脊柱裂研究進展

修波

(陸軍總醫(yī)院附屬八一腦科醫(yī)院，北京 100700)

修波，醫(yī)學博士，主任醫(yī)師，教授。陸軍總醫(yī)院附屬八一腦科醫(yī)院脊柱脊髓神經(jīng)外科、小兒神經(jīng)外科學科帶頭人。國際脊髓學會中國脊髓損傷學會常委，中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)外科分會脊髓脊柱專家委員會委員，中國醫(yī)師協(xié)會骨科分會康復委員會委員，中國神經(jīng)脊柱學會理事，中國康復輔具協(xié)會肢體功能重建與外固定委員會副主任委員，《中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志》、《中國神經(jīng)再生研究(英文版)》等多家雜志編委、審稿專家。1982年大學畢業(yè)后，一直從事外科工作，臨床經(jīng)驗豐富。在脊柱脊髓神經(jīng)外科方面有較深造詣，是國際上顯微手術治療脊神經(jīng)管畸形例數(shù)最多的專家，創(chuàng)建了我國第一個神經(jīng)管畸形診治研究中心，并在三十多家大學附屬醫(yī)院、三甲醫(yī)院推廣神經(jīng)管畸形矯治手術技術。獲科技進步獎和醫(yī)療成果獎5項。發(fā)表學術論文80余篇，參編參譯著作6部。

·述評·

脊柱裂研究進展

修波*

(陸軍總醫(yī)院附屬八一腦科醫(yī)院，北京 100700)

神經(jīng)管畸形; 脊柱裂; 脊髓拴系綜合征; 外科手術

一、病因學

盡管長久推薦在圍孕期補充葉酸，歐洲神經(jīng)管畸形(neural tube defects, NTD)的發(fā)病率并未繼續(xù)降低[1]。這提示雖然補充了葉酸，但葉酸的攝取利用障礙也可能會影響神經(jīng)管畸形的形成。研究表明四氫葉酸還原酶(methylene-tetrahydrofolate reductase, MTHFR)和甲硫氨酸合成酶還原酶(methionine synthase reductase, MTRR)基因突變導致葉酸代謝異常，可能是神經(jīng)管畸形發(fā)病的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)圍孕期由相關CpG島定義的葉酸最敏感基因增多聚集，以編碼轉錄因子；葉酸攝取減少則神經(jīng)冠發(fā)育的關鍵基因 (transcription factor AP-2 alpha, TFAP2A)表達降低，新生兒DNA甲基化增加。因此，葉酸攝取障礙導致新生兒DNA甲基化增加可能是神經(jīng)管畸形的形成機制[2]。

二、分型

就脊柱裂而言，“開放性”、“閉合性”，“顯性”、“隱性”這些概念常常被混淆。有的醫(yī)生錯誤地將“開放性脊柱裂”與“顯性脊柱裂”等同，將“閉合性脊柱裂”與“隱性脊柱裂”等同。正確的概念是，“開放性”與“閉合性”是對應的，“顯性”與“隱性”是對應的。根據(jù)是否有神經(jīng)組織外露、腦脊液漏，NTD可廣義分為開放性和閉合性神經(jīng)管畸形[7-10]。開放性脊柱裂的含義是神經(jīng)基板外露、脊髓外翻、腦脊液漏；反之，則為閉合性脊柱裂。而“顯性”和“隱性”則是指另一對概念，它們是指有無脊膜或神經(jīng)組織通過脊柱裂膨出至椎管外、形成囊性包塊。因此顯性脊柱裂又稱為囊性脊柱裂。

需要指出的是，我國對國際上通用術語myelomeningocele理解和使用有誤。國際文獻中myelomeningocele (MMC)屬于開放性脊柱裂[3]。但在國內(nèi)報道中[4-7]，卻常將閉合性脊柱裂、實質是“脂肪脊髓脊膜膨出”(lipomyelomeningocele, LMM)，誤寫成“脊髓脊膜膨出”(MMC)。這就造成分型概念的混亂以及國際交流的困難。實際上，“脊髓脊膜膨出”(MMC)在西方國家發(fā)病率較高，國際文獻中報道較多；而在我國卻罕有開放性脊柱裂的報道(推測可能為患兒送治不及時而夭折)。因此，筆者建議應該保留myelomeningocele(脊髓脊膜膨出)國際通用的開放性脊柱裂的概念和術語；對于閉合性脊柱裂、有脊髓脊膜膨出至椎管外者，應該使用術語“脂肪脊髓脊膜膨出”(LMM)或脊髓囊性膨出(myelocystocele)。有的脊柱裂分型[8]將myelocele(所謂“脊髓膨出”)與MMC并列、單獨分型，其釋義卻是MMC的開放性脊柱裂內(nèi)涵，這就顯得重復累贅了。

三、手術時機

1.隱性脊柱裂伴有脊髓拴系：僅就脊髓拴系(tethered cord syndrome, TCS)而言，手術越早做越好，因為隨著患兒發(fā)育、脊柱增長，末端被拴系固定的脊髓會被牽拉損傷。有人認為，隱性脊柱裂伴有TCS者若無癥狀則在出生后三個月時手術為宜；但若已有TCS造成的神經(jīng)損害癥狀，則應盡快手術。筆者認為只要患兒一般狀況可耐受麻醉與手術，則應盡早治療[6-7]。

2.囊性脊柱裂：所有的脂肪脊髓脊膜膨出和幾乎所有的脊膜膨出都伴有TCS。筆者在242例脊膜膨出手術中，發(fā)現(xiàn)膨出囊壁上都有纖維束帶拴系于脊髓。因此對于膨出囊穩(wěn)定無增大可能的囊性脊柱裂，手術時機同“隱性脊柱裂伴有TCS”；對于膨出囊薄壁、可能在短期內(nèi)增大者，應盡快手術。因為胎兒出生后，膨出囊內(nèi)外壓力驟變：囊外壓力減低，隨著新生兒哭鬧或直立位，囊內(nèi)壓力增高。這就會在短期內(nèi)使膨出囊迅速增大，牽拉損傷脊髓神經(jīng)。

3.開放性脊柱裂的手術時機，國際上已達成共識：在出生后24 h內(nèi)施行手術。延遲手術則感染率、死亡率大大提高。膨出囊破裂者，應立即手術閉合、抗感染治療。

四、簡單類型的TCS

1. 脊柱皮竇：盡管有種直覺認為，沒有延伸至椎管內(nèi)的皮竇引起TCS的風險很低，但不可能應用MRI可靠地檢測出TCS。與此類似，應用MRI也不能可靠地排除椎管內(nèi)皮樣囊腫，后者導致感染的風險增大。這些觀點證明應該切除皮膚竇道并同時做椎管內(nèi)探查，手術風險很低[9]。

2.脊膜膨出：不僅要修補膨出的硬脊膜，并且要探查椎管并松解TCS[10]。

3.終絲脂肪瘤：174例回顧：手術后一半患者癥狀改善，另一半停止惡化[11]。

4.圓錐脂肪瘤：有研究比較了無癥狀脊髓圓錐脂肪瘤手術治療和保守治療的長期結果，顯示手術可減少75%的TCS可能性[12]。

以上結果提示：不管TCS有無癥狀，都值得做預防性手術。

五、TCS與脊柱側彎

TCS的首發(fā)癥狀可表現(xiàn)為脊柱側彎，必須在脊柱矯形前做拴系松解。SSEP在診斷TCS中是重要的輔助檢查。松解后隨訪6個月是必要的，以了解松解是否有助于阻止脊柱側彎的進展。在脊柱側彎停止進展(小于45°)甚或改善的情況下，可能無需做大的矯形骨科手術[13]。脊柱側彎早期發(fā)病的最常見椎管內(nèi)病變是TCS和脊髓縱裂，兒童患者的矯正手術應使用生長棒。盡管先前的椎管內(nèi)病變似乎并未增加神經(jīng)損害的發(fā)生率，但仍推薦在所有標準手術和選擇性撐開中應用神經(jīng)電生理監(jiān)測[14]。對于Cobb角lt;30°并不伴有Chiari II型畸形的TCS患兒，神經(jīng)外科手術可阻止脊柱側彎進展[15]。

六、MMC與腦積水

MMC患兒做腦室腹腔分流的標準：在MMC閉合手術后，頭圍增大(≥ 2標準差同年齡組)，囟門膨脹，或側腦室寬度≥ 15 mm[16]。MMC最常見的伴隨疾病是Chiari II型畸形和腦積水。在一報道中，36名MMC兒童經(jīng)過修補術后，83%因腦積水而需手術，28%因拴系而再手術；無神經(jīng)學惡化，兩例腦脊液漏[17]。Januschek E等[18]給7個患兒同時做MMC修補和腦室分流手術，無相關并發(fā)癥。

七、TCS與Chiari畸形I型

TCS和Chiari畸形I型的相關性機制尚不清楚。Glenn C等[19]發(fā)現(xiàn)脂肪終絲或終絲增粗的兒童有很多小腦扁桃體移位；同時存在TCS和Chiari I畸形但無Chiari畸形相關癥狀的患兒，在終絲切斷后癥狀可以改善。大多數(shù)(gt; 90%)有癥狀Chiari畸形I型兒童在只做后顱窩減壓不做硬膜切開的手術后，癥狀改善或消除[20]。不做硬膜切開的手術避免了一些主要并發(fā)癥。扁桃體下疝lt; 8 mm者無需再手術，但下疝在C-2或以下者，該術式則有較高的失敗風險。

八、TCS與鎖肛

臨床上容易漏診先天性鎖肛并發(fā)的神經(jīng)管畸形，應該引起兒科和神經(jīng)外科醫(yī)生的重視。9%鎖肛畸形患有TCS[21]。新生兒超聲有80%的敏感性和89%的特異性。必要時做MRI以排除TCS和Currarino三聯(lián)征。

九、TCS與泌尿學

對于原發(fā)性TCS，脊髓拴系松解術可改善臨床和尿動力學結果[22]。TCS手術主要影響膀胱容量、排空后殘余尿量和膀胱順應性。從泌尿學角度來看，大于10歲的兒童更可能從手術中獲益[23]。定期細致的臨床和尿動力學評估被推薦用于早期發(fā)現(xiàn)TCS病情變化。脊髓拴系松解可改善現(xiàn)有癥狀，防止惡化或出現(xiàn)新癥狀。尿動力學參數(shù)中顯示大多數(shù)改善的指標是TCBC期的膀胱內(nèi)壓和膀胱順應性[24]。以往脊柱裂患者50%～60%死亡率的報告不適合接受了膀胱擴大術的兒童[25]。

十、再拴系

在一項Meta分析中[26]，608例LMM患者手術后，115例(19%)出現(xiàn)了再拴系癥狀、病情惡化而導致再松解手術。術前有無癥狀并未明顯影響首次手術的結果；再拴系后病情惡化患者隨時間呈線性增多。需要做更多的研究以充分確定經(jīng)保守治療的無癥狀LMM患者的自然病程。有研究證實俯臥位對于減少TCS松解術后并發(fā)癥可能有作用[27]?！熬鶆蚣怪s短術”[28]可用于再拴系患者的治療，能避免腦脊液漏、神經(jīng)損傷和再拴系等脊髓松解術常見并發(fā)癥，安全有效。但該術式的缺點是：多節(jié)段融合固定將限制脊柱的活動性，影響脊柱發(fā)育、縮短身高，僅能緩解脊髓縱向牽拉但對橫向牽拉及壓迫沒有作用。因此不太適合有脂肪瘤壓迫的TCS，尤其是兒童患者。對于風險大和預期療效差的腰骶痛患者，可行經(jīng)皮脊髓背側電刺激，若效果好則給置放永久性刺激器[29]。

十一、MMC胎兒期手術與腦脊液分流的必要性

已有較多研究證實，子宮內(nèi)修復MMC可以改善患兒后腦功能，減少腦積水和ChiariⅡ型畸形的發(fā)生，但不能改善下肢運動。在一個多中心隨機試驗中[30]，對比了產(chǎn)前和產(chǎn)后修補MMC的安全性和有效性。91名孕婦隨機做產(chǎn)前手術，92名產(chǎn)后修補。一年隨訪結果，實際腦脊液分流率分別為44%和84%。結論：接受過胎兒期MMC修補手術的嬰兒，初次超聲顯示腦室增大，更需要做腦室分流；當腦室大于等于15 mm寬時，要慎重推薦產(chǎn)前手術，因為產(chǎn)前手術并未改善本組結果。

十二、MMC胎兒期手術與泌尿學

在一項研究中[31]，115名懷有MMC胎兒的孕婦被隨機分到產(chǎn)前修補手術組或產(chǎn)后修補手術組?；純?2和30個月時，尿動力學檢查和膀胱腎臟超聲結果顯示：產(chǎn)前手術可使膀胱小梁減少，尿動力學檢查很少有膀胱頸部開放病例。胎兒期手術并未減少30個月嬰兒間歇性清潔導尿的需要，但卻與較小膀胱和膀胱頸開放相關。尚需做泌尿學的長期隨訪。

十三、胎兒鏡手術

目前，修補MMC的母-胎開放手術需要做上段子宮切開，這增加了母體風險。如果修補MMC的胎兒鏡手術能使胎兒達到相似或更好的結果，同時又降低母體風險，它將成為更好的選擇。許多研究證實，胎兒鏡手術治療胎兒開放性脊柱裂，可預防腦脊液滲漏、回納后腦下疝、好于預期的運動功能；無需腦室分流(出生后5個月時)，有正常、與年齡相當?shù)纳窠?jīng)功能；降低母體子宮破裂等患病率；可避免本次及以后妊娠所需的剖腹產(chǎn)[32]。Pedreira DA等[33]的技術不同于以往開放性胎兒手術和胎兒鏡研究的OSB經(jīng)典性修復，以往手術要切開硬膜、多層關閉缺損。他們則不然，利用生物纖維補片覆蓋在病變上，并僅僅閉合皮膚。臨床結果與先前大量的動物實驗結果是一致的：母體最小致殘率，無子宮肌層后遺癥。現(xiàn)行術式的缺陷包括胎兒鏡手術入路可能出現(xiàn)困難、羊膜早破和繼發(fā)早產(chǎn)?？梢灶A期內(nèi)鏡手術將是MMC修補的未來技術。

十四、宮內(nèi)脊柱裂修補補片

現(xiàn)今修補脊柱裂的補片大都用人工生物補片。在一項研究中[34]，利用綿羊脊柱裂模型做子宮內(nèi)修補手術，補片分為生物纖維補片和凍存人臍帶補片。結果顯示生物纖維補片組脊柱裂全都未愈合，且脊髓外露、腦脊液漏；可觀察到沙樣瘤體、明顯神經(jīng)元退化變性；Chiari II 畸形解剖學改變。相反，凍存臍帶補片組脊柱裂全都愈合，上皮、真皮及皮下組織完全再生，無脊髓外露；脊髓區(qū)及前角細胞數(shù)量也高于前組。證明凍存臍帶補片可促進皮膚缺損愈合、保護其下方脊髓。相信凍存臍帶膜片是一種可用于宮內(nèi)甚至是產(chǎn)后修補脊柱裂有前途的再生補片。

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1671-2897(2017)16-097-04

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修波，博士，教授、主任醫(yī)師，E-mail: boxiu@scsrugery.com

*通訊作者：修波，博士，教授、主任醫(yī)師，E-mail: boxiu@scsrugery.com

2016-10-15；

2017-01-05)