運(yùn)動干預(yù)改善腦學(xué)習(xí)記憶功能分子機(jī)制的研究進(jìn)展

張瑞萍，張波，錢帥偉，張安民

運(yùn)動干預(yù)改善腦學(xué)習(xí)記憶功能分子機(jī)制的研究進(jìn)展

張瑞萍1，張波2，錢帥偉1，張安民1

無論是腦衰老還是腦缺血，均可導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能下降，而運(yùn)動干預(yù)可通過促進(jìn)海馬相關(guān)神經(jīng)生長因子表達(dá)，提高大腦清除自由基的能力，影響海馬有關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)釋放量，改善腦結(jié)構(gòu)及調(diào)節(jié)腦缺血相關(guān)因子的表達(dá)等途徑改善腦功能。進(jìn)一步研究證實(shí)，這些途徑與miRNA調(diào)控腦部基因表達(dá)模式的改變有關(guān)。目前，國內(nèi)、外關(guān)于運(yùn)動干預(yù)對miRNA調(diào)控腦基因表達(dá)的研究甚少，現(xiàn)有研究也多局限于治療疾病或創(chuàng)傷而采用的運(yùn)動療法，缺少腦部miRNA響應(yīng)運(yùn)動訓(xùn)練的直接研究。因此，將研究定位于腦部某一具體部位，進(jìn)行全方位解析，對該部位響應(yīng)運(yùn)動訓(xùn)練而差異表達(dá)的miRNA基因進(jìn)行鑒定與功能分析，應(yīng)是今后的研究熱點(diǎn)。

運(yùn)動干預(yù)；腦功能；分子機(jī)制；miRNA

大腦是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的最高級部分，是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)。研究證實(shí)，成人大腦為適應(yīng)內(nèi)外界環(huán)境因素的變化，可重組并補(bǔ)償損失的功能，表現(xiàn)出可塑性［63］。國內(nèi)、外許多研究證實(shí)，長期的運(yùn)動訓(xùn)練除了可鍛煉人的骨骼肌系統(tǒng)，改善肺功能之外，對大腦的結(jié)構(gòu)和功能也會帶來積極、復(fù)雜的影響［42］。

腦神經(jīng)的結(jié)構(gòu)和功能都非常復(fù)雜，每個(gè)腦區(qū)都承擔(dān)著相應(yīng)的功能和責(zé)任，其中，大腦海馬區(qū)（hippocampus）是幫助人類處理長期學(xué)習(xí)與記憶、聲光、味覺等事件的區(qū)域，發(fā)揮著“敘述性記憶”（declarative memory）功能。海馬與學(xué)習(xí)記憶功能有關(guān)，特別是空間認(rèn)知功能，CA3區(qū)被認(rèn)為與空間辨別性學(xué)習(xí)記憶活動的關(guān)系尤為密切［10］。運(yùn)動科學(xué)領(lǐng)域大量研究證明，適宜的運(yùn)動鍛煉對學(xué)習(xí)和記憶能力具有明顯的促進(jìn)作用，可以增加海馬體積并改善記憶能力，防止或減緩老年人的海馬萎縮［17，45］。近年來，關(guān)于運(yùn)動鍛煉影響海馬學(xué)習(xí)和記憶功能的機(jī)制，人們從不同角度進(jìn)行了廣泛探討。

1 運(yùn)動改善腦衰老引起的學(xué)習(xí)記憶功能下降

腦衰老常伴隨著腦神經(jīng)細(xì)胞的減少、神經(jīng)纖維傳導(dǎo)速度減慢、腦的重量減輕以及腦細(xì)胞的功能減退等變化，是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，具體可表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍，智力、學(xué)習(xí)記憶、分析、判斷和推理能力等減退［13，23，68］。近年研究發(fā)現(xiàn)，適宜的運(yùn)動可以通過多種途徑在一定程度上改善腦衰老和記憶力衰退的狀態(tài)，甚至逆轉(zhuǎn)衰老引起的周圍神經(jīng)終末分支數(shù)量的減少［5，17］。

1.1 運(yùn)動促進(jìn)海馬相關(guān)神經(jīng)生長因子表達(dá)

對D-半乳糖致衰老大鼠的學(xué)習(xí)記憶及相關(guān)營養(yǎng)因子影響的研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動可促進(jìn)眾多海馬神經(jīng)生長因子的表達(dá)［1，6，9，21-23，26］。

神經(jīng)細(xì)胞粘附分子（NCAM）屬于細(xì)胞粘附分子免疫球蛋白超家族，是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵因子，在軸突和樹突的生長以及突觸可塑性中起著關(guān)鍵的作用。NCAM的正常表達(dá)是海馬形態(tài)和功能保持的必須條件。長期適宜的有氧運(yùn)動干預(yù)可以維持海馬NCAM mRNA和蛋白的正常持續(xù)表達(dá)，從而降低衰老大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力的衰退程度［23，22］。最新研究進(jìn)一步證實(shí)，60 min的無負(fù)重游泳訓(xùn)練后，大鼠海馬NCAM mRNA表達(dá)顯著增加，這可能是由于有氧運(yùn)動通過改善海馬突觸結(jié)構(gòu)的可塑性，進(jìn)而影響學(xué)習(xí)記憶能力［6］。

與NCAM作用相似的軸突膜蛋白——神經(jīng)生長相關(guān)蛋白（GAP-43），是一種神經(jīng)特異性蛋白質(zhì)，可參與神經(jīng)細(xì)胞外生長、突觸發(fā)育形成和神經(jīng)細(xì)胞再生。對D-半乳糖致衰老大鼠進(jìn)行有氧運(yùn)動干預(yù)，可以維持海馬GAP-43基因mRNA和蛋白的正常持續(xù)表達(dá)，這也可能是延緩大鼠衰老過程中學(xué)習(xí)記憶能力衰退的機(jī)制之一［1］。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）是廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的一種蛋白質(zhì)，為中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元維持正常生理功能所需，對神經(jīng)元的分化、成熟起重要作用，還具有改善、修復(fù)受損神經(jīng)元的生物效應(yīng)。研究表明，有氧運(yùn)動可促使衰老過程中大鼠海馬BDNF的合成增加，這可能是有氧運(yùn)動延緩腦衰老、改善學(xué)習(xí)記憶能力的分子機(jī)制之一［2，12，13，55］。BDNF作用機(jī)制的發(fā)揮離不開其受體TrkB。TrkB是小鼠神經(jīng)系統(tǒng)中含有富亮氨酸重復(fù)結(jié)構(gòu)的蛋白，是BDNF的高親和力受體［6］。BDNF與其特異性受體TrkB結(jié)合后，TrkB發(fā)生聚合且完成自身磷酸化，隨后激活下游一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，參與促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶功能機(jī)制［74］。BDNF及TrkB對學(xué)習(xí)記憶能力具有顯著的影響，二者的表達(dá)變化與學(xué)習(xí)記憶能力呈正比關(guān)系［14，38］。

有氧訓(xùn)練還可通過增加海馬胰島素樣生長因子（IGF-1）的基因表達(dá)水平，來改善衰老大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，且能減少海馬神經(jīng)元的凋亡，其機(jī)制可能是通過上調(diào)神經(jīng)生長因子（NGF）、磷酸化蛋白激酶B（P-Akt）和B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl-2）表達(dá)，同時(shí)下調(diào)細(xì)胞凋亡因子（Bax）表達(dá)，進(jìn)而提高神經(jīng)元的再生與存活能力［19，9］。

環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）作為一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，在大腦神經(jīng)細(xì)胞中活動時(shí)，能夠激活一些與長期記憶形成有關(guān)的基因。長期記憶能力較強(qiáng)的大鼠，其大腦中所含有的CREB蛋白經(jīng)常保持活躍的狀態(tài)，即CREB是腦形成學(xué)習(xí)記憶信號通路中的關(guān)鍵因子。有關(guān)研究提示，有氧運(yùn)動可顯著上調(diào)海馬CREB的表達(dá)，提高大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力，使腦學(xué)習(xí)記憶功能維持在一定的水平，進(jìn)而有效地延緩腦衰老［21］。

1.2 運(yùn)動提高大腦清除自由基的能力

自由基學(xué)說認(rèn)為，生物體內(nèi)存在一套完整的產(chǎn)生和清除自由基的動態(tài)平衡體系。隨著年齡的增長以及其他內(nèi)、外環(huán)境因素的影響，體內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)功能逐漸衰減，導(dǎo)致過多的自由基聚集，產(chǎn)生連鎖反應(yīng)，氧化損傷加重，加上修補(bǔ)損傷能力減弱，最終導(dǎo)致機(jī)體各組織器官結(jié)構(gòu)受損和功能逐漸紊亂，引發(fā)各種生理功能衰退或障礙［4］。超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）是體內(nèi)重要的抗氧化酶。研究發(fā)現(xiàn)，長期規(guī)律的有氧運(yùn)動（如60 min游泳運(yùn)動）可使大鼠大腦中這兩種酶的活性升高，尤其是可以提高SOD酶活性，氧化產(chǎn)物丙二醛（MDA）、過氧化脂質(zhì)（LPO）的含量明顯下降，即大腦清除自由基能力得到提高，脂質(zhì)過氧化水平反應(yīng)得到抑制［23，5，7］。其中，SOD酶活性升高可能通過抑制大腦核因子κ Bp50（NF-κ BP50）的激活而延緩大腦老化，改善記憶能力。

1.3 運(yùn)動影響海馬有關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)釋放量

研究發(fā)現(xiàn)，適宜的有氧運(yùn)動可能通過改善大鼠海馬膽堿能系統(tǒng)關(guān)鍵酶ChAT和AchE的mRNA表達(dá)水平，來促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶能力的提高［20］。熱孜萬·伊米提［15］通過10周有氧游泳運(yùn)動模型進(jìn)一步證實(shí)，有氧游泳運(yùn)動在促進(jìn)大鼠建立操作式條件反射的同時(shí)，其海馬腦區(qū)乙酰膽堿釋放減少，說明有氧運(yùn)動確實(shí)可通過改變腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)釋放量來提高學(xué)習(xí)記憶能力。此外，運(yùn)動作為一種特殊形式的刺激源，還能通過影響腦內(nèi)多巴胺、5-羥色胺等其他重要神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放及降解過程而改善神經(jīng)系統(tǒng)的功能［18］；環(huán)磷腺苷（cAMP）作為第二信使，對腦細(xì)胞的發(fā)育及海馬組織的學(xué)習(xí)記憶功能具有重要的調(diào)控作用［24］。適宜的運(yùn)動鍛煉可通過影響腦部cAMP含量而提高海馬的空間學(xué)習(xí)與記憶能力［17，11，28］，且能夠有效降低或延緩帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）、阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和病情發(fā)展［20，42，47］，從而提高人類生活質(zhì)量。在哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)中，谷氨酸作為突觸的神經(jīng)遞質(zhì)，可以調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸的新生和神經(jīng)元存活。運(yùn)動作為環(huán)境刺激因子，可以優(yōu)化谷氨酸能信號，調(diào)節(jié)腦神經(jīng)可塑性，預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?3］。

2 運(yùn)動促進(jìn)腦缺血后記憶功能的恢復(fù)

海馬腦缺血損傷后所引起的學(xué)習(xí)記憶能力的障礙持久且不易恢復(fù)。臨床研究證實(shí)，腦缺血患者早期進(jìn)行適量運(yùn)動是安全可行的，原則是越早越好。大鼠腦缺血后24 h介入早期運(yùn)動訓(xùn)練，能減輕腦損傷引起的神經(jīng)功能缺失癥狀，促進(jìn)運(yùn)動功能和學(xué)習(xí)記憶能力的恢復(fù)［72］。早期運(yùn)動干預(yù)可使感覺、言語、認(rèn)知及空間識別、行為能力得到明顯的功能性改善［33，50，52］。其機(jī)制可能是早期運(yùn)動訓(xùn)練可促進(jìn)血管生成素的表達(dá)，提高腦微血管發(fā)生率，促進(jìn)線粒體再生，從而增加腦皮層血流量，使梗死面積減少［70，71，73］。除了改善腦結(jié)構(gòu)，早期運(yùn)動鍛煉還可通過促進(jìn)或抑制眾多相關(guān)因子的表達(dá)來促進(jìn)腦功能的康復(fù)。

反義導(dǎo)向分子（RGMa）是一種通過糖基磷脂酰肌醇錨定于胞膜的蛋白，在神經(jīng)發(fā)育和可塑性過程中發(fā)揮重要作用，也是一種新的軸突再生抑制因子。缺血性腦卒中后RGMa高表達(dá)，嚴(yán)重阻礙了中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突的再生和功能恢復(fù)。適量運(yùn)動鍛煉可以降低大鼠缺血側(cè)大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)RGMa mRNA和蛋白表達(dá)，且使該區(qū)域GAP-43表達(dá)增加，說明適量運(yùn)動可能通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突再生相關(guān)因子的表達(dá)而促進(jìn)腦缺血大鼠神經(jīng)功能康復(fù)［3］。

金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP1）是基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的內(nèi)源性特異性抑制劑。早期運(yùn)動訓(xùn)練可通過促進(jìn)TIMP-1蛋白表達(dá)上調(diào)，顯著抑制腦缺血損傷所引起的MMPs（MMP-2、MMP-9）蛋白表達(dá)上調(diào)，從而減少細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解。

細(xì)胞凋亡在腦缺血損傷病理過程中起著非常重要的作用。早期運(yùn)動訓(xùn)練還可通過促進(jìn)抗調(diào)亡基因（bcl-2）表達(dá)，抑制促凋亡基因（caspase-3和cleaved caspase-3）表達(dá)上調(diào)而抑制腦缺血損傷引起的神經(jīng)元調(diào)亡，起到神經(jīng)保護(hù)作用。

早期運(yùn)動能通過抑制腦缺血損傷所激活的明膠酶活性、緊密連接蛋白的缺失，抑制炎癥反應(yīng)始動因子——核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子（NF-KB）及促炎性細(xì)胞因子——白介素18（IL-18）表達(dá)上調(diào)，減少對血腦屏障（BBB）基底膜的降解，有效保護(hù)BBB的超微結(jié)構(gòu)，減輕內(nèi)皮細(xì)胞、基膜和星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷［25，16］。

肝細(xì)胞生成素Cn（HPPCn）呈多細(xì)胞、多組織分布，在腦組織中有很高的表達(dá)水平，因此，推測其在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和損傷修復(fù)中發(fā)揮著重要作用［37］。研究證實(shí)，2周有氧跑臺運(yùn)動可顯著上調(diào)腦缺血小鼠海馬內(nèi)HPPCn mRNA的表達(dá)水平，從而達(dá)到修復(fù)腦組織的作用［8］。

3 運(yùn)動干預(yù)改善腦學(xué)習(xí)和記憶功能與miRNAs調(diào)控

如前所述，運(yùn)動干預(yù)之所以能提高腦神經(jīng)的再生與存活能力，改善腦學(xué)習(xí)記憶功能，主要是因?yàn)檫\(yùn)動可改變與腦神經(jīng)突觸、結(jié)構(gòu)可塑性、神經(jīng)元免疫、代謝及抗衰老等有關(guān)的基因表達(dá)模式［30］，使腦功能發(fā)生各種良性遷移［35，56，64，65，31］。

運(yùn)動究竟通過什么途徑來影響或改變腦部基因的表達(dá)調(diào)控？研究發(fā)現(xiàn)，因運(yùn)動鍛煉而導(dǎo)致的生理系統(tǒng)功能的適應(yīng)性變化可部分歸因于表觀遺傳學(xué)的改變，以及由此而引發(fā)的各種基因表達(dá)水平的改變［50］。最常見的由運(yùn)動引起的表觀遺傳學(xué)改變可體現(xiàn)于不同類型微小RNA（miRNA）表達(dá)水平的變化以及組蛋白的甲基化、乙?；?、DNA甲基化等［58，39］。研究顯示，運(yùn)動可通過誘導(dǎo)miRNA，調(diào)控其靶基因表達(dá)，影響腦學(xué)習(xí)和記憶功能。

3.1 miRNA對基因的調(diào)控作用

miRNA是人和其他生物體中內(nèi)源性的小分子單鏈非編碼RNA，長度約為22個(gè)核苷酸左右，在進(jìn)化中具有高度保守性。miRNA的調(diào)控能力很強(qiáng)，單一的miRNA有時(shí)甚至可調(diào)控100～200個(gè)基因。人類30%～60%的蛋白編碼基因受miRNA調(diào)節(jié)［32，48，49］。miRNAs能與其靶基因mRNA的3′UTR互補(bǔ)配對，并通過降低mRNA分子穩(wěn)定性和翻譯抑制的方式參與靶基因表達(dá)的調(diào)控。目前，人們已能夠識別出700多個(gè)人類miRNA［34］。miRNA序列、結(jié)構(gòu)和表達(dá)方式的多樣性，使其可能作為蛋白質(zhì)編碼mRNA的強(qiáng)有力的調(diào)節(jié)因子，在蛋白質(zhì)的合成控制中，對靶mRNA分子進(jìn)行更迅速和有效的調(diào)節(jié)，使細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)調(diào)控呈現(xiàn)出一個(gè)全方位多層次的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)［69］。

3.2 腦部miRNA及其基因調(diào)控作用

miRNA在腦部基因表達(dá)調(diào)控中起著非常重要的作用，在腦的發(fā)育、功能維系等過程中扮演著重要角色。這方面的研究早期集中于在腦部呈現(xiàn)特異或高表達(dá)的miRNA種類的鑒別，如通過基因芯片技術(shù)和Northern Blotting方法，研究人員發(fā)現(xiàn)了9個(gè)在腦發(fā)育過程中明顯差異表達(dá)的miRNA，并且認(rèn)為這些miRNA與維系腦部重要神經(jīng)功能有直接聯(lián)系［45］。另有研究發(fā)現(xiàn)17個(gè)較其他器官高表達(dá)的腦部miRNA，其中，miR-293、miR-2125a、miR-2125b、miR-2128顯著高表達(dá)，miR-29、miR-2124a、miR-2124b、miR-2135則為腦部特異性表達(dá)［62］。關(guān)于miR-2124a在腦部的特異性表達(dá)在其他研究中也得到證實(shí)［46］，該研究同時(shí)還發(fā)現(xiàn)其他呈特異表達(dá)的miRNA，包括miR-2101、miR-2127、miR-2128、miR-2131和miR-2132。

后期研究主要致力于對腦部miRNA的功能或影響因素的探討，如小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，外界刺激會使腦部miR-7b表達(dá)量增加，其通過與c-fos基因mRNA的3’UTR互補(bǔ)配對從而抑制c-fos的表達(dá)，最終實(shí)現(xiàn)對c-fos基因的負(fù)向調(diào)控作用［48］。大鼠實(shí)驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)，miR-134作為腦部特有的miRNA，可通過抑制編碼蛋白激酶Limk1的mRNA的翻譯過程，實(shí)現(xiàn)對樹狀脊生長過程的負(fù)調(diào)控，該抑制作用又能被釋放的BDNF緩解，從而促進(jìn)樹狀脊的成長發(fā)育，而腦前額葉皮層中miR-30a-5p的過度表達(dá)則會降低BDNF含量［60，54］。在腦部有特異性表達(dá)的還有miR-132和miR-133b，前者可被cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（CREB）激活而促使神經(jīng)元生長，后者則需要與pitx3（轉(zhuǎn)錄因子）在多巴胺能神經(jīng)元的生長發(fā)育過程中形成自主反饋通路，才能實(shí)現(xiàn)對腦神經(jīng)發(fā)生的促進(jìn)作用。臨床發(fā)現(xiàn)，帕金森綜合征（PD）患者腦內(nèi)有miR-133b表達(dá)缺失現(xiàn)象［66，61，59］。另有研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)miRNA包括miR-9、miR-107、miR-125b、miR-128a等，對阿爾茨海默?。ˋD）具有重要的調(diào)控作用［51，67］。

3.3 運(yùn)動干預(yù)對miRNA調(diào)控腦基因作用的影響及研究展望

腦的正常發(fā)育和腦功能的維系需眾多呈現(xiàn)空間特異性與高度時(shí)效性表達(dá)的基因參與，miRNA作為重要的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控因子，對腦部眾多基因的表達(dá)起著重要的調(diào)控作用［30］，而運(yùn)動作為特殊刺激原同樣對腦部基因表達(dá)有著廣泛的影響。那么，運(yùn)動刺激是否可能通過影響腦部miRNA而調(diào)控腦基因表達(dá)？如果是，究竟有哪些miRNA參與了這些基因的調(diào)控？目前關(guān)于這方面的研究報(bào)導(dǎo)甚少，國外大多是針對由miRNA介導(dǎo)的運(yùn)動療法來促進(jìn)某種疾病或創(chuàng)傷康復(fù)的機(jī)制研究。

研究表明，長期運(yùn)動通過刺激下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的調(diào)節(jié)來降低心理壓力，緩解焦慮癥狀，這主要是因?yàn)殚L期運(yùn)動可降低海馬miR-124的表達(dá)，使其對腎上腺皮質(zhì)激素受體Nr3c1抑制減弱，從而使HPA的調(diào)節(jié)發(fā)揮更大的作用［27］。雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路與細(xì)胞分化、存活、增殖及蛋白質(zhì)的合成有關(guān)，一旦中樞神經(jīng)系統(tǒng)mTOR通路受到損傷，磷酸酶和張力蛋白同源基因（PTEN）作為通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子可抑制軸突的再生。有研究發(fā)現(xiàn)，對脊髓損傷（SCI）動物進(jìn)行運(yùn)動干預(yù)可通過促進(jìn)PTEN調(diào)節(jié)因子miR-21，抑制mTOR通路調(diào)節(jié)因子mir199a-3p的表達(dá)，使軸突再生，mTOR通路得到修復(fù)［59］。

對創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，TBI可致海馬miR-21過度表達(dá)，使海馬神經(jīng)元胞體大小及其分支減小，從而損害小鼠腦組織結(jié)構(gòu)及空間學(xué)習(xí)、記憶能力。TBI小鼠經(jīng)過自主跑輪運(yùn)動后，海馬miR-21表達(dá)下調(diào)，可減少其高表達(dá)而導(dǎo)致的損害［44］?；蛐酒z測顯示，TBI小鼠跑輪運(yùn)動訓(xùn)練15天后，其腦功能的恢復(fù)還與miR-34a有關(guān)［29］。另有研究證明，接受過跑輪訓(xùn)練的小鼠大腦皮層miR-21、miR-92a、miR-874表達(dá)上調(diào)，miR-138、let-7c、miR-124表達(dá)下調(diào)，這些mirRNA的表達(dá)變化使小鼠在發(fā)生TBI后死亡率低，且翻正反射恢復(fù)快［57］。

受體相互作用蛋白140（RIP140）是一種轉(zhuǎn)錄輔抑制因子，其與核受體結(jié)合后能夠負(fù)向調(diào)節(jié)多種代謝組織中靶基因的轉(zhuǎn)錄。新的研究發(fā)現(xiàn)，RIP140在調(diào)節(jié)大腦脂代謝平衡中起著重要作用。游泳訓(xùn)練可使小鼠大腦miRNA-33表達(dá)增加，其能與RIP140的3′端非編碼區(qū)域序列互補(bǔ)結(jié)合來抑制RIP140的表達(dá)，使腦膽固醇含量升高。改變RIP140水平會破壞大腦膽固醇平衡，這可能有助于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療［41］。

快速老化小鼠（SAMP）經(jīng)過8周的自主跑輪運(yùn)動訓(xùn)練后，與阿爾茨海默病有關(guān)的miRNA，如let-7i-5p、miR-29a-3p、miR-29c-3p、miR-30a-5p、miR-98-5p、miR-138-5p、miR-139-5p、miR-140-5p、miR-146b-5p、miR-148b-3p、miR-181a-1-3p、miR-181a-5p、miR-194-5p、miR-342-3p均出現(xiàn)表達(dá)上調(diào)，miR-28a-5p、miR-337-3p、miR-431-5p、miR-455-5p等與神經(jīng)退行性病變有關(guān)的miRNA的表達(dá)也發(fā)生了改變［36］。

最近，本研究組發(fā)現(xiàn)，大腦有57條miRNA因響應(yīng)游泳訓(xùn)練而發(fā)生了顯著性差異表達(dá)（22條miRNA上調(diào)表達(dá)，33條miRNA下調(diào)表達(dá)）。靶基因預(yù)測結(jié)果顯示，這57條差異表達(dá)miRNA廣泛地參與了腦部基因的表達(dá)調(diào)控。該研究結(jié)果證實(shí)，游泳訓(xùn)練能夠引起腦部miRNA的差異表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控腦部基因的差異表達(dá)，證實(shí)了“運(yùn)動-大腦miRNA-基因”三者“關(guān)系鏈”的存在。不難想象，以后人們可以鑒定出更多的、尚未被發(fā)現(xiàn)的可應(yīng)答運(yùn)動刺激的大腦miRNA。應(yīng)將研究定位于腦部某一具體部位，進(jìn)行全方位解析，包括構(gòu)建不同運(yùn)動模式下的miRNA文庫，并研究其表達(dá)譜；找出與這些miRNA對應(yīng)的靶基因及其表達(dá)變化情況，進(jìn)而預(yù)測并證實(shí)這些miRNA在大腦的調(diào)控功能；從miRNA調(diào)控基因表達(dá)的視角揭示不同訓(xùn)練刺激下大腦的遺傳應(yīng)答機(jī)制。

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Research Progress in the Molecular Mechanism of Exercise Intervention on Improving Learning and Memory Function of Brain

ZHANG Rui-ping1，ZHANG Bo2，QIAN Shuai-wei1，ZHANG An-min1

Both brain aging and cerebral ischemia can lead to the decline of learning and memory function.Exercise intervention can improve brain function through many ways，such as promoting the expression of nerve growth factor in hippocampus，enhancing free radical scavenging，regulating the release of neurotransmitters in the hippocampus，improving the cerebral morphology and regulating the expression of cerebral ischemia factor.Further studies have confirmed that these pathways are related to the changes in the expression pattern of miRNA in the brain.However，there is little research about the regulation of brain gene expression by exercise intervention on miRNA at home and abroad.Current research is also limited to the exercise therapy on some diseases or trauma and lack of direct research on brain miRNA response motor training.Therefore，it will be the research focus to study a specific part of brain in order to conduct a comprehensive discuss and to identify the miRNAs which respond to the sports training and analyse their function.

exercise intervention；brain function；molecular mechanism；miRNA

1002-9826（2017）02-0119-06

10.16470/j.csst.201702016

G804.5

：A

2016-08-26；

：2017-02-08

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（31540030）；山東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（ZR2014CP025）。

張瑞萍，女，副教授，碩士，主要研究方向?yàn)檫\(yùn)動醫(yī)學(xué)，E-mail：Zrp076@163.com。

1.煙臺大學(xué) 體育學(xué)院，山東 煙臺264005；2.海軍航空工程學(xué)院，山東 煙臺264001

1.Yantai University，Yantai 264005，China；2.NavalAeronautical and Astronautical University，Yantai 264001 china.