)eNO值可作為評(píng)估哮喘嚴(yán)重程度的參考指標(biāo)。Waibel V[11]等及李瑞[12]等研究提示，F(xiàn)eNO和ACQ7以及ACT評(píng)分無(wú)明顯相關(guān)性，其設(shè)計(jì)與本研究不同，未根據(jù)FeNO增高與否分別做相關(guān)性分析，可能結(jié)果不同與此有關(guān)。FeNO升高組和FeNO正常組治療后的ACT改善程度與FeNO降低程度均無(wú)相關(guān)性，提示治療后FeNO的下降程度與哮喘患者癥狀改善程度并不平行。

支氣管哮喘的治療方案中，支氣管擴(kuò)張劑具有非常重要的地位，各哮喘指南及倡議也大多建議聯(lián)合使用LABA治療，因此本項(xiàng)研究并未單獨(dú)使用ICS治療。但由于LABA抗炎作用很小，所以并未明顯影響本研究結(jié)果。

糖皮質(zhì)激素在哮喘的抗炎治療中舉足輕重，但針對(duì)不同表型的哮喘，其激素的使用方案、劑量需更加有針對(duì)性，使患者更大程度獲益，并可盡量減少激素的不良反應(yīng)。FeNO監(jiān)測(cè)指導(dǎo)的哮喘治療可顯著降低哮喘急性加重的發(fā)生，明顯改善對(duì)哮喘的控制，而整體糖皮質(zhì)激素的使用并未增加[13]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)更加注重的個(gè)體化治療觀念的不斷發(fā)展，F(xiàn)eNO在氣道炎癥中的價(jià)值，使其在哮喘的個(gè)體化治療中的作用引起越來(lái)越多的關(guān)注，仍有更多的工作需要進(jìn)一步研究。

[1] Global Initiative for Asthma.Global strategy for asthma management and prevention[EB/OL].[2014-05-06].Http://www.ginasthma.org.

[2] American Thoracic Society,European Respiratory Society.ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide,2005[J].Am J Respir Crit Care Med,2005,171(8):912-930.

[3] Amelink M，de Groot JC，de Nijs SB，et al．Severe adult-onset asthma: A distinct phenotype[J].J Allergy Clin Immunol,2013,132(2):336-341．

[4] Gauthier M,Ray A,Wenzel SE.Evolving concepts of asthma[J].Am J Respir Crit Care Med,2015,192(6):660-668.

[5] Thomas PS,Yates DH,Barnes PJ.Sputum induction as a method of analyzing pulmonary cells: reproducibility and acceptability[J].J Asthma,1999,36(4):335-341.

[6] Ricciardolo FL,Sterk PJ,Gaston B,et al.Nitric oxide in health and disease of the respiratory system[J].Physiol Rev,2004,84(3):731-765.

[7] 王中新，余紅，葉賢偉，等，支氣管哮喘患者呼出氣一氧化氮與外周血嗜酸性粒細(xì)胞的相關(guān)性[J].臨床肺科雜志，2016,21(9):1600-1602.

[8] 成人慢性氣道疾病霧化吸入治療專家組.成人慢性氣道疾病霧化吸入治療專家共識(shí)[J].中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志,2012,1l(2):105-110.

[9] 夏清，潘頻華，王展，等.呼出氣一氧化氮檢測(cè)在支氣管炎癥性肺疾病中的臨床應(yīng)用[J]．中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2014，39(4)：365-370.

[10] 王天玥，尚云曉，張晗.呼出氣一氧化氮濃度測(cè)定在兒童支氣管哮喘和咳嗽變異性哮喘中的診斷價(jià)值[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志，2015,17(8):800-805.

[11] Waibel V,Ulmer H,Horak E.Assessing asthma control:symptom scores,GINA levels of asthma control ,lung function,and exhaled nitric oxide[J].Pediatr Pulmonol,2012,47(2):113-118.

[12] 李瑞，趙海金，蔡紹曦，等.支氣管哮喘患者呼出氣一氧化氮、肺功能、ACQ7評(píng)分之間的相關(guān)性研究[J/CD].中華哮喘雜志(電子版)，2012,6(3):151-155.

[13] Syk J,Malinovschi A,Johansson G,et al.Anti-inflammatory treatment of atopic asthma guided by Exhaled nitric oxide:a randomized,controlled trial[J].J Allergy Clin Immunol Pract,2013,1(6)：639-648.el-e8.

Valueofexhalednitricoxideintreatmentofadultbronchialasthma

ZHANGXiao-feng,ZHANGChun-mei.
DepartmentofRespiratory,theFirstPeople'sHospitalofHefeiCity,Hefei,Anhui230061,China

ObjectiveTo explore the role of exhaled nitric oxide in treatment of adult bronchial asthma.Methods74 patients diagnosed as asthma were selected in the outpatient clinic of the first people's hospital of Hefei city. All patients completed exhaled nitric oxide (FeNO), lung function, the first-second forced expiratory volume (FEV1), one second Rate (FEV1/ FVC), and asthma control test (ACT). The patients were classified into the higher FeNO group (N=40) and the normal FeNO group (n=34) according to FeNO level. All patients were given regular inhaled ICS/ LABA treatment (budesonide formoterol,160ug, 4.5ug) . All patients re-accepted FeNO, lung function (FEV1and FEV1/ FVC) and ACT three months later.ResultsThe ACT score increased in all patients (Plt;0.05). The ACT score was higher in the higher FeNO group than in the normal FeNO group after treatment (Plt;0.05). All patients were not completely controlled before treatment, but the complete control rate of the higher FeNO group increased significantly higher than the normal FeNO group after treatment (χ2=6.796,Plt;0.05). The FEV1and FEV1/ FVC increased in all patients (Plt;0.05). There was no significant difference in FEV1and FEV1/ FVC between the two groups after treatment (Pgt;0.05). There was a negative correlation between the FeNO value and the ACT score in the higher FeNO group (r=-0.783,Plt;0.05). The FeNO value of the FeNO normal group before treatment was not correlated with the ACT score. There was no correlation between the degree of improvement of ACT and the decrease of FeNO.ConclusionICS/LABA has a better effect on patients with bronchial asthma with elevated FeNO, which can be used to predict the response of asthmatic patients

inhaled ICS/LABA therapy, and to guide the treatment of asthma.

asthma; fractional exhaled nitric oxide; asthma control test; lung function

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.014

230061 安徽 合肥 合肥市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

張春美，E-mail：zhang_xiaofeng@qq.com

2017-08-11]