米拉貝隆有關(guān)物質(zhì)的合成

鮑雨賢+張為+陳波+張慶華+徐廣宇

摘 要 為加強(qiáng)對(duì)米拉貝隆原料藥的質(zhì)量控制，以硝基苯乙腈和扁桃酸為原料合成了米拉貝隆的8個(gè)有關(guān)物質(zhì)A～H，所合成的化合物結(jié)構(gòu)經(jīng) 1 H-NMR，13 C-NMR與MS 譜確證，其純度經(jīng)HPLC 法檢測(cè)，表明有關(guān)物質(zhì)A～H可作為米拉貝隆質(zhì)量控制的雜質(zhì)對(duì)照品.

關(guān)鍵詞 米拉貝?。还に?；雜質(zhì)；合成

中圖分類號(hào) TQ463 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1000-2537（2017）05-0051-08

Synthesis of Related Substances in Mirabegron

BAO Yu-xian1， ZHANG Wei2， CHEN Bo3， ZHANG Qing-hua3， XU Guang-yu1

（1. College of Chemistry and Chemical Engineering， Hunan Normal University， Changsha 410081， China；

2. School of Medicine， Hunan Normal University， Changsha 410013， China；

3. Hunan Fangsheng Pharmaceuticals Limited， Changsha 410205， China）

Abstract To strengthen the quality control of mirabegron API， eight related substances of mirabegron were synthesized from nitrophenylacetonitrile and mandelic acid. The structures of impuritie A～H were confirmed by 1H， 13C NMR and MS， and their purities were determined by HPLC analysis. The impurities synthesized could be used as the reference substances of the related substances in the quality control of mirabegron.

Key words mirabegron； process； related substances； synthesis

米拉貝?。∕irabegron）由日本安斯泰來制藥公司開發(fā)，于2011年在日本上市，2012年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療成年人膀胱過度活動(dòng)癥[1].米拉貝隆可以選擇性地與膀胱肌肉的β3-腎上腺能受體相結(jié)合，將其激活而松弛膀胱肌肉、提高膀胱的容量，利于儲(chǔ)尿，可以減少尿頻、遺尿、尿急等癥狀，有良好的療效和耐受性，不良反應(yīng)少[2-3].藥物不良反應(yīng)是指用藥過程中出現(xiàn)的與治療作用無關(guān)的不良結(jié)果，它與藥品自身的藥理活性相關(guān)外，亦與其含有的雜質(zhì)有關(guān)，將雜質(zhì)控制在一個(gè)安全合理的范圍內(nèi)，關(guān)系到藥品的質(zhì)量和安全[4].因此制備米拉貝隆的雜質(zhì)對(duì)照品，用于米拉貝隆的原料藥生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制研究具有重要實(shí)用價(jià)值.

1 米拉貝隆的制備方法

米拉貝隆的制備方法有很多相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道[5-13]，適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線如圖1[9]：

該路線以4-硝基苯乙胺和D-扁桃酸為原料，首先縮合得到酰胺4a，再經(jīng)硼烷還原酰胺得化合物5a，然后5a用鈀碳加氫還原得化合物6a，最后6a與2-氨基噻唑-4-乙酸7縮合得到米拉貝隆.筆者對(duì)此合成路線進(jìn)行分析并定向合成了工藝過程中產(chǎn)生的8個(gè)有關(guān)物質(zhì)Imp. A～H（圖2）.

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器與試劑

高效液相色譜儀（島津SPD-15C），超導(dǎo)核磁共振儀（Brücker Avance-500），質(zhì)譜儀（Waters Xevo）.用于合成的試劑均為市售分析純.HPLC條件，色譜柱：C18柱 （4.6 mm×250 mm， 5 μm）；流動(dòng)相A：V（0.01 mol/L磷酸氫二鉀溶液）∶ V（0.01 mol/L磷酸二氫鉀溶液）=1∶ 1；流動(dòng)相B：乙腈；梯度洗脫（0 min，B 20%；10 min，B 50%；15 min，B 80%；30 min，B 20%）；流速：0.8 mL/min；檢測(cè)波長210 nm；柱溫40 ℃.

2.2 2-（2-氨基噻唑-4-基）-N-4-（2-（苯乙基氨基）乙基）苯乙酰胺（Imp.A）的合成

如圖3，將（R）-2-（（4-硝基苯乙基）氨基）-1-苯基乙醇鹽酸鹽5a [9]（2.00 g，6.2 mmol），0.4 g Pd/C（10%，含水68.14%），濃硫酸（0.74 g，7.4 mmol）與40 mL冰乙酸混合，常壓通入氫氣，加熱至38 ℃反應(yīng)5 h.原料反應(yīng)完畢后過濾，濾液減壓抽除溶劑，加入20% 碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH至9，乙酸乙酯（3×20 mL）萃取，合并有機(jī)相，30 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓抽除溶劑，粗品用甲醇-異丙醚重結(jié)晶得1.24 g化合物8，黃色固體，收率83.3%.1H NMR （500 MHz， DMSO-d6）： δ 9.17 （brs， 2H）， 7.35～7.32 （m， 2H）， 7.27～7.24 （m， 3H）， 6.95 （d， J=8.0 Hz， 2H）， 6.63 （d， J=8.0 Hz， 2H）， 5.99 （brs， 2H）， 3.13 （s， 2H）， 305 （s， 2H）， 3.00～2.96 （m， 2H）， 2.84～2.80 （m， 2H）； 1H NMR （500 MHz， CD3OD）： δ 7.36～7.25 （m， 5H）， 7.07 （d， J=8.0 Hz， 2H）， 6.79 （d， J=8.0 Hz， 2H）， 3.27～3.19 （m， 4H）， 301～2.88 （m， 4H）； ESI-MS（m/z）： 241.2[M+H]+.endprint