社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的致病菌及抗菌藥物治療進(jìn)展

陳振金，劉世霆（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院藥劑科，廣州510515）

社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的致病菌及抗菌藥物治療進(jìn)展

陳振金＊，劉世霆#（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院藥劑科，廣州510515）

目的：了解社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的致病菌和抗菌藥物治療的研究進(jìn)展。方法：查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的致病菌和抗菌藥物治療的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的臨床治療提供參考。結(jié)果與結(jié)論：社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的致病菌分布具有年齡差異。新生兒細(xì)菌性腦膜炎最常見(jiàn)的病原菌為無(wú)乳鏈球菌和大腸埃希菌；兒童為腦膜炎雙球菌和肺炎鏈球菌；成人為肺炎鏈球菌和腦膜炎雙球菌；免疫力低下患者為肺炎鏈球菌；另一個(gè)重要的致病菌為單核細(xì)胞增多性李斯特菌。社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的經(jīng)驗(yàn)性治療方案中的抗菌藥物選擇取決于患者年齡和細(xì)菌耐藥性。社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的目標(biāo)治療要依據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果選擇抗菌藥物。對(duì)頭孢菌素耐藥（MIC≥2 μg/mL）的肺炎鏈球菌首選萬(wàn)古霉素聯(lián)合利福平，或萬(wàn)古霉素聯(lián)合頭孢噻肟/頭孢曲松，或利福平聯(lián)合頭孢噻肟/頭孢曲松，療程為10～14 d；對(duì)青霉素耐藥（MIC≥0.1 μg/mL）的腦膜炎雙球菌首選頭孢噻肟/頭孢曲松，療程為7 d；單核細(xì)胞增多性李斯特菌腦膜炎的治療首選阿莫西林、氨芐西林或青霉素G，療程為≥21 d；對(duì)甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌首選萬(wàn)古霉素，若對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥（MIC＞2 μg/mL）首選利奈唑胺，療程為≥14 d；細(xì)菌培養(yǎng)陰性患者，經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療至少2周。因此，臨床治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎時(shí)，應(yīng)依據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果盡可能明確病原菌種類(lèi)，抗菌藥物的使用原則主要包括準(zhǔn)確、早期和足量。

社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎；病原菌；抗菌藥物

社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的細(xì)菌感染引起的軟腦膜、軟脊膜、蛛網(wǎng)膜和腦脊液的急性炎癥，是一種極為嚴(yán)重的顱內(nèi)感染性疾病，在全球均具有較高的發(fā)病率和病死率。細(xì)菌性腦膜炎常見(jiàn)的致病菌為肺炎鏈球菌、腦膜炎雙球菌、B族鏈球菌、大腸埃希菌和單核細(xì)胞增多性李斯特菌等。2016年4月，歐洲臨床微生物與感染性疾病學(xué)會(huì)（ESCMID）發(fā)布了急性細(xì)菌性腦膜炎的診斷和治療指南[1]，旨在為社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的診斷和治療提供指導(dǎo)。隨著乙型流感嗜血桿菌和C群腦膜炎雙球菌疫苗在兒童中的廣泛應(yīng)用，社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的主要患病人群集中為成年人，其主要致病菌為肺炎鏈球菌和腦膜炎雙球菌，且這兩種細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率呈上升趨勢(shì)[2-4]。據(jù)2011年歐洲疾病預(yù)防控制中心（ECDC）的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，肺炎鏈球菌對(duì)青霉素的耐藥率在荷蘭、英國(guó)、丹麥和德國(guó)均＜1%，而在西班牙、法國(guó)和羅馬尼亞高達(dá)20%～50%[2]。鑒于此，筆者查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的致病菌和抗菌藥物治療的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的臨床治療提供參考。

1 社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的致病菌

1.1 新生兒

新生兒細(xì)菌性腦膜炎分為“早期發(fā)病”腦膜炎和“晚期發(fā)病”腦膜炎，“早期發(fā)病”腦膜炎發(fā)生于出生后1周內(nèi)，感染源為羊水、產(chǎn)道及慢性感染性病灶，主要的病原菌為無(wú)乳鏈球菌和大腸埃希菌；“晚期發(fā)病”腦膜炎發(fā)生于出生后2～6周，感染源是醫(yī)療設(shè)備和醫(yī)務(wù)人員等，主要的病原菌由醫(yī)療機(jī)構(gòu)的流行病學(xué)特征決定[5]。約67%的新生兒細(xì)菌性腦膜炎是由無(wú)乳鏈球菌和大腸埃希菌引起的，詳見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，新生兒細(xì)菌性腦膜炎最常見(jiàn)的致病菌為無(wú)乳鏈球菌（占57.83%），其次為大腸埃希菌（占20.78%）。

表1 新生兒細(xì)菌性腦膜炎的致病菌分布情況

1.2 兒童

兒童社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎主要的病原菌為腦膜炎雙球菌和肺炎鏈球菌[10-12]，詳見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn)，兒童社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎主要的致病菌為腦膜炎雙球菌（占49.88%），其次為肺炎鏈球菌（占37.08%）。自1990年研制出乙型流感嗜血桿菌疫苗以后，流感嗜血桿菌不再是兒童社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的主要致病菌，僅占4.70%[16]。隨著C群腦膜炎雙球菌疫苗的普及，兒童C群腦膜炎雙球菌腦膜炎的發(fā)病率逐漸降低，目前主要的腦膜炎雙球菌為B群腦膜炎雙球菌[16]。

1.3 成人

成人社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎主要的病原菌為肺炎鏈球菌和腦膜炎雙球菌[10-12]，成人社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的致病菌分布情況見(jiàn)表3。由表3可見(jiàn)，成人社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎主要的致病菌為肺炎鏈球菌（占53.13%），其次為腦膜炎雙球菌（占26.82%）。其中，青少年社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的主要致病菌為B群腦膜炎雙球菌[12]。

表2 兒童社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的致病菌分布情況

表3 成人社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的致病菌分布情況

1.4 免疫力低下患者

免疫力是人體自身的防御機(jī)制，是人體識(shí)別和消滅外來(lái)侵入的任何異物（病毒、細(xì)菌等），處理衰老、損傷、死亡、變性的自身細(xì)胞以及識(shí)別和處理體內(nèi)突變細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的能力。免疫力低下常為多種原因所致，主要有醫(yī)源性、侵襲免疫系統(tǒng)疾病和遺傳等因素。醫(yī)源性因素包括服用免疫抑制藥物、脾臟切除術(shù)等；侵襲免疫系統(tǒng)疾病包括腫瘤、糖尿病和人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染等；遺傳因素包括丙球蛋白減少癥、常見(jiàn)變異型免疫缺陷病等。免疫力低下患者社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的主要致病菌為肺炎鏈球菌。研究還顯示，60歲以上老人和免疫力低下患者均是單核細(xì)胞增多性李斯特菌的易感人群[12]。

2 社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的經(jīng)驗(yàn)性治療

社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的經(jīng)驗(yàn)性治療方案中的抗菌藥物選擇取決于患者年齡和地區(qū)肺炎鏈球菌對(duì)青霉素和第三代頭孢菌素的敏感性。新生兒的致病菌與兒童和成人不同，當(dāng)?shù)貐^(qū)肺炎鏈球菌的敏感性降低時(shí)，經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)包括萬(wàn)古霉素或利福平。但也有專(zhuān)家建議，當(dāng)某地區(qū)肺炎鏈球菌對(duì)第三代頭孢菌素耐藥[最低抑菌濃度（MIC）＞2 mg/L]時(shí)，經(jīng)驗(yàn)性使用頭孢曲松或頭孢噻肟，而不用萬(wàn)古霉素或利福平。單核細(xì)胞增多性李斯特菌易感人群包括使用免疫抑制劑和患有糖尿病、腫瘤的成年患者，經(jīng)驗(yàn)性治療方案應(yīng)包括阿莫西林或氨芐西林以覆蓋單核細(xì)胞增多性李斯特菌。但是，Koopmans MM等[16]的研究納入259例無(wú)免疫功能不全的50歲以下成人患者中有4例感染單核細(xì)胞增多性李斯特菌。社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎經(jīng)驗(yàn)性治療方案的抗菌藥物選擇見(jiàn)表4。

社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎治療方案中的抗菌藥物必須能透過(guò)血腦屏障[21]?？咕幬镌谀X脊液（CSF）中的濃度主要取決于抗菌藥物的特性和血腦屏障的完整性?？咕幬锓肿淤|(zhì)量小、與蛋白結(jié)合率低、離子化程度低、脂溶性高等因素均可增加抗菌藥物在CSF中的濃度。血腦屏障損傷可使CSF中的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物濃度達(dá)到血清濃度的5%～10%；高脂溶性抗菌藥物如氯霉素、利福平和甲氧芐啶在CSF中的濃度可達(dá)血藥濃度的30%～40%；低pH值和溫度升高將不利于抗菌藥物透過(guò)血腦屏障。阿莫西林和氨芐西林都屬于氨基青霉素類(lèi)，在CSF中的濃度均可達(dá)到血藥濃度的13%～14%，慶大霉素、阿米卡星和妥布霉素為0～30%，萬(wàn)古霉素為7%～14%，利奈唑胺為60%～70%，利福平為7%～56%，頭孢噻肟為10%左右，頭孢曲松為8%～16%，環(huán)丙沙星為26%左右，莫西沙星為50%以上，美羅培南為2%左右（可誘導(dǎo)癲癇，應(yīng)慎重選用），氯霉素為45%～89%。

表4 社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎經(jīng)驗(yàn)性治療方案的抗菌藥物選擇

新生兒社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的經(jīng)驗(yàn)性治療方案中，頭孢噻肟和頭孢曲松均屬于第三代頭孢菌素，在CSF中的濃度分別可達(dá)血藥濃度的10%和8%～16%。頭孢曲松膽汁排泄率為40%～50%，可將膽紅素從血清白蛋白中置換，患有高膽紅素血癥的新生兒（尤其是早產(chǎn)兒）可能發(fā)展成膽紅素腦病，應(yīng)慎用或避免使用[22]。新生兒（尤其是早產(chǎn)兒）應(yīng)慎用氨基糖苷類(lèi)藥物，因其腎組織尚未發(fā)育完全，氨基糖苷類(lèi)藥物在其體內(nèi)的半衰期延長(zhǎng)，易在體內(nèi)積蓄而產(chǎn)生毒副作用。

3 社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的目標(biāo)治療

根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果明確社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎病原菌類(lèi)型，一般包括肺炎鏈球菌、腦膜炎雙球菌、單核細(xì)胞增多性李斯特菌、流感嗜血桿菌和金黃色葡萄球菌等，臨床可有針對(duì)性地給予目標(biāo)治療方案，詳見(jiàn)表5。

3.1 肺炎鏈球菌腦膜炎

肺炎鏈球菌是成人社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎最常見(jiàn)的致病菌，也是兒童社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的第二常見(jiàn)致病菌。肺炎鏈球菌對(duì)青霉素和第三代頭孢菌素的敏感性降低率在歐洲各國(guó)顯示出明顯的差異，當(dāng)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果確定是肺炎鏈球菌而藥敏結(jié)果不確定時(shí)，應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)氐哪退幝蔬x擇抗菌藥物[23]。

對(duì)于青霉素和第三代頭孢菌素敏感性降低的肺炎鏈球菌，增加萬(wàn)古霉素或利福平能否提高療效尚未完全肯定。相關(guān)研究評(píng)價(jià)了萬(wàn)古霉素或利福平對(duì)第三代頭孢菌素耐藥肺炎鏈球菌的抗菌效果，但尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段[4，24-25]。給藥24 h后，頭孢曲松聯(lián)合萬(wàn)古霉素/利福平比單用頭孢曲松使腦脊液達(dá)到無(wú)菌狀態(tài)的比例更高。另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，頭孢曲松聯(lián)合利福平、頭孢曲松聯(lián)合利福平和萬(wàn)古霉素的療效均優(yōu)于頭孢曲松聯(lián)合萬(wàn)古霉素。雖然沒(méi)有臨床證據(jù)表明增加萬(wàn)古霉素或利福平對(duì)敏感性低的肺炎鏈球菌的抑菌效果，但相關(guān)指南根據(jù)體外藥敏結(jié)果仍建議在第三代頭孢菌素基礎(chǔ)上加用萬(wàn)古霉素或利福平用于肺炎鏈球菌腦膜炎，且推薦的療程為 10～14 d[16，23，26-28]。

3.2 腦膜炎雙球菌腦膜炎

近年來(lái)，80%的腦膜炎雙球菌對(duì)青霉素敏感性逐漸降低[24]。大部分感染青霉素中介的腦膜炎雙球菌患者對(duì)青霉素的反應(yīng)性較好。而另一項(xiàng)研究表明，感染敏感性低的腦膜炎雙球菌患兒的病死率和后遺癥發(fā)生率更高[29]。因此，懷疑感染腦膜炎雙球菌的患者，臨床應(yīng)先根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)判斷其對(duì)青霉素的敏感性，耐藥者選用第三代頭孢菌素至藥敏試驗(yàn)后再調(diào)整給藥方案，療程為 7 d[3，23，27]。

表5 社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的目標(biāo)治療方案

3.3 單核細(xì)胞增多性李斯特菌腦膜炎

體外研究表明，利奈唑胺、青霉素、氨芐西林、慶大霉素、喹諾酮類(lèi)、美羅培南、氯霉素和萬(wàn)古霉素均對(duì)單核細(xì)胞增多性李斯特菌有效，但尚無(wú)相關(guān)臨床數(shù)據(jù)支持這些藥物用于單核細(xì)胞增多性李斯特菌的治療。單核細(xì)胞增多性李斯特菌的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物為阿莫西林、氨芐西林和青霉素G[30-31]。由于氨基糖苷類(lèi)藥物的腎毒性，在單核細(xì)胞增多性李斯特菌的標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上增加氨基糖苷類(lèi)藥物尚存在爭(zhēng)議，故臨床若必須使用，應(yīng)注意其腎損傷情況。

3.4 金黃色葡萄球菌腦膜炎

金黃色葡萄球菌腦膜炎可選用氟氯西林、奈夫西林或苯唑西林單藥治療，或者包括磷霉素或者利福平的聯(lián)合治療方案[3]。耐甲氧西林株應(yīng)選用萬(wàn)古霉素，萬(wàn)古霉素耐藥（MIC＞2 μg/mL）或者禁用萬(wàn)古霉素可選用利奈唑胺。利福平可以作為萬(wàn)古霉素或利奈唑胺的輔助用藥。復(fù)方磺胺甲噁唑或達(dá)托霉素可作為葡萄球菌腦膜炎的搶救治療。利福平和磷霉素不能作為單藥治療，以避免耐藥產(chǎn)生。

3.5 細(xì)菌培養(yǎng)陰性

腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陰性的患者，相關(guān)指南推薦經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)至少維持2周。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的致病菌分布具有年齡差異。新生兒細(xì)菌性腦膜炎最常見(jiàn)的病原體為無(wú)乳鏈球菌和大腸埃希菌；兒童為腦膜炎雙球菌和肺炎鏈球菌；成人為肺炎鏈球菌和腦膜炎雙球菌；免疫力低下患者為肺炎鏈球菌；另一個(gè)重要的致病菌為單核細(xì)胞增多性李斯特菌。社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的經(jīng)驗(yàn)性治療方案中的抗菌藥物選擇取決于患者年齡和細(xì)菌耐藥性。社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎的目標(biāo)治療要依據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果選擇抗菌藥物。對(duì)頭孢菌素耐藥（MIC≥2 μg/mL）的肺炎鏈球菌首選萬(wàn)古霉素聯(lián)合利福平，或萬(wàn)古霉素聯(lián)合頭孢噻肟/頭孢曲松，或利福平聯(lián)合頭孢噻肟/頭孢曲松，療程為10～14 d；對(duì)青霉素耐藥（MIC≥0.1 μg/mL）的腦膜炎雙球菌首選頭孢噻肟/頭孢曲松，療程為7 d；單核細(xì)胞增多性李斯特菌腦膜炎的治療首選阿莫西林、氨芐西林或青霉素G，療程為≥21 d；對(duì)甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌首選萬(wàn)古霉素，若對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥（MIC＞2 μg/mL）首選利奈唑胺，療程為≥14 d；細(xì)菌培養(yǎng)陰性患者，按經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療至少2周。因此，臨床治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎時(shí)，應(yīng)依據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果盡可能明確病原菌種類(lèi)，抗菌藥物的使用原則主要包括準(zhǔn)確、早期和足量。

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R969.3

A

1001-0408（2017）32-4604-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.37

＊藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話(huà)：020-62787108。E-mail：czj8842961@163.com

#通信作者：主任藥師，博士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話(huà)：020-61641172。E-mail：shitingliu@126.com

2016-12-31

2017-03-17）（編輯：陶婷婷）