益氣養(yǎng)陰活血方聯(lián)合雷公藤多甙治療氣陰兩虛兼血瘀型糖尿病腎病Ⅳ期蛋白尿的療效觀察※

劉 剛 王小強(qiáng) 劉保珠 李 明 柳紅芳 任 可

(北京市懷柔區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腎病科，北京 101400)

益氣養(yǎng)陰活血方聯(lián)合雷公藤多甙治療氣陰兩虛兼血瘀型糖尿病腎病Ⅳ期蛋白尿的療效觀察※

劉 剛 王小強(qiáng) 劉保珠 李 明 柳紅芳1任 可2

(北京市懷柔區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腎病科，北京 101400)

目的觀察益氣養(yǎng)陰活血方聯(lián)合雷公藤多甙治療氣陰兩虛兼血瘀型糖尿病腎病Ⅳ期蛋白尿的臨床療效。方法將72例氣陰兩虛兼血瘀型糖尿病腎?、羝诘鞍啄蚧颊唠S機(jī)分為3組，治療組24例予益氣養(yǎng)陰活血方聯(lián)合雷公藤多甙治療，對照1組24例予益氣養(yǎng)陰活血方治療，對照2組24例予纈沙坦膠囊治療。3組均治療3個(gè)月后統(tǒng)計(jì)臨床療效，并觀察3組治療前后24 h尿蛋白定量(24 hTP)、血肌酐(Cr)及證候積分。結(jié)果治療組、對照1組和對照2組總有效率分別為83.3%、62.5%、26.3%，治療組療效均優(yōu)于對照1組、對照2組(Plt;0.05)，對照1組療效優(yōu)于對照2組(Plt;0.05)。治療組、對照1組治療后24 hTP、證候積分均下降(Plt;0.05)，且治療組下降優(yōu)于對照1組(Plt;0.05)。治療組、對照1組治療后24 hTP、證候積分均下降優(yōu)于對照2組(Plt;0.05)。治療組、對照1組治療后證候積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。3組治療前后Cr比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。3組均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。結(jié)論益氣養(yǎng)陰活血方聯(lián)合雷公藤多甙片治療氣陰兩虛兼血瘀型糖尿病腎病Ⅳ期蛋白尿能明顯減少蛋白尿，改善臨床癥狀，從而延緩疾病進(jìn)展。

蛋白尿；并發(fā)癥；糖尿病腎病；中西醫(yī)結(jié)合療法

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，隨著DM的進(jìn)展，30%～50%的患者可并發(fā)DN[1]。Ballard等報(bào)道，在歐洲、日本和美國25%～45%的終末期腎臟病(ESRD)患者是由DN所引起，我國大陸地區(qū)占16.4%，而香港和臺(tái)灣分別占46.2%和43.2%[2]。隨著DN的發(fā)病率逐年增高，已經(jīng)是導(dǎo)致ESRD的最主要原因，有統(tǒng)計(jì)認(rèn)為DN已成為我國慢性腎衰竭血液透析的第二位病因[3]。DN患者尿蛋白增多是腎病進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素[4]，目前的治療方法多集中在糾正代謝紊亂(嚴(yán)格控制血糖、血脂)和改善血流動(dòng)力學(xué)[應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ACEI/ARB)]等方面，但對于大量蛋白尿的治療效果仍不能令人滿意，目前有人提出抗炎、抗氧化及免疫抑制等治療DM蛋白尿的新途徑[5-8]。2015-01—2016-12，我們應(yīng)用益氣養(yǎng)陰活血方聯(lián)合雷公藤多甙治療氣陰兩虛兼血瘀型DN Ⅳ期蛋白尿24例，并與益氣養(yǎng)陰活血方治療24例、纈沙坦膠囊治療24例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) DM診斷參照《中國糖尿病防治指南》[9]確診，DN分期標(biāo)準(zhǔn)參照丹麥學(xué)者M(jìn)ogensen提出的分期方法[10]。

1.1.2 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn) 參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)2007年制訂的DN辨證標(biāo)準(zhǔn)[10]，氣陰兩虛證主癥：氣短，乏力自汗，腰膝痠軟，頭暈頭昏；氣陰兩虛證次癥：面色白或萎黃，失眠，盜汗，遺精早泄，口渴咽干；舌脈：舌淡黯，少苔或薄苔，脈濡細(xì)或沉細(xì)無力。血瘀證主癥：肢體麻痛，疼痛固定不移，胸悶心痛，舌、唇紫黯；血瘀證次癥：中風(fēng)偏癱或失語，舌下青筋顯露或瘀斑；舌脈：舌偏黯或有瘀斑，舌下青筋顯露，苔薄，脈澀。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡20～80歲，性別不限；6個(gè)月內(nèi)曾接受腎穿刺活檢，病理結(jié)果考慮DN；或未進(jìn)行腎穿刺活檢，但臨床表現(xiàn)符合DN；分期為DN Ⅳ期，中醫(yī)辨證屬氣陰兩虛兼血瘀型；24 h尿蛋白定量(24 hTP)≥500 mg，血肌酐(Cr)lt;265.2 μmol/L；自愿簽署知情同意書同意入組。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) l型糖尿??；臨床表現(xiàn)為非DN者；難以控制的重度高血壓；肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶大于正常值2倍以上；既往1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重感染者；近6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)急性心腦血管事件者；有生育要求的男性患者；臨床研究者認(rèn)為參與臨床研究的被試者不能配合治療時(shí)。

1.2 一般資料 全部72例均為北京市懷柔區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腎病科住院患者，隨機(jī)分為3組。治療組24例，男11例，女13例；年齡28～68歲，平均(54.3±5.1)歲；病程3～9年，平均(6.0±2.4)年；空腹血糖(7.2±1.2)mmol/L，餐后2 h血糖(10.2±2.4)mmol/L；收縮壓(17.33±2.00)kPa,舒張壓(10.00±2.00)kPa。對照1組24例，男9例，女15例；年齡30～65歲，平均(55.4±4.6)歲；病程3～9年，平均(5.4±3.0)年；空腹血糖(6.9±1.0)mmol/L，餐后2 h血糖(9.8±2.3)mmol/L；收縮壓(16.67±2.40)kPa,舒張壓(9.33±2.67)kPa。對照2組24例，男10例，女14例；年齡30～66歲，平均(56.2±3.9)歲；病程3～9年，平均(5.8±2.8)年；空腹血糖(7.5±0.8)mmol/L，餐后2 h血糖(10.1±1.9)mmol/L；收縮壓(16.67±2.67)kPa,舒張壓(9.33±2.00)kPa。3組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 首先進(jìn)行2周的洗脫期，洗脫期內(nèi)禁用ACEI、ARB等腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)阻斷劑，降壓藥物首選二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，如果仍控制不佳可見α、β受體阻滯劑和(或)利尿劑，在入選時(shí)血壓均需控制在18.67/12.00 kPa(140/90 mmHg)以下?；A(chǔ)治療：均予糖尿病飲食及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)。蛋白質(zhì)攝入控制在0.5～0.8 g/(kg·d)。均接受降糖治療，包括口服降糖藥或應(yīng)用胰島素，血糖控制目標(biāo)：空腹血糖lt;7.0 mmol/L、餐后2 h血糖lt;10.0 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)lt;7.0%。觀察期間禁止輸注白蛋白。

1.3.1 對照1組 予益氣養(yǎng)陰活血方。藥物組成：生黃芪60 g，熟地黃30 g，山茱萸12 g，山藥15 g，茯苓30 g，澤瀉10 g，牡丹皮10 g，金櫻子15 g，芡實(shí)15 g，雞血藤15 g，制水蛭3 g，熟大黃6 g。日1劑，水煎取汁300 mL，分早、晚2次服。

1.3.2 治療組 在對照1組治療基礎(chǔ)上加用雷公藤多甙片(江蘇美通制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z32021007，10 mg/片)20 mg，每日3次口服。

1.3.3 對照2組 纈沙坦膠囊(北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040217)80 mg，每日1次口服。

1.3.4 療程 3組均治療3個(gè)月后統(tǒng)計(jì)療效。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 觀察3組治療前后24 hTP、Cr及證候積分。證候積分參照《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則(試行)》[11]慢性腎小球腎炎及糖尿病癥狀分級量化表制訂，分無、輕、中、重4級，主要癥狀積分(0、2、4、6分)，次要癥狀積分(0、1、2、3分)。24 hTP采用雙縮脲法，Cr采用肌氨酸氧化酶法。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：臨床癥狀消失；尿白蛋白排泄率降至正?；?/2以上，血糖、HbA1c下降l/3或恢復(fù)正常，24 hTP下降1/2以上；腎功能正常。有效：臨床癥狀較治療前好轉(zhuǎn)；尿白蛋白排泄率、血糖、HbA1c有所下降，但不足顯效標(biāo)準(zhǔn)，24 hTP較治療前下降不到l/2；腎功能指標(biāo)正常。無效：臨床癥狀未改善或惡化；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無變化或升高[10]。

2 結(jié) 果

2.1 3組臨床療效比較 見表1。

表1 3組臨床療效比較 例(%)

與對照1組比較，*Plt;0.05；與對照2組比較，△Plt;0.05

由表1可見，治療組療效均優(yōu)于對照1組、對照2組(Plt;0.05)，對照1組療效優(yōu)于對照2組(Plt;0.05)。

2.2 3組治療前后24 hTP、Cr及證候積分比較 見表2。

治療組(n=24)治療前治療后對照1組(n=24)治療前治療后對照2組(n=24)治療前治療后24hTP(mg)2200±180850±120?△#2305±1761527±136?#2178±1592010±130Cr(μmol/L)130±40128±25132±35134±30128±38130±31證候積分(分)40±5．615．0±4．2?#42．0±3．917．0±3．5?#39．0±4．836．0±5．0

與本組治療前比較，*Plt;0.05；與對照1組治療后比較，△Plt;0.05；與對照2組治療后比較，#Plt;0.05

由表2可見，治療組、對照1組治療后24 hTP、證候積分均下降(Plt;0.05)，且治療組24 hTP下降優(yōu)于對照1組(Plt;0.05)。治療組、對照1組治療后24 hTP、證候積分均下降優(yōu)于對照2組(Plt;0.05)。治療組、對照1組治療后證候積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。3組治療前后Cr比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。

2.3 不良事件 3組治療后均未發(fā)生明顯不良事件。

3 討 論

DN是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，一旦有顯性蛋白尿，腎功能會(huì)逐年下降，直至發(fā)展到終末期腎臟病(ESRD)需腎臟替代治療。目前，DN已成為我國慢性腎衰竭透析的第2位原因。DN尿蛋白增多是疾病進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素，盡量減少DN患者蛋白尿水平是延緩疾病進(jìn)展的重要措施。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，DN即消渴腎病，是由于消渴燥熱耗傷氣津，日久以致氣陰兩虛，隨著病程的進(jìn)一步發(fā)展，陰損及陽，陰陽俱虛，最終導(dǎo)致氣血陰陽俱虛，元?dú)馑?。氣陰兩虛，氣化失常及運(yùn)化不利，因虛致實(shí)，最終導(dǎo)致瘀血等病理產(chǎn)物的產(chǎn)生。這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為DN腎小球硬化的機(jī)制相一致。故我們認(rèn)為DN的主要病機(jī)為氣陰兩虛為本，瘀血阻滯為標(biāo)，治療應(yīng)以益氣養(yǎng)陰佐以活血化瘀為法。

DN的主要病理變化為腎小球、腎小管的硬化，腎小球萎縮及腎間質(zhì)纖維化[12]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，DN的發(fā)病機(jī)制包括：遺傳因素、糖代謝異常[多元醇通路的激活、晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的積累、蛋白激酶C的激活、氧化應(yīng)激的增強(qiáng)]、RASS系統(tǒng)的激活、內(nèi)皮素的分泌、炎性反應(yīng)、細(xì)胞因子的激活及自噬學(xué)說等[13]，其中DN蛋白尿是由以上多種因素參與形成。目前治療DN主要集中在糾正代謝紊亂和血流動(dòng)力學(xué)，主要以積極控制血糖、血脂及血壓為主，其中血壓的控制多選用ACEI/ARB來改善血流動(dòng)力學(xué)變化而達(dá)到降低蛋白尿的目的，但對于大量蛋白尿的患者，正如本研究選取的患者應(yīng)用纈沙坦膠囊改善蛋白尿的療效并不顯著。因此，尋找其他有效的治療方法刻不容緩。有專家認(rèn)為慢性炎癥狀態(tài)及氧化應(yīng)激反應(yīng)在DN病程發(fā)展中同樣起重要作用[5-8]，這些因素在某種程度上可以導(dǎo)致腎組織廣泛損傷[14]。故提出應(yīng)用抗炎、抗氧化及免疫抑制療法有助于延緩DN的進(jìn)展[6-8]。其中雷公藤多甙片(GTW)是研究的熱點(diǎn)，相關(guān)研究表明GTW有抗炎、抗氧化及免疫調(diào)節(jié)等多種作用[15]。本研究治療組聯(lián)用了GTW，對蛋白尿的控制優(yōu)于單用中藥組，證實(shí)了應(yīng)用GTW抗炎、抗氧化及免疫抑制對DN的有效性。

相關(guān)實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物研究也證實(shí)了GTW對DN的有效性。張巍等[16]發(fā)現(xiàn)GTW可通過抑制T、B細(xì)胞活化，誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞凋亡，抑制白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等炎癥因子的合成等而發(fā)揮抗炎、抗氧化及免疫抑制作用，從而減少尿蛋白、延緩腎功能。趙瑞萍等[17]發(fā)現(xiàn)DN大鼠經(jīng)GTW治療8周后，尿白蛋白排泄率及血清Cr、尿素氮(BUN)水平均有下降，而且腎臟病理證實(shí)損傷減輕，間質(zhì)少量炎癥細(xì)胞浸潤，腎組織甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)、IL-6、TNF-α表達(dá)均有下降。此外，有研究發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素還能顯著降低先天肥胖性2型糖尿病小鼠模型(db/db)糖尿病小鼠蛋白尿，減輕腎臟損傷，其在降低蛋白尿、改善腎小球肥大等方面的作用竟與ARB類藥物纈沙坦相當(dāng)，但在降低腎組織慢性炎癥和氧化應(yīng)激、保護(hù)足細(xì)胞的作用方面明顯強(qiáng)于纈沙坦[18]。以上發(fā)現(xiàn)提示GTW在治療DN方面是具有一定優(yōu)勢的。

大量實(shí)驗(yàn)研究亦證實(shí)益氣養(yǎng)陰活血法對DN的有效性。李青等[19]應(yīng)用益氣養(yǎng)陰活血方(藥物組成：生黃芪、生地黃、山藥、山茱萸、丹參、地龍等)可明顯減少DN大鼠AGEs在腎小球及腎小管細(xì)胞的含量，下調(diào)AGEs受體(RAGEs)信使核糖核酸(mRNA)的過度表達(dá)。宋春暉等[20]研究發(fā)現(xiàn)黃芪、熟地黃、山茱萸、芡實(shí)、丹參、牛膝等藥物可使DN大鼠腎小球細(xì)胞膜蛋白激酶C(PKC)活性明顯降低。張浩軍[21]研究表明糖腎方(藥物組成：黃芪、生地黃、山茱萸、三七、大黃等)能明顯降低DN大鼠血清總膽固醇(TCHO)、總甘油三酯(TG)的含量，降低尿白蛋白水平。郭景珍等[22]發(fā)現(xiàn)益氣補(bǔ)腎活血藥(生黃芪、生地黃、山茱萸、三七等)可降低DN大鼠TNF-α水平，減輕炎癥細(xì)胞浸潤。趙雯紅等[23]研究表明黃芪、熟地黃、茯苓、地龍、丹參、大黃、鱉甲等可減輕DN大鼠腎皮質(zhì)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使腎皮質(zhì)丙二醛(MDA)含量升高，超氧化物歧化酶(SOD)活性下降。宋純東等[24]發(fā)現(xiàn)黃芪、生地黃、菟絲子、大黃、水蛭等可減少DN大鼠腎組織中轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)的表達(dá)，從而減輕腎臟病理損害。

本研究發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰活血方聯(lián)用GTW能提高治療DN蛋白尿的療效，療效優(yōu)于單用益氣養(yǎng)陰活血方，更優(yōu)于單用纈沙坦膠囊。國內(nèi)同類研究高建東等[25]觀察發(fā)現(xiàn)益氣活血方(藥物組成：生黃芪、當(dāng)歸、川芎、赤芍等)聯(lián)合雷公藤多甙可有效減少DN尿蛋白的排泄，減輕高凝和高黏滯狀態(tài)，延緩腎功能的減退。趙會(huì)娟等[26]發(fā)現(xiàn)蟲草活血膠囊(藥物組成：冬蟲夏草、黃芪、山茱萸等)合雷公藤多甙片對治療2型DN Ⅳ期蛋白尿亦有較好療效。這些結(jié)果與本研究結(jié)果一致，不同的是本研究還證實(shí)了益氣養(yǎng)陰活血方聯(lián)合雷公藤多甙的方法優(yōu)于單用ARB類藥物即纈沙坦膠囊。

本研究所選益氣活血方為北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腎病科柳紅芳教授治療DN的經(jīng)驗(yàn)方，方中重用生黃芪補(bǔ)元?dú)?；熟地黃、山藥、山茱萸滋補(bǔ)腎陰；金櫻子、芡實(shí)收斂固澀而以防精氣外泄；茯苓、澤瀉健脾，氣化濕濁，通利水道；雞血藤、水蛭、熟大黃、牡丹皮活血通絡(luò)。治療總原則益脾腎之元?dú)猓a(bǔ)腎之真陰，促進(jìn)腎氣的開闔和脾的運(yùn)化，通利水道，祛瘀化濁。應(yīng)用此方聯(lián)合雷公藤多甙片能明顯降低DN患者的蛋白尿水平，在改善臨床癥狀、蛋白尿水平方面優(yōu)于單用中藥及纈沙坦膠囊，改善臨床癥狀方面與單用中藥相似，優(yōu)于單用纈沙坦膠囊。證實(shí)益氣養(yǎng)陰活血方聯(lián)合雷公藤多甙片能減少蛋白尿水平，從而延緩疾病進(jìn)展。

盡管認(rèn)為DN有炎癥反應(yīng)及細(xì)胞因子浸潤參與，但尚不是目前導(dǎo)致DN的主流機(jī)制，應(yīng)用抗炎、抗免疫藥物有效不除外是DN同時(shí)合并其他與自身免疫相關(guān)的原發(fā)性腎小球疾病，因?yàn)槎鄶?shù)DN的診斷多是臨床診斷，除非合并非DN的因素才考慮腎臟穿刺(DN腎穿刺出血的危險(xiǎn)更高，且尚沒有有效的治療方案)。本研究納入的病例均為臨床診斷的DN，缺乏腎臟病理的證實(shí)，此后研究的重點(diǎn)應(yīng)多納入腎穿刺活檢明確的DN患者證實(shí)該方案的療效。

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2017-07-20)

(本文編輯：董軍杰)

ClinicalobservationofYiqi-yangyin-huoxueformulacombinedwithTripterygiumWilfordiiPolyglucosidesonproteinuriaindiabeticnephropathystageⅣwithdeficiencyofqi-yinandbloodstasistype

LIUGang*,WANGXiaoqiang,LIUBaozhu,etal.

*DepartmentofNephrology,HuairouDistrictHospitalofTraditionalChineseMedicinel,Beijing101400

ObjectiveTo observe the clinical effects of Yiqi-yangyin-huoxue formula combined with Tripterygium Wilfordii Polyglucosides on proteinuria in diabetic nephropathy stage IV with deficiency of qi-yin and blood stasis type.Methods72 diabetic nephropathy stage Ⅳ patients with deficiency of qi-yin and blood stasis type were randomly divided into three groups. 24 cases in the treatment group were treated by Yiqi-yangyin-huoxue formula combined with Tripterygium Wilfordii Polyglucosides. 24 cases in the control group one were treated by Yiqi-yangyin-huoxue formula, and 24 cases in the control group two were treated by Valsartan capsules. The curative effects were evaluated after treatment 3 courses in three groups, and the urinary protein quantitative in 24 hours (24 hTP), serum creatinine (Cr) and syndrome score before and after treatment were observed.ResultsThe total effective rates in treatment group,control group one and control group two were 83.3%, 62.5%, 26.3% respectively, and the curative effect in treatment group was superior to that in control group one and control group two (Plt;0.05), and the curative effect in control group one was superior to in control group two(Plt;0.05). The 24 hTP and syndrome score after treatment reduced in treatment group and control group one (Plt;0.05), and the reduction in treatment group was superior to that in control group one(Plt;0.05), and the reduction of 24 hTP and syndrome score in treatment group and control group one were superior to that in control group two (Plt;0.05). There was no statistical difference on the 24 hTP and syndrome score between treatment group and control group one (Pgt;0.05). There was no statistical difference on Cr before and after treatment among three groups (Pgt;0.05). There was no significant adverse event occurred in three groups.ConclusionOn the basis of the diet control, hypoglycemic, antihypertensive, lipid-lowering, the application of Yiqi-yangyin-huoxue formula combined with Tripterygium Wilfordii Polyglucosides on proteinuria in diabetic nephropathy stage IV with deficiency of qi-yin and blood stasis type can significantly reduce proteinuria, improve clinical symptoms, thus delaying disease progression.

Proteinuria; Complication; Diabetic nephropathy; Combined therapy of Chinese and western medicine

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.10.006

北京市中醫(yī)藥科技項(xiàng)目(編號(hào)：QN2014-24)

1 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腎病科,北京 100700

2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腎病科,北京 100078

劉剛(1982—)，男，主治醫(yī)師，碩士。從事腎病科工作，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病。

R692.390.58；R695.205.8

A

1002-2619(2017)10-1463-05