拉莫三嗪聯(lián)合化風(fēng)丹治療初診癲癇的療效評價

陳春鵬，笱玉蘭

拉莫三嗪聯(lián)合化風(fēng)丹治療初診癲癇的療效評價

陳春鵬1，笱玉蘭2

目的探討拉莫三嗪(LTG)聯(lián)合化風(fēng)丹治療初診癲癇病人的有效性和安全性。方法選取符合標(biāo)準(zhǔn)的80例新診斷癲癇病人，隨機(jī)分為對照組和試驗組，各40例，對照組給予單藥LTG治療；試驗組給予LTG聯(lián)合化風(fēng)丹治療，連續(xù)治療12周后，檢測治療后病人的LTG血藥濃度和視頻腦電圖(EEG)情況，記錄治療前后癲癇發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、療效及不良反應(yīng)。結(jié)果對照組和試驗組治療總有效率分別為68.4%、87.2%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)；治療后對照組和試驗組LTG血藥濃度和不良反應(yīng)率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)；治療后試驗組癲癇發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、癇性放電均低于對照組(Plt;0.05)。結(jié)論LTG聯(lián)合化風(fēng)丹治療初診癲癇病人可提高治療有效率，減少癲癇發(fā)作次數(shù)，縮短癲癇持續(xù)時間。

癲癇；化風(fēng)丹；拉莫三嗪

癲癇是神經(jīng)內(nèi)科常見病、多發(fā)病，具有短暫性、發(fā)作性、刻板性和重復(fù)性特點(diǎn)[1]。據(jù)世界流行病學(xué)統(tǒng)計，全球約有5 000萬癲癇病人，我國約有900萬以上癲癇病人，每年約有65萬新發(fā)癲癇病人。臨床較多治療手段，但以口服抗癲癇藥(AEDs)為主。既往有學(xué)者通過比較不同AEDs的療效，發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪(LTG)是新診斷癲癇病人的首選單藥[2]。合理適量的服用AEDs，仍有30%左右的癲癇病人發(fā)展為難治性癲癇[3]，且AEDs對全身各系統(tǒng)均有一定毒副作用[4]。因此，尋找新的安全、高效、毒副作用小的AEDs和方法，已成為臨床迫切需要解決的問題。

近年來，中醫(yī)藥以其獨(dú)到療效及毒副作用小，被越來越多癲癇病人認(rèn)可[5]?；L(fēng)丹是一種傳統(tǒng)中成藥，對不同中醫(yī)證型癲癇病人均有一定療效[6]。本研究通過比較單藥LTG與LTG聯(lián)合化風(fēng)丹治療初診癲癇病人的臨床療效、癲癇發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、LTG血藥濃度、癇性放電例數(shù)及不良反應(yīng)情況，分析聯(lián)合用藥的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選自2015年4月—2017年1月就診于湖北省武漢市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院80例初診癲癇病人，男43例，女37例，年齡16歲～76歲(27.52歲±13.23歲)。隨機(jī)分為對照組和試驗組，各40例。對照組男21例，女19例，年齡29.27歲±15.42歲；試驗組男22例，女18例，年齡25.77歲±16.37歲。兩組病人一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。所有病人均符合2015年《臨床診療指南：癲癇分冊》[7]癲癇診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)，46例(57.5%)部分發(fā)作病人(包括簡單部分發(fā)作和復(fù)雜部分發(fā)作)和34例(42.5%)全面性分作病人(包括失神發(fā)作和全面強(qiáng)直一陣攣發(fā)作)。所有病人入組前均進(jìn)行詳細(xì)的臨床及實(shí)驗室檢查包括(心電圖、三大常規(guī)、電解質(zhì)、凝血、肝腎功能等)、影像學(xué)檢查(頭部CT或MRI)等。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①符合癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為初次診斷為癲癇疾病，既往無相關(guān)AEDs用藥史；②年齡15歲～80歲，性別不限；③無腦血管畸形、腦腫瘤及神經(jīng)變性疾??；④簽署知情同意書，保證對此次臨床研究有良好依從性。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②合并心腦血管、肝、腎等嚴(yán)重性疾??；③合并精神類疾??；④最近1年內(nèi)接受其他臨床觀察者；⑤妊娠期、哺乳期婦女，或觀察期間有可能妊娠者；⑥呈持續(xù)性癲癇者。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①依從性差，未服藥或未能按時按量服藥，不能判別臨床治療效果或病人提供的資料不齊全，影響藥物療效的病人；②觀察期間使用其他中成藥或中藥者；③觀察期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；④觀察期間失訪者。

1.5 治療方法 對照組以LTG(湖南三金制藥有限責(zé)任公司，批號H20050296，每片25 mg)初始劑量每次25 mg，每日1次；第2周早晚各25 mg；第3周早25 mg，晚50 mg；第4周早晚各50 mg，之后根據(jù)病人癥狀改善程度考慮繼續(xù)加量與否，每次調(diào)整均以25 mg LTG為單位調(diào)整。試驗組除了同樣LTG服藥方式外，加用化風(fēng)丹(貴州萬勝藥業(yè)生產(chǎn)，批號Z20026461，每粒0.12 g)每次8粒，每日3次，連續(xù)用藥12周。

1.6 血藥濃度測定及抽血時間 血藥濃度測定方法：試劑和儀器采用高效液相色譜法(HPLC)方法[8-10]，LTG對照品(中國食品藥品鑒定研究院，批號：100775-200401)，內(nèi)標(biāo)為替硝唑(中國食品藥品鑒定研究院，批號：100336-200703)。高效液相色譜儀為waters公司1525型產(chǎn)品，條件色譜柱為Symmetry C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)，紫外線檢測器37 ℃下檢測。LTG分離和檢測條件：以替硝唑作為內(nèi)標(biāo)，流動相為乙腈-0.02 mol/L磷酸二氫鉀(體積比為25∶75)，流速為1 mL/min，檢測波長為210 nm。抽血時間：于治療12周后采抽取清晨空腹血3 mL，以4 000 r/min離心后放入-80 ℃冰箱儲存待分析。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 數(shù)據(jù)統(tǒng)計 統(tǒng)計癲癇發(fā)作病人初診時前3個月癲癇發(fā)作次數(shù)、每次發(fā)作持續(xù)時間作為基線發(fā)作次數(shù)及發(fā)作持續(xù)時間；治療后3個月癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7.2 檢查指標(biāo) 包括治療后癲癇病人LTG的血藥濃度和視頻腦電圖檢查。視頻EEG包括正常、異常(輕度異常、中度異常、重度異常)及癇性放電例數(shù)，并統(tǒng)計其局限性，廣泛性例數(shù)。

1.8 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 將病人確診前3個月癲癇平均發(fā)作次數(shù)為基線發(fā)作次數(shù)。癲癇治療總有效率為顯效率、有效率之和，而癲癇治療顯效率、有效率、無效率均以癲癇發(fā)作次數(shù)減少率表示，顯效：觀察期內(nèi)發(fā)作頻率減少≥75%；有效：發(fā)作頻率減少在50%～74%；無效：發(fā)作頻率未減少或減少50%以下。

2 結(jié) 果

2.1 完成試驗情況 本研究共納入80例病人，77例按要求完成本次研究，試驗組1例，對照組2例病人因出現(xiàn)皮疹脫落。

2.2 兩組病人臨床療效比較(見表1)

表1 兩組病人臨床療效比較

2.3 兩組病人治療后視頻EEG比較(見表2)

表2 兩組病人治療后視頻EEG比較 例

2.4 兩組病人癲癇發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間及LTG血藥濃度比較 治療后兩組癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間均較治療前顯著降低(Plt;0.05)；治療后試驗組癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間低于對照組(Plt;0.05)。治療后兩組LTG血藥濃度相當(dāng)(Pgt;0.05)。詳見表3。

組別n時間發(fā)作次數(shù)次/3個月持續(xù)時間min/次LTG血藥濃度μg/mL對照組38治療前11.08±2.365.24±0.65-治療后 6.45±1.401)2.45±0.221)3.13±2.56試驗組39治療前11.25±2.425.36±0.66-治療后 3.09±1.351)2)1.22±0.291)2)3.07±2.53 與同組治療前比較,1)Plt;0.05;與對照組治療后比較,2)Plt;0.05。

2.5 兩組病人不良反應(yīng)比較(見表4)

表4 兩組病人不良反應(yīng)比較

3 討 論

癲癇是由多種原因?qū)е麓竽X神經(jīng)元反復(fù)高度異常同步化放電所致短暫中樞神經(jīng)元功能缺失的臨床綜合征[1]，引起癲癇病因復(fù)雜，包括遺傳因素、發(fā)育因素、圍產(chǎn)期損傷、腦部炎癥、腦血管病、腦外傷、腦部腫瘤、神經(jīng)變性等。癲癇的發(fā)病機(jī)制主要是，由于各種因素導(dǎo)致離子通道蛋白和神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)節(jié)異常，出現(xiàn)離子通道結(jié)構(gòu)和功能改變，離子異常跨膜運(yùn)動，引起神經(jīng)元異常放電，出現(xiàn)短暫中樞神經(jīng)功能失調(diào)。

有關(guān)臨床研究表明，單藥治療是治療初診癲癇的主要手段[11]。徐麗麗等[12]亦通過研究卡馬西平、丙戊酸鈉、LTG、奧卡西平、托吡酯治療初診癲癇病人的長期保留率對比，得出初診癲癇病人對LTG耐受性高，長期保留率高。LTG有較多副作用，特別是皮疹報道lt;10%[13]。LTG是一種廣普的AEDs，它通過抑制電壓依賴型鈉通道，減少鈉離子內(nèi)流，從而增加神經(jīng)元細(xì)胞膜穩(wěn)定性，且可控制興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，特別是對谷氨酸和天冬氨酸抑制作用明顯，進(jìn)而使突觸前膜達(dá)到穩(wěn)定，以達(dá)到抗癲癇目的[14]。

癲癇以心腦神機(jī)失用為本，以風(fēng)、火、痰、淤致病為標(biāo)，其中痰邪作祟最為重要，病位主要在心、肝，久病反復(fù)可累及脾、腎[15]，基本病機(jī)為痰濁內(nèi)阻，氣機(jī)逆亂，鳳陽內(nèi)動所致?；L(fēng)丹鳳中僵蠶、全蝎、天麻熄風(fēng)定痙通絡(luò)，麝香、冰片辟穢開竅醒神，檀香、紫蘇葉、蒼術(shù)行氣寬中健脾，以杜生痰之源，巴豆霜逐水化痰，使痰順小便的解，朱砂、制南星、知母清熱定驚安神，雄黃、硼砂解毒化痰，全方共奏清熱、化痰、行氣、健脾、寧心、熄風(fēng)鎮(zhèn)痙之功，使氣順則痰消，痰消則火無所依，同時熄風(fēng)止痙，故對癲癇有較好的療效。

本研究結(jié)果顯示，LTG聯(lián)合化風(fēng)丹治療初診癲癇病人療效顯著；兩組治療前后，癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間，試驗組均優(yōu)于對照組；運(yùn)用視頻EEG比較兩組治療后癇性放電，發(fā)現(xiàn)試驗組癇性放電明顯少于對照組；治療12周后，兩組不良反應(yīng)率相當(dāng)，總治療率對照組為68.4%，試驗組為87.2%，試驗組優(yōu)于對照組；通過比較治療后兩組LTG血藥濃度，發(fā)現(xiàn)兩組濃度相當(dāng)，排除治療過程兩組LTG加量不等導(dǎo)致LTG用量誤差。

綜上所述LTG添加化風(fēng)丹治療初診癲癇病人較單藥LTG治療是安全有效的。

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2017-05-23)

(本文編輯 薛妮)

Clinical Observation on Lamotrigine and Huafeng Dan in the Treatment of Newly Diagnosed Patients with Epilepsy

Chen Chunpeng，Gou Yulan

Hubei University of Traditional Chinese Medicine，Wuhan 430061，Hubei，China

Gou Yulan(Wuhan No.1 Hospital，Wuhan，Hubei，China)

Objective To investigate the efficacy and safety of lamotrigine (LTG) and Huafeng Dan (HFD) in the treatment of newly diagnosed patients with epilepsy. Methods Eighty patients with newly diagnosed epilepsy were randomly divided into two groups:control group (n=40) treated with LTG，and treatment group (n=40) treated with LTG and HFD for 12 weeks. The LTG blood concentration and video EEG (EEG) were detected after treatment.The number of seizures， duration， efficacy，and adverse reaction were observed before and after treatment. Results The total clinical effective rate was significantly higher in treatment group than that in control group (87.2% vs 68.4%，Plt;0.05). There was no significant difference in the LTG blood concentration and the adverse reaction rate between two groups (Pgt;0.05).The seizures， seizure frequency，and duration the discharge was lower in treatment group than that in control group after treatment (Plt;0.05). Conclusion LTG and HFD can improve the treatment rate， reduce the number of seizures， shorten the duration in patients with newly diagnosed epilepsy.

epilepsy；Huafeng Dan；lamotrigine

R741 R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.20.005

1672-1349(2017)20-2531-03

湖北省自然科學(xué)基金面上項目(No.2013CFB365)

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)(武漢 430061)；2.湖北省武漢市第一醫(yī)院

笱玉蘭，E-mail：gougouxuan@126.com

信息：陳春鵬，笱玉蘭.拉莫三嗪聯(lián)合化風(fēng)丹治療初診癲癇的療效評價[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(20)：2531-2533.