亞低溫聯(lián)合尼莫地平治療重型顱腦損傷的療效及對(duì)腦血流指標(biāo)、血清GFAP、UCH-L1水平的影響

李 兵，胡世頡，閆志強(qiáng)，胡學(xué)安，李 亮，趙東升，鄭新瑞，韓福新，董必峰，費(fèi) 舟

·神經(jīng)科疾病臨床觀察/研究·

亞低溫聯(lián)合尼莫地平治療重型顱腦損傷的療效及對(duì)腦血流指標(biāo)、血清GFAP、UCH-L1水平的影響

李 兵，胡世頡，閆志強(qiáng)，胡學(xué)安，李 亮，趙東升，鄭新瑞，韓福新，董必峰，費(fèi) 舟

目的探討亞低溫聯(lián)合尼莫地平治療重型顱腦損傷病人的臨床療效及對(duì)病人腦血流指標(biāo)、血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、泛素羧基末端水解酶1(UCH-L1)水平的影響。方法選擇我院2015年1月—2016年1月收治的重型顱腦損傷病人76例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，各38例。對(duì)照組病人給予尼莫地平治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上結(jié)合亞低溫治療。兩組療程均為10 d。比較兩組治療療程，治療前后腦血流、GFAP、UCH-L1及格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)變化。結(jié)果觀察組治療總有效率(84.21%)高于對(duì)照組(60.53%)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)；觀察組病人治療后均勻血流速度(Vmean)、均勻血流量(Qmean)高于對(duì)照組，而腦血脈搏波波速(Wv)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)；觀察組治療后血清GFAP、UCH-L1水平低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)；觀察組治療后GCS評(píng)分高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。結(jié)論亞低溫聯(lián)合尼莫地平治療重型顱腦損傷病人臨床療效明顯，可改善病人腦血流和降低血清GFAP、UCH-L1水平。

重型顱腦損傷；亞低溫；尼莫地平；腦血流；膠質(zhì)纖維酸性蛋白；泛素羧基末端水解酶1；格拉斯哥昏迷評(píng)分

重型顱腦損傷是一種常見疾病，具有較高的致殘率和病死率。近年來流行病學(xué)調(diào)查顯示，重型顱腦損傷發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響人們身心健康和生活質(zhì)量[1-2]。重型顱腦損傷病程常伴有顱內(nèi)壓上升和腦水腫等，采取有效的治療方法尤為重要[3]。本研究旨在探討亞低溫聯(lián)合尼莫地平治療重型顱腦損傷病人臨床療效及對(duì)腦血流指標(biāo)、水血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、泛素羧基末端解酶(UCH-L1)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選自我院2015年1月—2016年1月收治的重型顱腦損傷病人76例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，各38例。觀察組男23例，女15例；年齡18歲～63歲(34.52歲±4.67歲)；受傷原因：車禍傷20例，墜落傷13例，其他5例。對(duì)照組男24例，女14例；年齡19歲～65歲(35.16歲±4.89歲)；受傷原因：車禍傷18例，墜落傷14例，其他6例。兩組病人一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 入組標(biāo)準(zhǔn)：①顱腦損傷24 h內(nèi)入院，且病人無腹部、胸部嚴(yán)重合并傷；②年齡18歲～65歲；③均已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核；④簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①傷前有頭部嚴(yán)重外傷和腦血管病史；②合并肺、腎、肝等功能嚴(yán)重異常者；③對(duì)本研究亞低溫禁忌者和尼莫地平過敏者；④存在精神疾病者。

1.3 治療方法 兩組病人均給予脫水、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞、維持電解質(zhì)平衡、營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)治療，且確保呼吸道通暢。對(duì)照組：給予尼莫地平注射液(山東濰坊制藥廠有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20054517)0.1 mg/(kg·d)～0.2 mg/(kg·d)加入250 mL～500 mL0.9%氯化鈉注射液中，靜脈輸注，6 h～8 h滴完，連續(xù)治療10 d；之后改為口服尼莫地平片(陜西京西藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H61022173)每次30 mg～60 mg，每日3次。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上結(jié)合亞低溫治療，行氣管插管采用冰袋、冰毯及冰帽且全身降溫，冬眠I號(hào)輔助降溫，采用呼吸機(jī)給予輔助呼吸，且于4 h～8 h內(nèi)降低病人肛溫至33 ℃，維持3 d～5 d。采用緩慢升溫法復(fù)溫，以冰毯設(shè)置為35 ℃，2 d后逐漸停用冬眠I號(hào)，逐漸升至肛門溫度36 ℃，而后停用冰毯，自然復(fù)溫。兩組療程均為10 d。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①治愈：病人癥狀、體征消失，且生活自理；②顯效：病人癥狀、體征明顯改善，且生活基本能夠自理；③有效：病人癥狀、體征有效改善，且病人生活部分可以自理；④無效：病人癥狀、體征無改善，且生活不能自理。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察兩組治療前后腦血流指標(biāo)變化，包括均勻血流速度(Vmean)、均勻血流量(Qmean)及腦血脈搏波波速(Wv)，采用VMS激光多普勒腦血流儀檢測(cè)；觀察兩組病人治療前后血清GFAP、UCH-L1水平變化，分別于治療前后抽取病人3 mL外周靜脈血，以3 000 r/min離心10 min，分離血清，置于-20 ℃下保存待測(cè)；觀察兩組病人治療前后格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)變化。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較(見表1)

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組腦血流指標(biāo)水平比較 兩組病人治療前Vmean、Qmean及Wv比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。兩組病人治療后Vmean、Qmean增加而Wv降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)；觀察組病人治療后Vmean、Qmean高于對(duì)照組而Wv低于對(duì)照組，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。詳見表2。

組別n Vmean(cm/s) 治療前治療后 Qmean(mL/s) 治療前治療后 Wv(m/s) 治療前治療后觀察組3812.19±1.5618.50±2.481)7.34±0.8711.64±1.471)17.94±2.2811.83±1.451)對(duì)照組3812.23±1.6315.68±2.171)7.28±0.909.35±1.211)18.14±2.1914.15±1.891)t值-0.1095.2750.2967.414-0.390-6.004Pgt;0.05lt;0.05gt;0.05lt;0.05gt;0.05lt;0.05 與同組治療前比較,1)Plt;0.05。

2.3 兩組病人血清GFAP、UCH-L1水平比較 兩組病人治療前血清GFAP、UCH-L1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。兩組病人治療后血清GFAP、UCH-L1水平降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)；觀察組病人治療后血清GFAP、UCH-L1水平低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。詳見表3。

組別n GFAP 治療前治療后 UCH-L1 治療前治療后觀察組384.93±1.240.89±0.161)3.39±0.760.48±0.121)對(duì)照組384.84±1.192.17±0.481)3.43±0.801.09±0.241)t值0.323-15.595-0.224-14.014Pgt;0.05lt;0.05gt;0.05lt;0.05 與同組治療前比較,1)Plt;0.05。

2.4 兩組病人GCS評(píng)分比較 兩組病人治療前GCS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。兩組病人治療后GCS評(píng)分增加，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)；觀察組病人治療后GCS評(píng)分高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。詳見表4。

組別n治療前治療后t值P觀察組385.67±1.4610.57±2.16-11.511lt;0.05對(duì)照組385.80±1.398.13±1.76-6.404lt;0.05t值-0.3935.398Pgt;0.05lt;0.05

3 討 論

重型顱腦損傷后，由于常發(fā)生顱內(nèi)血腫、腦挫裂傷，造成腦干或大腦原發(fā)性或繼發(fā)性損傷，進(jìn)一步致使血-腦脊液屏障損害，腦組織缺氧、缺血，局部微循環(huán)障礙，腦細(xì)胞發(fā)生腫脹、水腫，甚至繼發(fā)腦疝危及生命[4-6]。臨床上常給予脫水劑降低顱內(nèi)壓，減輕腦水腫，降低腦細(xì)胞損傷，促進(jìn)腦細(xì)胞功能恢復(fù)，改善預(yù)后，但僅采用常規(guī)治療效果并不理想[7-8]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腦損傷區(qū)及其周圍腦組織中出現(xiàn)鈣離子重新分布及大量鈣離子進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞和腦微血管壁內(nèi)，造成腦血管痙攣性收縮，加重腦組織缺氧缺血，導(dǎo)致血管源腦水腫加劇[9]。尼莫地平是新一代的一種1，4雙氫吡啶類鈣通道拮抗劑，應(yīng)用鈣拮抗劑治療顱腦損傷病人作用主要包括以下幾方面[10-11]：①尼莫地平能阻滯膜上鈣離子通道開放，降低細(xì)胞細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子排除，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，減輕細(xì)胞毒性損害。②尼莫地平能解除腦血管痙攣，降低血腦屏障通透性。亞低溫治療可減輕再灌注腦損傷、降低腦代謝率、保護(hù)血腦屏障及減輕腦水腫?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為凋亡神經(jīng)元主要分布在缺血半暗區(qū)，而其是可逆的，凋亡神經(jīng)元的多少?zèng)Q定腦損傷最終范圍，而臨床上通過采用亞低溫治療阻斷級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，縮小顱腦損傷的最終范圍[12]。亞低溫療法可穩(wěn)定顱內(nèi)壓，打斷腦水腫與顱內(nèi)壓上升的惡性循環(huán)，改善病人遠(yuǎn)期預(yù)后[13]。

本研究結(jié)果表明，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，觀察組治療后GCS評(píng)分高于對(duì)照組，提示亞低溫聯(lián)合尼莫地平療效明顯。重型顱腦損傷病人不僅存在神經(jīng)系統(tǒng)受損的嚴(yán)重不良影響，且腦血管也受影響，表現(xiàn)明顯異常狀態(tài)，影響病人預(yù)后和后期康復(fù)效果。本研究結(jié)果表明，觀察組病人治療后Vmean、Qmean高于對(duì)照組，而Wv低于對(duì)照組，提示亞低溫聯(lián)合尼莫地平能明顯改善病人腦血流。

GFAP和UCH-L1分別來源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞。由于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞的物理支持等，造成腦局灶性損害，致使神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞受損，進(jìn)一步引起GFAP含量升高[14]。作為腦功能性細(xì)胞，使得神經(jīng)元細(xì)胞在腦彌漫性損害中更易受損，造成UCH-L1含量升高[15]。觀察組治療后血清GFAP、UCH-L1水平低于對(duì)照組，提示亞低溫聯(lián)合尼莫地平可降低血清GFAP、UCH-L1水平。

綜上所述，亞低溫聯(lián)合尼莫地平治療重型顱腦損傷病人臨床療效明顯，且可改善病人腦血流和降低血清GFAP、UCH-L1水平，具有重要研究意義。

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2017-02-03)

(本文編輯 薛妮)

Effects of Mild Hypothemia and Nimodipine on the Cerebral Blood Flow Index and the Levels of Serum GFAP and UCH-L1 in Patients with Severe Craniocerebral Injury

Li Bing，Hu Shijie，Yan Zhiqiang，Hu Xue’an，Li Liang，Zhao Dongsheng，Zheng Xinrui，Han Fuxin，Dong Bifeng，F(xiàn)ei Zhou

Xijing Hospital， Fourth Military Medical University， Xi'an 710032，Shaanxi，China

Objective To investigate the effects of mild hypothermia and nimodipine on the cerebral blood flow index and the levels of serum glial fibrillary acidic protein (GFAP) and ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 (UCH-L1) in patients with severe craniocerebral injury. Methods Seventy-six patients with severe craniocerebral injury from January 2015 to January 2016 were randomly divided into two groups:control group (n=38) treated with nimodipine，and treatment group (n=38) treated with mild hypothermia and nimodipine for 10 days. The course of treatment，the changes of cerebral blood flow， GFAP， UCH-L1，and Glasgow Coma Scale (GCS) scores were observed before and after treatment. Results The total clinical effective rate was higher in treatment group than that in control group (84.21% vs 60.53%， Plt;0.05).After treatment， Vmean and Qmean were higher while Wv was lower in treatment group than that in control group (Plt;0.05). The levels of serum GFAP and UCH-L1 were lower in treatment group than that in control group (Plt;0.05). GCS scores were higher in treatment group than that in control group (Plt;0.05). Conclusion Mild hypothermia and nimodipine has obvious clinical curative effect， and can improve the cerebral blood flow and reduce the levels of serum GFAP，and UCH-L1 in patients with severe craniocerebral injury.

severe craniocerebral injury；mild hypothermia；nimodipine；cerebral blood flow；glial fibrillary acidic protein；ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1；Glasgow Coma Scale scores

R651.1 R255

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.20.036

1672-1349(2017)20-2621-04

陜西省社會(huì)發(fā)展科技攻關(guān)項(xiàng)目(No.2015SF030)

第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院(西安 710032)，E-mail：lure1012@163.com

信息：李兵，胡世頡，閆志強(qiáng)，等.亞低溫聯(lián)合尼莫地平治療重型顱腦損傷的療效及對(duì)腦血流指標(biāo)、血清GFAP、UCH-L1水平的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(20)：2621-2624.