持續(xù)緩慢血漿置換透析治療重型肝炎的療效及安全性評估

熊墨龍++歐陽兵++熊云逢++謝能文

[摘要] 目的 評估重型肝炎患者持續(xù)緩慢血漿置換透析的療效及安全性。 方法 選取2016年3月～2017 年2月期間本院住院的重型肝炎患者200例，均予持續(xù)緩慢血漿置換透析治療，治療405例次。收集治療前后患者肝功能（ALT、AST、TBIL、CHE、ALB），凝血功能（PTA、INR），血常規(guī)（WBC、HGB、PLT），電解質(zhì)（K+、Na+、Cl-、Ca2+），腎功能（BUN、Cr）。記錄治療前后患者癥狀的變化（乏力、納差、腹脹、精神狀況等），以及觀察記錄患者治療過程中的并發(fā)癥。計量資料組間比較采用t檢驗，非正態(tài)分布用wilcoxon秩和檢驗。 結(jié)果 持續(xù)緩慢血漿置換透析治療后，患者精神、食欲、乏力感及消化道等臨床癥狀有不同程度改善。ALT、AST、TBIL均顯著下降，CHE、ALB顯著升高，顯示肝功能明顯改善。PTA上升，INR下降，凝血功能顯著改善?；颊叩腒+、Na+、Cl-、Ca2+ 明顯改善，持續(xù)緩慢血漿置換透析治療能調(diào)節(jié)電解質(zhì)?；颊甙l(fā)生并發(fā)癥69例次，經(jīng)一般對癥處理后，不良反應(yīng)均恢復(fù)正常，對人工肝治療沒有影響。 結(jié)論 持續(xù)緩慢血漿置換透析治療重型肝炎的黃疸下降顯著，調(diào)節(jié)電解質(zhì)、腎功能，既能去除與蛋白質(zhì)結(jié)合的毒素，又能清除水溶性毒素，對重型肝炎患者安全有效。

[關(guān)鍵詞] 重型肝炎；持續(xù)緩慢血漿置換透析；療效；安全性

[中圖分類號] R512.6 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）29-0019-04

Evaluation of the efficacy and safety of continuous slow plasma exchange dialysis in the treatment of severe hepatitis

XIONG Molong OUYANG Bing XIONG Yunfeng XIE Nengwen

Department of Hepatopathy， Nanchang Ninth Hospital， Nanchang 330002， China

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of continuous slow plasma exchange dialysis in the patients with severe hepatitis. Methods From March 2016 to February 2017， 200 patients with severe hepatitis who were hospitalized our Hospital were given continuous slow plasma exchange dialysis， with a total of 405 cases for the treatment. Liver function （ALT， AST， TBIL， CHE， ALB）， coagulation function （PTA， INR）， blood routine （WBC， HGB， PLT）， electrolyte （K+， Na+， Cl-， Ca2+）， renal function （BUN， Cr） were collected before and after treatment. Changes in the symptoms before and after treatment were recorded （fatigue， anorexia， bloating， mental condition， etc.）. The complications involved in the treatment were observed and recorded. The t-test was used for the comparison of statistical data between groups. For non-normal distribution， wilcoxon rank sum test was used. Results After continued slow plasma exchange dialysis， patients' spirit， appetite， fatigue， digestive tract and other clinical symptoms have improved to varying degrees. ALT， AST， and TBIL were significantly decreased， CHE and ALB were significantly increased， showing significant improvement in liver function. PTA was increased， and INR was reduced. Coagulation function was significantly improved. Patients' K+， Na+， Cl- and Ca2+ were significantly improved. Continuous slow plasma exchange dialysis can regulate the electrolyte. Patients had 69 times of complications. After the general symptomatic treatment， the adverse reactions were restored to normal， showing no effect on artificial liver treatment. Conclusion Due to the continuous slow plasma exchange dialysis in the treatment of severe hepatitis，jaundice is decreased significantly. Regulation of electrolytes and renal function can not only remove the binding toxins to protein， but also remove water-soluble toxins， which is safe and effective for the patients with severe hepatitis.endprint

[Key words] Severe hepatitis； Continuous slow plasma exchange dialysis； Curative effect； Safety

重型肝炎主要表現(xiàn)為短期內(nèi)大量肝細(xì)胞壞死導(dǎo)致肝功能衰竭一類綜合征，包括黃疸進行性加深，凝血功能障礙等，病情進展迅速，內(nèi)科保守治療病死率高達70%～80%[1]。肝移植治療是治療肝衰竭的有效手段，但由于肝源緊缺及費用問題得不到普及，目前人工肝治療仍然是治療重型肝炎和肝衰竭的有效手段之一[2-3]，人工肝治療臨床上已取得了顯著療效，明顯提高重型肝炎患者生存率[4]，有些人工肝治療模式有效但存在一定局限性，如單純血漿置換不能循環(huán)中清除水溶性毒素，持續(xù)緩慢血漿置換透析模式既能較好地清除蛋白質(zhì)結(jié)合毒素，又能清除水溶性毒素，調(diào)節(jié)酸堿平衡及電解質(zhì)紊亂。本論文用持續(xù)緩慢血漿置換透析治療405例次重型肝炎肝衰竭患者，觀察患者治療前后癥狀的變化、血液生化指標(biāo)的改變及治療中出現(xiàn)并發(fā)癥，對其療效及安全性進行評估，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月～2017年2月本院住院的重型肝炎患者200例，在綜合內(nèi)科治療基礎(chǔ)上適時均給予人工肝持續(xù)緩慢血漿置換透析治療，治療405例次。其中男170例，女30例，年齡18～63歲，平均（41.4±12.5）歲，其中慢性重型肝炎185例，亞急性重型肝炎15例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

重癥肝炎、肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)：中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組、中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會重型肝病與人工肝學(xué)組修訂的《肝衰竭診治指南2012年版》[5]。

1.3 設(shè)備與材料

血液凈化裝置（KM-9000）（日本山陽電子工業(yè)株式會社）；Evaflux膜型血漿成分分離器3A20（日本川澄化學(xué)工業(yè)株式會社）；一次性使用膽紅素吸附柱（DX-350）（廣東省佛山市博新生物科技有限公司）；全自動生化分析儀（7600型）（日本日立公司）；全自動血凝儀（DIAGNOSTICA型）（法國STAGO Compact公司）；全自動血細(xì)胞分析儀（XT-4000I型）（日本sysmex公司）。

1.4 治療方法

重型肝炎患者入院后均給予還原型谷胱甘肽注射液、苦黃注射液、前列地爾注射液等進行綜合內(nèi)科治療。在綜合內(nèi)科治療基礎(chǔ)上適時進行人工肝持續(xù)緩慢血漿置換透析模式治療，根據(jù)患者的病情確定人工肝治療次數(shù)以及間隔的時間。股靜脈留置三腔單針管建立血液凈化采血/回血途徑體外循環(huán)，血流速度100～120 mL/min，透析液流速2000～2500 mL/h，透析液總量15080 mL，透析液的組成為（復(fù)方氯化鈉3500 mL、5%碳酸氫鈉250 mL、50%葡萄糖20 mL）×4袋，血漿超濾速度300 mL/h，每次血漿置換總量 1800 mL，治療時間6 h。

1.5 觀察項目

（1）觀察患者臨床癥狀及體征，詢問患者人工肝治療前后癥狀（食欲、惡心、嘔吐、腹脹），檢查患者體征（皮膚鞏膜黃染），及時記錄。（2）患者持續(xù)緩慢血漿置換透析治療前后，取患者靜脈血使用7600型全自動生化分析儀檢測肝功能、腎功能、電解質(zhì)；使用DIAGNOSTICA型全自動血凝分析儀檢測凝血功能；使用XT-4000I型全自動血細(xì)胞分析儀檢測白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板；包括肝功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、膽堿脂酶（CHE）、白蛋白（ALB）]，凝血功能[凝血酶原活動度（PTA）、國際標(biāo)準(zhǔn)比例（INR）]，血常規(guī)[白細(xì)胞（WBC）、血紅蛋白（HGB）、血小板（PLT）]，電解質(zhì)[鉀離子（K+）、鈉離子（Na+）、氯離子（Cl-）、鈣離子（Ca2+）]，腎功能[尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）]指標(biāo)。（3）治療相關(guān)并發(fā)癥。（4）治療轉(zhuǎn)歸。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS18.0軟件。其中數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布的以（x±s）表示，治療前后的生化、凝血功能、血常規(guī)的數(shù)據(jù)比較采用配對樣本t檢驗分析；非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)M（Q25、Q75）表示，采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床癥狀及體征

200例患者入院后均確診為重型肝炎，其中慢性重型肝炎185例，亞急性重型肝炎15例，患者均存在明顯的消化道癥狀，體檢皮膚鞏膜深度黃染。人工肝治療結(jié)束后患者消化道癥狀均明顯緩解，皮膚鞏膜黃染減輕。

2.2 患者治療前后生化、凝血功能、血常規(guī)指標(biāo)比較

2.2.1 治療前后肝功能指標(biāo)的變化比較 持續(xù)緩慢血漿置換透析治療后，ALT、AST、TBIL均下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；CHE、ALB升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。以上結(jié)果顯示該人工肝模式顯著改善肝功能。見表1。

2.2.2 治療前后凝血功能指標(biāo)的變化比較 持續(xù)緩慢血漿置換透析治療后，PTA上升，INR下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。以上結(jié)果顯示該人工肝模式顯著改善凝血功能見表2。

2.2.3 治療前后電解質(zhì)腎功能指標(biāo)的變化比較 持續(xù)緩慢血漿置換透析治療前，在405例次患者中有140例次患者出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，治療后患者的K+、Na+、Cl-、Ca2+明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），結(jié)果顯示該人工肝模式能調(diào)節(jié)電解質(zhì)。治療前，405例次患者中腎功能明顯異常的例次較少，BUN、Cr治療前后都在正常范圍內(nèi)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.2.4 治療前后血常規(guī)指標(biāo)的變化比較 持續(xù)緩慢血漿置換透析治療后，WBC下降（P<0.01），HGB下降（P<0.01），PLT下降（P<0.01），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以上結(jié)果顯示該人工肝模式會導(dǎo)致WBC、HGB、PLT明顯下降。見表4。endprint

2.3 治療相關(guān)并發(fā)癥

重型肝炎患者發(fā)生并發(fā)癥69例次（17.04%），其中皮膚出現(xiàn)皮疹、瘙癢26例次（6.42%）、頭面部麻木13例次（3.21%）、血壓下降12例次（2.96%）、腹痛嘔吐7例次（1.73%）、穿刺處及周圍皮下血腫5例次（1.23%）、三腔管堵塞4例次（0.99%）、心率減慢2例次（0.49%）。經(jīng)常規(guī)對癥治療后，上述并發(fā)癥均恢復(fù)正常，未影響人工肝的繼續(xù)治療。

2.4 治療轉(zhuǎn)歸

200例患者在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上，均行持續(xù)緩慢血漿置換透析治療，170例好轉(zhuǎn)出院，30例患者病情加重放棄治療自動出院。

3 討論

目前臨床常用的人工肝治療方法包括血漿置換、血漿吸附和血液濾過透析等[6]，應(yīng)用較多是單純血漿置換（PE），臨床研究表明PE治療模式能明顯降低患者死亡率，PE是比較成熟的肝臟替代技術(shù)[7-9]，PE治療模式明顯降低蛋白結(jié)合毒素，非選擇性去除毒素。PE模式已在臨床上廣泛應(yīng)用，但PE治療模式也存在不足[10-11]：①需補充大量的血漿（每次血漿用量3000 mL左右）；②治療過程中會丟失促肝細(xì)胞生長因子、凝血因子、蛋白質(zhì)等有益物質(zhì)；③可能發(fā)生失衡綜合征、枸櫞酸中毒、低血鈣、高血鈉及代謝性堿中毒等并發(fā)癥；④不能糾正酸堿平衡及電解質(zhì)紊亂，不能清除水溶性毒性物質(zhì)。所以探索出人工肝治療最佳模式具有重要的臨床意義。目前非生物性人工肝治療各種肝衰竭的趨勢是根據(jù)患者個體化的病情采用不同類型的組合型人工肝治療模式，能取得更好的臨床治療效果[12-14]。持續(xù)緩慢血漿置換透析是使用血漿分離器進行的置換透析治療，也是一種新型的組合型人工肝治療模式，一次治療持續(xù)6 h，對循環(huán)系統(tǒng)影響小，該人工肝治療模式既能較好地清除蛋白質(zhì)結(jié)合毒素，又能清除水溶性毒素，調(diào)節(jié)酸堿平衡及電解質(zhì)紊亂。維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和血流動力學(xué)穩(wěn)定，臨床研究表明與PE比較，持續(xù)緩慢血漿置換透析可保留更多有益物質(zhì)，顯著提高治療效果[15-16]。

本院近年開展了持續(xù)緩慢血漿置換透析的治療并取得了很好的療效。本研究結(jié)果顯示，重型肝炎患者予以持續(xù)緩慢血漿置換透析治療后，ALT、AST、TBIL均顯著下降，總膽紅素平均下降達到41.53%；CHE、ALB顯著升高。本研究結(jié)果與文獻報道相同[17]，持續(xù)緩慢血漿置換透析治療可以改善患者肝功能。

本研究結(jié)果顯示，PTA明顯上升，INR顯著下降，結(jié)果表明持續(xù)緩慢血漿置換透析模式顯著改善凝血功能。而有些人工肝模式如膽紅素吸附有文獻報道會造成患者的凝血功能有短期不利影響[18]。本研究結(jié)果顯示持續(xù)緩慢血漿置換透析治療會引起WBC、HGB下降，可能與膜型血漿分離器及其吸附柱的材質(zhì)有關(guān)，以及治療操作過程中血液在體外循環(huán)對血細(xì)胞的機械損失有關(guān)。作者早期研究表明各種不同孔徑分離器血漿置換后會使血細(xì)胞下降[19]。本研究顯示，持續(xù)緩慢血漿置換透析治療患者發(fā)生并發(fā)癥69例次（17.04%），經(jīng)常規(guī)對癥治療后，上述并發(fā)癥均恢復(fù)正常，對人工肝繼續(xù)治療沒有影響，持續(xù)緩慢血漿置換透析治療耐受性良好。

持續(xù)緩慢血漿置換透析采用的方法只需1臺機器，1套血管路和1個分離器，操作簡單，體外循環(huán)血量少，減少新鮮血漿用量[20]，既安全可行，療效較好，又降低醫(yī)療成本，易于臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻]

[1] 中華傳染病與寄生蟲病學(xué)會人工肝學(xué)組.人工肝支持系統(tǒng)的適應(yīng)證、禁忌證和療效判斷[J].中華肝臟病雜志，2002，10（6）：405.

[2] Santoro A，Mancini E，F(xiàn)erramosca E，et al. Liver support systems[J]. Contrib Nephrol，2007，156：396-404.

[3] 孫濤.人工肝在支持系統(tǒng)在重癥肝炎中的應(yīng)用[J].中外醫(yī)療，2010，9：86.

[4] 李蘭娟.人工肝臨床應(yīng)用若干進展[J].中華肝臟病雜志，2005，13：844-845.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組、中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會重型肝病與人工肝學(xué)組.肝衰竭診治指南（2012年版）[J].中華肝臟病雜志，2013，21（3）：177-183.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組.非生物型人工肝治療肝衰竭指南（2016年版）[J].中華臨床感染病雜志，2016，9（2）：97-103.

[7] 劉鳳華，賀玉凱，李慶方，等.不同人工肝方法治療乙型肝炎肝衰竭的療效對比分析[J].世界華人消化雜志，2013，21（19）：1871-1876.

[8] 周銳，甘巧蓉，鄭彩霞，等.人工肝對晚期慢性乙型重型肝炎預(yù)后影響及分析方法的選擇[J].中華實驗和臨床感染病雜志，2012，6（3）：186-190.

[9] 黃舒華，劉健，孫彥利，等.人工肝血漿置換治療重型肝炎32例臨床療效觀察[J]. 中國醫(yī)藥指南，2012，10（17）：186-187.

[10] 王英杰.人工肝在肝衰竭中的應(yīng)用與評價[J].實用肝臟病雜志，2013，16（1）：20-21.

[11] Gong DH，Ji DX，Zhu DD. Efficient removal of serum bilirubin by a novel artificial liver support system using albumin convection apilot study[J]. Blood Pur，2012，34（3＼4）： 201-208.

[12] Li M，Sun J，Li J，et al. Clinical observation on the treatment of acute liver failure by combined non-biological artificial liver[J].Exp Ther Med，2016，12（6）：3873-3876.endprint

[13] Piechota M，Piechota A. An evaluation of the usefulness of extracorporeal liver support techniques in patients hospitalized in the ICU for severe liver dysfunction secondary to alcoholic liver disease[J].Hepat Mon，2016，16（7）：e34127.

[14] Li MQ1，Li JQ，Shi ZX，et al. Efficacy of various combined blood purification techniques for treating patients with non-viral acute liver failure[J]. Cell Biochem Biophys，2014 ，68（3）：571-575.

[15] Li LJ，Liu XL，Xu XW，et al.Comparison of plasma exchange with different meebrane pore sizes in the treatment of severe viral hepatitis[J]. Ther Apher Dial，2005， 9（5）：396-401.

[16] 李武，段志文，張紅兵，等.血漿置換對治療肝功能衰竭的療效觀察[J].昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2008，29（1）：138-141.

[17] 唐黎，陳文，鄧存良，等.469例肝衰竭患者人工肝治療前后療效分析[J].西部醫(yī)學(xué)，2014，26（1）：34-36.

[18] 汪清海，羅開忠，田沂.膽紅素吸附治療慢性重型乙型肝炎的效果及安全性評估[J].臨床肝膽病雜志，2016， 32（7）：1296-1299.

[19] 熊墨龍，何金秋，楊玲玲，等.兩種不同孔徑分離器血漿置換后對血細(xì)胞的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2014，34（13）：3573-3574.

[20] 熊墨龍.非生物型人工肝治療重型肝炎新進展[M].天津：天津科學(xué)技術(shù)出版社，2014：51-54.

（收稿日期：2017-08-17）endprint