利奈唑胺及其衍生物的研究進(jìn)展

王 丹,許志強(qiáng),李心怡,宮 雪

(遼寧大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110036)

利奈唑胺及其衍生物的研究進(jìn)展

王 丹,許志強(qiáng),李心怡,宮 雪*

(遼寧大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110036)

利奈唑胺是一類具有噁唑烷酮類結(jié)構(gòu)的藥物，在臨床中作為抗菌藥物用于抗菌治療，但長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致菌株產(chǎn)生耐藥性影響治療效果.因此，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到新型高效的抗菌藥物具有廣闊的應(yīng)用價(jià)值.研究表明，對(duì)化合物利奈唑胺C環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾改造，能夠顯著影響藥物的活性.就利奈唑胺結(jié)構(gòu)中C環(huán)結(jié)構(gòu)改造與藥理作用之間的關(guān)系進(jìn)行了綜述.

利奈唑胺 ；噁唑烷酮；C環(huán)改造

0 引言

隨著抗生素的廣泛使用，甚至濫用，細(xì)菌的耐藥性問(wèn)題日益嚴(yán)重，其中最嚴(yán)重的耐藥菌是耐甲氧西林的金葡萄菌(MRSA)和耐萬(wàn)古霉素的腸球菌(VRE)，因此尋找結(jié)構(gòu)新穎，耐藥性強(qiáng)的新化合物迫在眉睫.美國(guó)杜邦公司于1978年發(fā)現(xiàn)噁唑烷酮類化合物具有良好的抗菌作用，最終因其毒性作用過(guò)大而放棄該研究.美國(guó)普強(qiáng)公司于1996年開(kāi)發(fā)出新的噁唑烷酮類藥物：利奈唑胺(linezolid).利奈唑胺對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的抗菌譜非常廣，對(duì)耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)、耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)、耐萬(wàn)古霉素葡萄球菌、耐青霉素肺炎球菌和厭氧菌均有抗菌活性[1].然而，在利奈唑胺應(yīng)用于臨床治療后不久，便出現(xiàn)了對(duì)其耐藥的菌株，因此研究人員對(duì)其進(jìn)行了大量的結(jié)構(gòu)改造.

利奈唑胺是一種具有噁唑烷酮結(jié)構(gòu)的藥物(如圖1)，結(jié)構(gòu)分為A環(huán)、B環(huán)和C環(huán)3部分，其中，A環(huán)的唑烷酮以及C5位R構(gòu)象為活性必需基團(tuán)，5位C原子引入酰胺、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯或硫脲，通常可提高藥物的體外抗菌活性；B環(huán)多為苯環(huán)，利用生物電子等排原理可替換成吡啶環(huán)和吡咯環(huán)，但替換后的衍生物僅對(duì)分枝桿菌有明顯抑制作用，若換為其他雜環(huán)，對(duì)于常見(jiàn)的革蘭陽(yáng)性菌活性均大大降低，苯環(huán)上由吸電子基團(tuán)氟原子取代，常見(jiàn)的包括單氟、雙氟、三氟取代或無(wú)氟取代，其中雙氟取代的活性較高，能顯著增加化合物的抗菌活性；C環(huán)為嗎啉環(huán)，不是對(duì)細(xì)菌核糖體起作用的必需基團(tuán)，用不同的官能團(tuán)替代C環(huán)對(duì)其抗菌活性影響較小，所以對(duì)C環(huán)進(jìn)行改造意義最大，是結(jié)構(gòu)優(yōu)化的一個(gè)重要位點(diǎn)[2].

利奈唑胺C環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾包括:改變結(jié)構(gòu)單元C環(huán)與B環(huán)的連接方式；或者將嗎啉環(huán)的O原子替換為C原子，在所替換的位點(diǎn)上連接新的取代基，如羥基、甲氧基、鹵素等，所得化合物較利奈唑胺相比，對(duì)糞腸球菌和萬(wàn)古霉素中度耐藥金黃色葡萄球菌有雙重活性；此外，諸如其他一些呋喃環(huán)、吡啶、吡唑、氮唑、吲哚、噻吩并吡啶及哌嗪等雜環(huán)均可替換嗎啉環(huán).研究結(jié)果表明，環(huán)狀磺酰胺替換嗎啉環(huán)后所得化合物在抗革蘭氏陽(yáng)性菌、甲氧西林金黃色葡萄球菌等方面具有與利奈唑胺相當(dāng)或更高的活性[3].近年來(lái)，針對(duì)利奈唑胺C環(huán)的結(jié)構(gòu)改造已進(jìn)入臨床研究的新型藥物主要包括雷得唑來(lái)(Radezolid)、泰地唑胺(Torezolid)、PNU-100480、RWJ-416457這四種.現(xiàn)對(duì)幾種化合物進(jìn)行綜述如下：

1 雷得唑來(lái)(Radezolid)

金黃色葡萄球菌感染容易引發(fā)慢性疾病，難以治療，且病菌容易反復(fù)感染，不易康復(fù).針對(duì)這種菌，科研人員研究出了抗生素利奈唑胺，該藥的作用機(jī)制是抑制細(xì)菌感染過(guò)程中的積累和表達(dá).利奈唑胺進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)很難在胞內(nèi)聚集，對(duì)細(xì)胞內(nèi)金黃色葡萄球菌的抑制作用較差，因此研究人員研發(fā)了新型抗菌藥雷得唑來(lái)Radezolid(INN,codenamed RX-1741)(如圖2)，該藥由Melinta Therapeutics公司研發(fā)，現(xiàn)已完成臨床二期試驗(yàn).其結(jié)構(gòu)中具有聯(lián)芳環(huán)結(jié)構(gòu)，并連有三氮唑環(huán).其中含氮原子的化學(xué)鍵具有相似的偶極矩，可以作為潛在的弱氫鍵受體.

圖1 利奈唑胺的結(jié)構(gòu)

圖2 雷得唑來(lái)的結(jié)構(gòu)

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示[4]，和利奈唑胺(linezolid)相比，radezolid對(duì)金黃色葡萄球菌的藥效較linezolid更強(qiáng)，且細(xì)菌產(chǎn)生的耐藥性更低，這可能和藥物在吞噬細(xì)胞過(guò)程中的不斷積累有關(guān)，且radezolid的最低抑菌濃度(MIC)也低于利奈唑胺(表1).因此，就安全性而言radezolid明顯好于linezolid.

2 泰地唑胺(Torezolid)

Torezolid(泰地唑胺/TR-700)為第2代噁唑烷酮類抗生素，于2014年6月20日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為：Sivextro(磷酸泰地唑胺)(圖4).磷酸泰地唑胺為泰地唑胺的前藥，該藥進(jìn)入人體后，在體內(nèi)磷酸酶的作用下轉(zhuǎn)化為具有生物活性的泰地唑胺，從而發(fā)揮藥效.

表1 利奈唑胺與雷得唑來(lái)的MIC比較

泰地唑胺化學(xué)名稱為(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮，分子式：C17H15FN6O3，結(jié)構(gòu)式(見(jiàn)圖3)[5].泰地唑胺磷酸鹽作為泰地唑胺的前藥，磷酸化后形成的泰地唑胺磷酸鹽能夠顯著改善其在水中的溶解性，提高口服生物利用度，同時(shí)掩蔽了C-5羥基與單胺氧化酶(MAO)作用.研究表明，藥物磷酸基團(tuán)易被血液磷酸酶裂解，但不減弱抗菌效力[6].

圖3 泰地唑胺的結(jié)構(gòu)

圖4 磷酸泰地唑胺的結(jié)構(gòu)

研究結(jié)果顯示(表2)，對(duì)于葡萄球菌，腸球菌和鏈球菌這三個(gè)菌種，torezolid的MIC值均低于利奈唑胺，說(shuō)明torezolid的抑菌活性顯著提高.

表2 利奈唑胺與泰地唑胺-700的MIC比較

3 PNU-100480

人工合成的噁唑烷酮類抗生素利奈唑胺具有良好的抗結(jié)核菌活性，但在最近幾年，隨著人口的流動(dòng)增加及艾滋病的愈發(fā)頻繁，使得結(jié)核病菌及非結(jié)核分支桿菌的耐藥性大大增強(qiáng)，感染人數(shù)也逐年上升，研制新型抗結(jié)核菌噁唑烷酮類藥物顯得尤為迫切，也成為現(xiàn)代科學(xué)家研究的熱點(diǎn).20世紀(jì)90年代中期輝瑞公司的研發(fā)人員將利奈唑胺C環(huán)氧原子替換為硫原子(如圖5)開(kāi)發(fā)的新型化合物PNU-100480，目前已經(jīng)進(jìn)入二期臨床研究[1].

研究表示，PNU-100480具有良好的抗菌活性，尤其是結(jié)核分支桿菌，其最低抑菌濃度(MIC)相較于利奈唑胺活性的3.2倍(表3)；臨床研究亦表明，該藥可耐受性良好,受試者口服1 200 mg/d時(shí)仍呈現(xiàn)耐受性[7].服用本藥進(jìn)行結(jié)核病治療，每天服用800～1 200 mg即可達(dá)最佳治療效果，將本藥與其他一線抗結(jié)核藥作為復(fù)方制劑聯(lián)合使用效果更加明顯.

圖5 PNU-100480的結(jié)構(gòu)

類別MIC/(mg·mL-1)利奈唑胺PUNPUN-pH5.9Pan-susceptible(n-7)0.740.210.11MDR(n-21)0.650.150.12MDR-plus(n-10)1.000.150.12XDR(n-9)1.000.170.12Overall(N-47)0.790.160.12

4 REJ-416457

德瑪西亞-普強(qiáng)公司用二氫異噁唑環(huán)取代了噁唑烷酮環(huán)，合成一系列二氫異噁唑衍生物，從中發(fā)現(xiàn)僅當(dāng)5位碳原子為手性碳且為R構(gòu)型時(shí)化合物才具有抗菌活性，如化合物(圖6未命名).然而西班牙laboratorios salvat公司研究人員發(fā)現(xiàn)化合物REJ-416457(圖7)對(duì)葡萄糖球菌、鏈球菌、腸球菌這三種菌落均有活性，是利奈唑胺的2.4倍.所得結(jié)果與普強(qiáng)公司的說(shuō)法相矛盾，究其原因可能是化合物REJ-416457的C5取代位的噻唑氨甲基側(cè)鏈與甲基咪唑基增加了化合物與核糖體結(jié)合位點(diǎn)間的氫鍵的相互作用.

圖6 未命名

圖7 REJ-416457的結(jié)構(gòu)

研究結(jié)果表明(表4)，改造后的新化合物REJ-416457的最低抑菌濃度顯著降低，具有良好的抗菌活性，主要用于革蘭氏陽(yáng)性菌，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等，目前該藥已結(jié)束臨床一期試驗(yàn)[8].

5 總結(jié)與展望

綜上所述，盡管抗菌藥物的種類很多，但是病原體微生物的數(shù)量也不在少數(shù)，而且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，不少病原微生物也出現(xiàn)耐藥性，所以研究出抗菌譜廣及抗耐藥菌活性強(qiáng)的藥物顯得尤為重要.噁唑烷酮類抗菌藥作為一種新型抗菌藥，具有很好的發(fā)展前景.相信噁唑烷酮類抗菌藥以其獨(dú)特的作用機(jī)制及廣譜抗革蘭氏陽(yáng)性菌活性，必將在感染性疾病的治療中有所建樹(shù).

表4 REJ-416457和利奈唑胺的MIC比較

[1] Diekena D,Jones R.Oxazolidinones:a review[J].Drugs,2000，59(1):7-16.

[2] 楊月,畢小玲.利奈唑胺C環(huán)結(jié)構(gòu)改造研究進(jìn)展[J].藥學(xué)進(jìn)展，2014,38(4):274-278.

[3] 秦文靈,肖尚友,夏之寧.噁唑烷酮抗菌劑構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2010,45(13):961-965.

[4] Lemaire S,Kosowska-Shick K,Appelbaum P,et al.O31 Radezolid(RX-1741),a novel oxazolidinone,accumulates extensively within human macrophages and PMNs and shows activity towards intracellular linezolid-sensitive and linezolid-resistant Staphylococcus aureus.International[J].Journal of Antimicrobial Agents，2009,34:12-12.

[5] 曹玉婷,劉騫峰,沈?qū)?等.抗菌藥物泰地唑胺的構(gòu)效關(guān)系及合成研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志，2016,25(9):1024-1028.

[6] Flanagans,Bartizalk,Minassiansl,et al.In vitro,in vivo,and clinical studies of tedizolid to assess the potential for peripheral or central mono-amine oxidasinteractions[J].Antimicrob Agents Chemother,2013,57(7):3060-3066.

[7] 許寅,孟現(xiàn)民,張永信.耐藥結(jié)核病流行現(xiàn)狀及抗結(jié)核藥物研究進(jìn)展[J].上海醫(yī)藥，2013,34(13):3-7.

[8] 王呂鳴,劉敏,沈思思,等.惡唑烷酮類抗菌藥物研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2013,23(3):218-225.

(責(zé)任編輯李超)

DevelopmentsofLinezolidanditsDerivatives

WANG Dan,XU Zhi-qiang,LI Xin-yi,GONG Xue*

(Schoolofpharmacy,LiaoningUniversity,Shenyang110036,China)

Linezolid is a drug with oxazolidinone structure,which is used as clinical antibiotics.However,serious drug resistance is caused by its long-term use.Previous studies showed that the ring C structure qualification of linezolid reduce the minimum inhibitory of the drug obviously.In this paper,the structure qualification of linezolid ring C and its pharmacological effects were overviewed.

linezolid;oxazolidinone;ring C

R 969

A

1000-5846(2017)04-0333-04

2017-03-14

王丹(1981-),女,漢族,遼寧沈陽(yáng)人,博士,實(shí)驗(yàn)師,從事藥理學(xué)研究,E-mail:wangdan@lnu.edu.cn.

*

宮雪(1996-),女,漢族,遼寧大連人,本科,制藥工程專業(yè).