腸道菌群對(duì)中藥有效成分的生物轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展

劉玉峰，胡延喜，王志萍，韓 彬，朱麗君，孫珊珊，盧曉丹

(1.遼寧大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110036； 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150040； 3.沈陽(yáng)市120中學(xué) 化學(xué)組，遼寧 沈陽(yáng) 110036)

腸道菌群對(duì)中藥有效成分的生物轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展

劉玉峰1，胡延喜1，王志萍1，韓 彬2，朱麗君1，孫珊珊1，盧曉丹3

(1.遼寧大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110036； 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150040； 3.沈陽(yáng)市120中學(xué) 化學(xué)組，遼寧 沈陽(yáng) 110036)

近年來(lái)，腸道菌群對(duì)中藥有效成分的生物轉(zhuǎn)化研究一直是國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn).中藥多數(shù)是以口服的形式進(jìn)入消化道，而腸道難以吸收、在腸道內(nèi)滯留時(shí)間較長(zhǎng)的中藥化學(xué)成分則更易受到腸道菌群的作用，因而腸道內(nèi)微生物對(duì)中藥的代謝發(fā)揮著重要作用.通過(guò)查閱近15年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，主要針對(duì)苷類(lèi)化合物，生物堿類(lèi)化合物，黃酮類(lèi)化合物，苯丙素類(lèi)化合物，有機(jī)酸類(lèi)化合物在腸道菌群作用下的生物轉(zhuǎn)化進(jìn)行分析歸納總結(jié)，為進(jìn)一步研究、開(kāi)發(fā)利用中藥提供參考和依據(jù).

腸道菌群；有效成分；生物轉(zhuǎn)化

0 引言

微生物廣泛存在于自然界當(dāng)中，與人類(lèi)的關(guān)系極為密切，正如Lederberg提出的“人體是由真核細(xì)胞與體內(nèi)共生的微生物群落共同組成的超級(jí)生物體(Superorganism)”[1].在人體的皮膚、口腔、呼吸道、胃腸道等部位都寄居著數(shù)量龐大種類(lèi)繁多的微生物，如細(xì)菌、真菌、病毒和寄生蟲(chóng)等，其中大多數(shù)微生物寄居在人體胃腸道內(nèi)[2].當(dāng)人體在健康狀態(tài)下，腸道菌群與宿主處在一種互根互用、互相制約的動(dòng)態(tài)平衡微生態(tài)系統(tǒng)當(dāng)中，然而當(dāng)機(jī)體受到外部環(huán)境、年齡、飲食、病理和藥物作用等因素的影響，使得腸道菌群內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變呈現(xiàn)多樣性和特異性[3]，平衡的微生態(tài)系統(tǒng)會(huì)被破壞，這是機(jī)體產(chǎn)生各種疾病的動(dòng)因之一.所以，研究和闡明腸道菌群如何參與到人體生理、病理特別是代謝機(jī)制、免疫應(yīng)答等方面作用具有十分重要的意義.

中藥是中華民族傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的瑰寶，在我國(guó)預(yù)防和治療疾病已有幾千年的歷史.為中華民族的繁衍昌盛以及人類(lèi)的健康事業(yè)做出了巨大貢獻(xiàn).中藥的來(lái)源主要是天然植物，其次是動(dòng)物和礦物等.中藥發(fā)揮療效的物質(zhì)基礎(chǔ)是其含有多種化學(xué)成分，這其中包括苷類(lèi)、有機(jī)酸、生物堿、鞣質(zhì)等具有醫(yī)療價(jià)值有效成分，還包括蛋白質(zhì)、氨基酸、多糖、微量元素等多種營(yíng)養(yǎng)活性物質(zhì)，這使得中藥具有多種營(yíng)養(yǎng)和藥理活性作用.中藥有效成分結(jié)構(gòu)復(fù)雜，進(jìn)入胃腸道后存在的狀態(tài)也不盡相同，如分子態(tài)或離子態(tài)、大分子或小分子、結(jié)合型或游離型.因此，中藥是以多成分、多途徑、多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)對(duì)機(jī)體起到預(yù)防和治療作用.

1 腸道菌群概述

現(xiàn)代研究表明，人體腸道內(nèi)存在的微生物主要以細(xì)菌為主，這些細(xì)菌統(tǒng)稱(chēng)為腸道菌群[4]，構(gòu)成了一個(gè)極其復(fù)雜的腸道微生態(tài)系統(tǒng).大約有30～40種優(yōu)勢(shì)細(xì)菌在腸道內(nèi)起主要作用[5]，目前在人體腸道內(nèi)已鑒定出的細(xì)菌共9個(gè)門(mén)，包括：擬桿菌門(mén)、厚壁菌門(mén)、變形菌門(mén)、放線(xiàn)菌門(mén)、疣微球菌門(mén)、梭桿菌門(mén)、螺旋體門(mén)、藍(lán)藻菌門(mén)和VadinBE97門(mén)[6-7].腸道內(nèi)87%的細(xì)菌屬于擬桿菌門(mén)和厚壁菌門(mén)這2個(gè)最優(yōu)勢(shì)的門(mén)[6].成年人腸道內(nèi)定植的細(xì)菌的細(xì)胞數(shù)量約1×1014個(gè)，種類(lèi)約1 000種，質(zhì)量約1.5 kg[8].腸道菌群與宿主長(zhǎng)期共同生長(zhǎng)進(jìn)化，逐漸成為人體不可分割的超級(jí)“器官”[9].直接或間接的參與人體活動(dòng)，如消化、吸收、代謝、排泄、免疫應(yīng)答等[10-11].人體腸道正常菌群主要分為專(zhuān)性厭氧菌、兼性厭氧菌和需氧菌，其中99%以上是專(zhuān)性厭氧菌，以擬桿菌族(Cteriodacae)，鏈狀細(xì)菌(Cattenabacterium)，消化鏈球菌(Peptostreptococcus)，螺菌屬(Spirillaceal)等專(zhuān)性厭氧菌和乳酸菌及雙歧桿菌占主要優(yōu)勢(shì)[12].對(duì)藥物有效成分進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化發(fā)揮主要作用的菌株有腸桿菌、腸球菌、葡萄球菌、乳桿菌、酵母菌、擬桿菌、梭菌、優(yōu)桿菌等[13].與此同時(shí)不同種類(lèi)的細(xì)菌產(chǎn)生不同種類(lèi)的代謝酶，不同藥物代謝酶又參與到不同類(lèi)型的藥物代謝中[14].所以，中藥多數(shù)有效成分在體內(nèi)是被特定菌群或酶所代謝，通過(guò)研究有效成分被特定菌群或酶所代謝的作用機(jī)制和規(guī)律可以作為一種推測(cè)其活性代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和種類(lèi)的分析手段.

2 生物轉(zhuǎn)化

生物轉(zhuǎn)化是指利用生物體系以及生物體系酶制劑作為催化劑，對(duì)外源性底物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造所發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)，具有成本較低、公害小、條件溫和以及反應(yīng)速率快等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)對(duì)立體結(jié)構(gòu)具有高度選擇性，可以獲得很難通過(guò)化學(xué)合成得到的產(chǎn)物[15].藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)在機(jī)體內(nèi)被藥物代謝酶轉(zhuǎn)化而發(fā)生結(jié)構(gòu)改變稱(chēng)為藥物生物轉(zhuǎn)化，即藥物代謝[16].肝臟和消化道是生物轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所[17].傳統(tǒng)中藥多數(shù)以復(fù)方制劑形式通過(guò)口服的途徑進(jìn)入機(jī)體，中藥有效成分不可避免要與腸道菌群接觸.研究發(fā)現(xiàn)，某些中藥的有效成分口服吸收的原型生物利用度不高，但是中藥復(fù)方制劑卻表現(xiàn)出很好的療效，這與腸道菌群的作用密不可分，而且經(jīng)過(guò)肝腸循環(huán)的藥物，其代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁分泌到腸道中時(shí)，也可能被腸道的細(xì)菌代謝.因此，腸道菌群對(duì)中藥有效成分的生物轉(zhuǎn)化是中藥發(fā)揮藥理作用的主要因素之一，了解其生物轉(zhuǎn)化效應(yīng)原理和過(guò)程，對(duì)研究中藥作用機(jī)理和新藥開(kāi)發(fā)等方面都具有重要意義.

3 腸道菌群對(duì)中藥有效成分的生物轉(zhuǎn)化研究

3.1 苷類(lèi)化合物

苷類(lèi)化合物在中藥當(dāng)中具有顯著的藥理活性作用.苷由糖和非糖部分構(gòu)成，非糖部分又稱(chēng)為苷元.苷類(lèi)化合物由于含有糖分子，使得極性增加，脂溶性降低，在腸道內(nèi)不易被吸收，生物利用度低，很難直接發(fā)揮藥理活性作用.現(xiàn)代藥代動(dòng)力學(xué)研究證明，多數(shù)苷類(lèi)化合物經(jīng)過(guò)腸道菌群代謝轉(zhuǎn)化脫去糖基部分生成苷元，使得極性降低，脂溶性增加，便于體內(nèi)吸收入血，較快達(dá)到所需血藥濃度，從而發(fā)揮藥理活性作用.可以看出，將苷類(lèi)化合物轉(zhuǎn)化成苷元來(lái)提高生物利用度可以有效的提高藥物治療作用[18]，如芍藥中主要有效成分芍藥苷，為雙環(huán)單萜苷類(lèi)化合物，口服后在腸道內(nèi)被β-葡萄糖苷酶和酯酶催化，轉(zhuǎn)化成芍藥苷元可以更好的發(fā)揮抗癲癇和抗驚厥等作用[19-21].將芍藥苷與經(jīng)過(guò)處理的腸道菌液一同培養(yǎng)轉(zhuǎn)化，得到芍藥苷代謝素Ⅰ～Ⅳ(PM-Ⅰ,PM-Ⅱ,PM-Ⅲ,PM-Ⅳ) 4個(gè)代謝產(chǎn)物，其中以PM-Ⅰ的含量為最高，從糞便中分離得到的多個(gè)菌株分別與芍藥苷進(jìn)行培養(yǎng)轉(zhuǎn)化，發(fā)現(xiàn)代謝能力也不盡相同，其中厭氧消化鏈球菌對(duì)其轉(zhuǎn)化作用最強(qiáng)[22].芍藥苷與脆弱擬桿菌(B.fragilis)或短乳桿菌(L.bre-vis)共同培養(yǎng)后，產(chǎn)生了手性對(duì)映體7S-和7R-PM-Ⅰ.再用不同菌株、不同個(gè)體的糞便對(duì)芍藥苷進(jìn)行轉(zhuǎn)化，總體上仍以7S-PM-Ⅰ為主[23].苷類(lèi)化合物生物轉(zhuǎn)化研究的概括總結(jié)見(jiàn)表1.

3.2 生物堿類(lèi)化合物

生物堿是一類(lèi)含氮有機(jī)化合物，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、免疫功能、抗菌、抗炎、抗癌等方面有很強(qiáng)的藥理活性作用[24].由于分子中常常含有醚鍵和配位鍵，易被腸道菌群脫水和水解，如雙酯型烏頭堿具有較高的毒性，在腸道內(nèi)易被厭氧菌轉(zhuǎn)化代謝，從而脫苯甲?；?、脫乙?；?、脫羥基、脫甲基以及酯化反應(yīng)轉(zhuǎn)化生成單酯型和脂類(lèi)生物堿等多種代謝產(chǎn)物[25-26]，從而降低毒性.此外，腸道菌群含有豐富的硝基、亞硝基還原酶，當(dāng)含有硝基或亞硝基的生物堿類(lèi)成分進(jìn)入體內(nèi)后在腸道菌的作用下會(huì)產(chǎn)生各類(lèi)還原反應(yīng)，如馬兜鈴科植物中普遍存在的一種特殊類(lèi)型的生物堿馬兜鈴酸和馬兜鈴酸I，可被人腸道菌群還原為對(duì)應(yīng)的內(nèi)酰胺化合物馬兜鈴內(nèi)酰胺和馬兜鈴內(nèi)酰胺I[27].生物堿類(lèi)化合物生物轉(zhuǎn)化研究的概括總結(jié)見(jiàn)表2.

表1 苷類(lèi)化合物的生物轉(zhuǎn)化研究

表2 生物堿類(lèi)化合物的生物轉(zhuǎn)化研究

3.3 黃酮類(lèi)化合物

黃酮類(lèi)化合物廣泛存在于植物體當(dāng)中是一種多酚類(lèi)化合物，多以苷類(lèi)形式存在，也有一部分以游離形式存在.近來(lái)，研究表明大部分黃酮類(lèi)化合物在胃腸道內(nèi)經(jīng)過(guò)腸道菌群作用，如酶降解、水解、還原、去羥基等反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成簡(jiǎn)單酚酸后被機(jī)體吸收，從而提高黃酮類(lèi)化合物的生物利用度.左風(fēng)等[28]對(duì)復(fù)方制劑黃芩湯中的黃芩苷進(jìn)行初步研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷不能被直接吸收入血，只有在腸道菌群作用下轉(zhuǎn)化生成黃芩素才能被機(jī)體吸收發(fā)揮藥效作用.司磊[29]對(duì)黃芩苷做進(jìn)一步研究，利用體外培養(yǎng)人體腸道菌轉(zhuǎn)化黃芩苷，發(fā)現(xiàn)可能位于細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的黃芩苷β-D-葡萄糖醛酸苷酶，將黃芩苷轉(zhuǎn)化為黃芩素，從而具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗腫瘤等作用[30].黃酮類(lèi)化合物生物轉(zhuǎn)化研究的概括總結(jié)見(jiàn)表3.

3.4 苯丙素類(lèi)化合物

苯丙素類(lèi)化合物一般具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，主要包括苯丙酸類(lèi)、香豆素類(lèi)及木脂素類(lèi)三類(lèi)化合物.在腸道菌群作用下可以引起內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的水解或脫甲基等反應(yīng).研究發(fā)現(xiàn)，紫花前胡苷為中藥羌活根及根莖中主要的香豆素成分之一，Zhang等[31]研究發(fā)現(xiàn)紫花前胡苷可完全被人糞便菌群轉(zhuǎn)化為紫花前胡苷元，利用人腸道單菌株也可以轉(zhuǎn)化紫花前胡苷為紫花前胡苷元，但大多轉(zhuǎn)化率較低，表明人腸道菌在天然產(chǎn)物轉(zhuǎn)化過(guò)程中存在協(xié)同作用.苯丙素類(lèi)化合物生物轉(zhuǎn)化研究的概括總結(jié)見(jiàn)表4.

表3 黃酮類(lèi)化合物的生物轉(zhuǎn)化研究

表4 苯丙素類(lèi)化合物的生物轉(zhuǎn)化研究

3.5 有機(jī)酸類(lèi)化合物

有機(jī)酸是指分子結(jié)構(gòu)中含有羧基的酸性化合物，大多數(shù)具有酸味的中藥都含有該類(lèi)成分.有機(jī)酸類(lèi)化合物藥理作用廣泛，如抗炎、鎮(zhèn)痛、抗病毒、抗結(jié)核、抗氧化、抗疲勞、抑制血小板聚集以及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等.金銀花、魚(yú)腥草等中藥當(dāng)中都含有綠原酸，是其主要的活性成分，綠原酸是奎寧酸和咖啡酸縮合而成的5-咖啡酰基奎寧酸酯，屬于多元酚酸中的羥基肉桂酸類(lèi)化合物，具有清熱利膽、抗菌解毒作用，被認(rèn)為是清熱解毒類(lèi)中藥的主要活性成分[32].大量研究表明，綠原酸口服后在胃腸道內(nèi)被腸道菌群代謝從而具有藥理活性作用[33].有機(jī)酸類(lèi)化合物生物轉(zhuǎn)化研究的概括總結(jié)見(jiàn)表5.

4 討論

中藥作為我國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)藥，在長(zhǎng)期使用過(guò)程中形成了自身獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，比如對(duì)胃腸道刺激較小，維持腸道內(nèi)環(huán)境菌群的平衡，副作用小，在機(jī)

表5 有機(jī)酸類(lèi)化合物的生物轉(zhuǎn)化研究

體內(nèi)不宜殘留，長(zhǎng)期使用不易產(chǎn)生抗藥性和耐藥性等多方面優(yōu)勢(shì).對(duì)于傳統(tǒng)中藥的使用，多采用復(fù)方制劑的方式口服用藥.實(shí)際上，這種經(jīng)口服使用的復(fù)方制劑在發(fā)揮藥效作用之前，除了在炮制、制劑過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生動(dòng)態(tài)變化之外，進(jìn)入機(jī)體后也會(huì)發(fā)生動(dòng)態(tài)變化.這種變化的第一個(gè)過(guò)程有可能就是腸道菌群對(duì)中藥有效成分的生物轉(zhuǎn)化.目前，對(duì)于中藥單一有效成分被腸道菌群的代謝研究較多，但患者平時(shí)服用的往往是多成分復(fù)方制劑，發(fā)揮藥效作用的也不是單一成分代謝物藥理活性的簡(jiǎn)單疊加，對(duì)于復(fù)方制劑的腸道菌群代謝研究尚少.隨著藥學(xué)、微生物學(xué)和分子生物學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，特別是近年來(lái)，各種“組學(xué)”技術(shù)，如蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、宏基因組學(xué)及代謝組學(xué)的迅速發(fā)展有助于發(fā)現(xiàn)和鑒定參與中藥生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中的關(guān)鍵功能菌，從而理解中藥多成分、多靶點(diǎn)、多層次的作用機(jī)制.為闡明中藥有效成分與腸道菌群相互作用機(jī)理提供了充分依據(jù).與此同時(shí)要充分考慮到不同年齡，不同群體，不同部位的腸道菌群種類(lèi)不同，建立實(shí)驗(yàn)方法和模型存在種屬差異性、個(gè)體差異性、體內(nèi)外不相關(guān)性以及藥物-藥物相互作用等因素，這些因素均對(duì)中藥的生物轉(zhuǎn)化研究產(chǎn)生影響.

總之，腸道菌群作為人體不可分割的一部分，積極參與到中藥生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中，影響中藥有效成分的活性和毒性；同時(shí)，中藥通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)系統(tǒng)平衡來(lái)發(fā)揮藥效作用.深入研究中藥與腸道菌群的相互作用將有利于解釋中藥復(fù)方配伍的合理性和科學(xué)內(nèi)涵，豐富了中醫(yī)藥理論.對(duì)于促進(jìn)新藥的研制和開(kāi)發(fā)，提升中藥制劑療效，擴(kuò)大中藥應(yīng)用范圍都具有重要的現(xiàn)實(shí)意義.

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(責(zé)任編輯李超)

ResearchProgressofBiotransformationonEffectiveIngredientsofChineseMedicineViaIntestinalBacteria

LIU Yu-feng1,HU Yan-xi1,WANG Zhi-ping1,HAN Bin2,ZHU Li-jun1,SUN Shan-shan1,LU Xiao-dan3

(1.CollegeofPharmacy,LiaoningUniversity,Shenyang110036,China; 2.CollegeofPharmacy,HeilongjiangUniversityOfChineseMedicine,Harbin150040,China;3.Chemistrygroup,Shenyang120highschool,Shenyang110036,China)

In the recent years,biotransformation on the active ingredients of Traditional Chinese Medicine via intestinal bacterias has been drawing the attention of domestic and overseas scholars.Most of Traditional Chinese Medicine come into the digestive tract by oral administration.Chemical constituents which are difficult in intestinal absorption or have long retention time in the gastrointestinal tract are more easier to be affected by intestinal flora.Therefore,microorganisms in the intestinal tract play an important role in the metabolism of Traditional Chinese Medicine.According to domestic and international literatures in recent 15 years,the biotransformation of glycosides,alkaloids,flavonoids,phenylpropanoids and some organic acids under the effect of intestinal flora were analyzed and summarized to provide information for the further research and development of Traditional Chinese Medicine.

intestinal flora;biotransformation;active ingredients

R 914.1

A

1000-5846(2017)04-0325-08

2017-03-23

國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目(81403177)；沈陽(yáng)市科技局應(yīng)用基礎(chǔ)項(xiàng)目(F12-277-1-14)

劉玉峰(1979-)，男，漢族，山東安丘人，生藥學(xué)博士，遼寧大學(xué)藥學(xué)院副教授，從事天然藥物化學(xué)研究，E-mail:liuyufeng@bjmu.edu.cn.