不同抗凝強(qiáng)度華法林對(duì)中國(guó)和日本非瓣膜性房顫患者出血與栓塞事件影響的Meta分析

董麗，劉婷，蔣文平，惠杰，汪小華

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 蘇州 215006)

不同抗凝強(qiáng)度華法林對(duì)中國(guó)和日本非瓣膜性房顫患者出血與栓塞事件影響的Meta分析

董麗，劉婷，蔣文平，惠杰，汪小華

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 蘇州 215006)

目的 探討不同抗凝強(qiáng)度的華法林對(duì)中國(guó)和日本非瓣膜性房顫患者出血與栓塞事件的影響。方法 檢索Pubmed、EMbase、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)庫(kù))CBM)數(shù)據(jù)庫(kù)，收集不同抗凝強(qiáng)度華法林治療非瓣膜性心房顫動(dòng)的觀察性研究，用RevMan 5.3軟件統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 共納入5篇文章。Meta分析顯示：與INR(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值)2.0～3.0相比，INR 1.5～2.5組的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的栓塞事件沒(méi)有增加[OR=1.26，95%CI=(0.96，1.66)，Z=1.66，P=0.10]；出血風(fēng)險(xiǎn) [OR=0.81，95%CI=(0.63，1.05)，Z=1.61，P=0.11])、致命性出血 [OR=0.75，95%CI=(0.47，1.19)，Z=1.22，P=0.22]和死亡事件 [OR=1.22，95%CI=(0.86，1.73)，Z=1.12，P=0.26]發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變化。結(jié)論 中日非瓣膜性房顫接受華法林抗凝治療患者，其INR維持在1.5～2.5能達(dá)到治療目的，且相對(duì)安全，臨床可適當(dāng)調(diào)整INR的標(biāo)準(zhǔn)。

華法林；非瓣膜性房顫；INR；抗凝治療；Meta分析

華法林是目前臨床上最常用的預(yù)防非瓣膜性房顫血栓栓塞事件的藥物[1]，由于其嚴(yán)重的出血等副作用，故臨床上需要密切監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)，并推薦安全的 INR 范圍。歐美指南推薦：華法林抗凝強(qiáng)度維持INR在2.0～3.0[2]，超過(guò)或低于此范圍可引起出血或抗凝不足的問(wèn)題[3]。由于華法林的作用依賴其靶基因即VKORCl基因(維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物亞基1基因)，而東亞國(guó)家與歐美國(guó)家人種中的VKORCl基因單體型A和B的分布有差異[4]，故華法林治療所需的劑量也應(yīng)有所不同。一般認(rèn)為東亞患者凝血功能較歐美國(guó)家低，因此建議低強(qiáng)度抗凝治療[5-6]。日本學(xué)者Naganuma等[7]研究發(fā)現(xiàn)華法林抗凝INR為1.5～2.5時(shí)，出血事件發(fā)生率降低，栓塞事件發(fā)生率輕微升高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中國(guó)學(xué)者李同社等[9]也發(fā)現(xiàn)，INR 1.5～2.5時(shí)出血與栓塞事件發(fā)生率的改變均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但目前國(guó)內(nèi)指南推薦的INR范圍仍為2.0～3.0。本研究旨在通過(guò)循證醫(yī)學(xué)的方法，探索低強(qiáng)度華法林抗凝對(duì)非瓣膜性心房顫動(dòng)患者出血與栓塞事件的影響，為東亞非瓣膜性心房顫動(dòng)患者提供華法林治療的安全有效的INR范疇。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①建庫(kù)至2016年9月公開發(fā)表，內(nèi)容涉及不同抗凝強(qiáng)度的華法林抗凝治療對(duì)非瓣膜性房顫出血、栓塞事件的影響；②觀察性研究、隊(duì)列研究和隨機(jī)對(duì)照研究；③定期監(jiān)測(cè)INR，INR分組包含1.5～2.5和2.0～3.0；④結(jié)局指標(biāo)：栓塞事件、出血事件、致命性出血事件、死亡事件；⑤研究對(duì)象：非瓣膜性房顫患者；⑥年齡≥18歲；⑦中文或英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重要臟器功能不全；②有原發(fā)血凝功能缺陷、出血、大動(dòng)脈炎；③左心耳輔助裝置；④合并除出血、梗塞其他并發(fā)癥；⑤非華法林抗凝；⑥非核心期刊。

1.2 檢索策略 英文以“anticoagulant therapy or antiplatelet therapy”and“atrial fibrillation or AF or Nonvalvular atrial fibrillation or NVAF”and“Warfarin”and“INR or International Normalized Ratio”；中文以“抗凝治療或抗血小板治療”“房顫或非瓣膜性房顫”“華法林 ”“INR”為 檢 索 策 略 ，檢 索 Pubmed、EMbase、Cochrance、CBM。檢索策略采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方法，經(jīng)反復(fù)預(yù)檢后確定關(guān)鍵詞，逐一檢索數(shù)據(jù)庫(kù)。并手工檢索已納入文獻(xiàn)及相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選和資料提取。意見不同時(shí)，由第3名評(píng)價(jià)員裁決。仔細(xì)閱讀文題、摘要，去除與標(biāo)準(zhǔn)不符的文章。精讀初篩文獻(xiàn)全文，確定符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。按照統(tǒng)一表格提取資料如下：①基本特征(作者、發(fā)表年限、國(guó)家)；②研究對(duì)象、研究類型、隨訪時(shí)間、樣本量；③研究分組；④文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the Newcastle-ottawa Scale，NOS)[5]。該量表采用了星級(jí)系統(tǒng)的半量化原則評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量。評(píng)價(jià)項(xiàng)目主要包括對(duì)象選擇、可比性、結(jié)局(隊(duì)列研究)和暴露(病例對(duì)照實(shí)驗(yàn))等。滿分共9分，分?jǐn)?shù)越高，表明文獻(xiàn)質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，建立數(shù)據(jù)庫(kù)。應(yīng)用RevMan 5.3軟件對(duì)資料進(jìn)行分析。首先通過(guò)χ2檢驗(yàn)確定研究問(wèn)題是否存在異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1。若P≥0.1，且I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P＜0.1，且I2＞50%，進(jìn)一步對(duì)其異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行分析，若無(wú)明顯臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若異質(zhì)性過(guò)大，則進(jìn)行描述性分析。合并效應(yīng)值，繪制森林圖。采用比值比(OR)和95%的可信區(qū)間(Confidence interval，CI)為指標(biāo)分析結(jié)局指標(biāo)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)初檢出文獻(xiàn)5 946篇，其他途徑未補(bǔ)充相關(guān)文獻(xiàn)。經(jīng)Endnote去重，獲得文獻(xiàn)4 496篇；通過(guò)文題與摘要的閱讀初篩，去除4 109篇，獲得387篇；再經(jīng)仔細(xì)閱讀全文，去除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)382篇，獲得5篇文獻(xiàn)，其中3篇中文，2篇英文。文獻(xiàn)檢索及流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量 納入的5篇文獻(xiàn)均為觀察性研究的隊(duì)列研究，且均為較高質(zhì)量和高質(zhì)量文獻(xiàn)。文獻(xiàn)的基本特征見表1，質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

圖1 檢索及文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量

2.3.1 栓塞 4篇文章[6-9]報(bào)道了兩組使用華法林后出現(xiàn)栓塞事件的例數(shù)，INR 1.5～2.5組148例和INR 2.0～3.0組83例，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究結(jié)果無(wú)異質(zhì)性(P=0.72，I2=0)，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：OR=1.26，95%CI=(0.96，1.66)，對(duì)合并結(jié)果進(jìn)行Z檢驗(yàn)，Z=1.66，P=0.10，提示INR1.5～2.5組的栓塞事件發(fā)生率雖略有增加，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖2。

2.3.2 出血及致命性出血 5篇文章[6-10]報(bào)道了兩組使用華法林后出現(xiàn)出血事件的例數(shù)，INR1.5～2.5組147例和INR 2.0～3.0組116例，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究結(jié)果無(wú)異質(zhì)性（P=0.91，I2=0%)，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：OR=0.81，95%CI=(0.63，1.05)，對(duì)合并結(jié)果進(jìn)行Z檢驗(yàn)，Z=1.61，P=0.11，提示INR1.5～2.5組出血事件發(fā)生率較2.0～3.0組略低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異，見圖3。僅2篇文章[6,8]報(bào)道了兩組使用華法林后出現(xiàn)致命性出血事件的例數(shù)，共72例研究對(duì)象，其中實(shí)驗(yàn)組39例，對(duì)照組33例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，研究結(jié)果無(wú)異質(zhì)性(P=0.78，I2=0%)，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：OR=0.75，95%CI=(0.47，1.19)，對(duì)合并結(jié)果進(jìn)行Z檢驗(yàn)，Z=1.22，P=0.22，提示INR1.5～2.5組的致命性出血事件的發(fā)生率組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。

圖2 INR1.5-2.5與2.0-3.0對(duì)于栓塞事件影響的Meta分析森林圖

2.3.3 死亡率 4篇文章[6,8-10]報(bào)道了兩組使用華法林后出現(xiàn)死亡事件的例數(shù)，共150例研究對(duì)象，其中實(shí)驗(yàn)組103例，對(duì)照組47例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究結(jié)果無(wú)異質(zhì)性(P=0.66，I2=0%)，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：OR=1.22，95%CI=(0.86，1.73)，對(duì)合并結(jié)果進(jìn)行Z檢驗(yàn)，Z=1.12，P=0.26，提示兩組死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖5。

圖3 INR1.5-2.5與2.0-3.0對(duì)出血事件影響的Meta分析森林圖

圖4 INR 1.5-2.5與2.0-3.0對(duì)致命性出血發(fā)生率影響的Meta分析森林圖

圖5 INR 1.5～2.5與2.0～3.0對(duì)于死亡事件影響的Meta分析森林圖

3 討 論

本研究的文獻(xiàn)篩選過(guò)程中，符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)僅出自中國(guó)和日本，故本研究就中國(guó)和日本全部已發(fā)表的中英文文獻(xiàn)進(jìn)行了分析，旨在比較低強(qiáng)度華法林和標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林對(duì)非瓣膜性房顫結(jié)局事件的影響，探索降低INR范圍是否能改善臨床結(jié)局。納入的5篇文獻(xiàn)質(zhì)量均較高。

對(duì)于NVAF患者而言，采用INR 2.0～3.0的華法林抗凝治療可使腦卒中發(fā)生率下降68%[11]，但出血事件也相應(yīng)增加[12-13]。將華法林抗凝治療INR范圍下移0.5，設(shè)置INR 1.5～2.5組，并與2.0～3.0組比較，結(jié)果顯示：華法林抗凝后INR 1.5～2.5較2.0～3.0組的栓塞事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明INR1.5～2.5組在降低NVAF患者血栓栓塞事件上同樣具有較好的抗凝效果。但You等[14]的一項(xiàng)回顧性研究也指出，INR維持在1.8～2.4能使血栓栓塞事件和出血性事件均為最低。故探索理想的INR范疇需要進(jìn)一步的亞組分析。

理論上，低強(qiáng)度華法林治療組的出血事件發(fā)生率應(yīng)該低于標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度組，本研究結(jié)果顯示，其出血事件發(fā)生率從1.69%降低到1.25%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示低強(qiáng)度治療的安全性是確定的。致命性出血]是指即有癥狀的顱內(nèi)出血、血紅蛋白下降達(dá)50 g/L、或需要輸注≥4 U全血或必須手術(shù)的出血[15]，本研究結(jié)果顯示：華法林抗凝后INR 1.5～2.5組較2.0～3.0組的致命性出血事件發(fā)生率略有減少，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們還分析了兩組人群的死亡事件發(fā)生率，結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示低強(qiáng)度組的華法林治療是安全的。

基于以上研究，筆者發(fā)現(xiàn)中日非瓣膜性房顫患者應(yīng)用華法林抗凝治療時(shí)，維持INR在1.5～2.5既具有較好的抗凝效果，又相對(duì)安全，可適當(dāng)將INR范圍下移，故有必要對(duì)東亞NAVF患者的INR范圍進(jìn)一步分組比較，以獲得理想的華法林治療劑量，使該人群獲益。

4 研究不足

本研究存在一定的缺陷：①僅納入已發(fā)表的中文或英文文獻(xiàn)，但納入文獻(xiàn)較少；②不同研究對(duì)結(jié)局指標(biāo)，如致命性出血等的定義不一致，INR分組有所偏差；③結(jié)果為陰性結(jié)果無(wú)法計(jì)算失安全系數(shù)，以致結(jié)果分析存在方法學(xué)偏倚。

[1]Nelson WW,Desai S,Damaraju CV,et al.International normalized ratio stabilization in newly initiated warfarin patients with nonvalvular atrial fibrillation[J].Curr Med Res Opin,2014,30(12):2437-2442.

[2] Hylek EM,Chang Y.Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation[J].N Eng J Med,2003,349(11):1019-1026.

[3]Camm AJ,Kirchhof P,Lip GYH,et al.Guidelines for the management of atrial fibrillation[J].Eur Heart J,2010,31(19):2369-2429.

[4]Rieder MJ,Reiner AP,Gage BF,et al.Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose[J].N Engl J Med,2005,352(22):2285-2293.

[5]Wells GA,Shea B,O'Connell D,et a1.The Newcastle-Ottawa Scale(NOS)for assessing the quality if nonrandomized studies in meta-analyses[EB/OL]． [2017-03-17]． http://www.Ohri.Ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.htm．

[6]Inoue H,Okumura K,Atarashi H,et al.Target international normalized ratio values for preventing thromboembolic and hemorrhagic events in Japanese patients with non-valvularatrial fibrillation-results of the J-RHYTHM registry[J].Circ J,2013,77(9):2264-2270.

[7]Naganuma M,Shiga T,Sato K,et al.Clinical outcome in Japanese elderly patients with non-valvular atrial fibrillation taking warfarin:Asingle-center observational study[J].Thromb Res,2012,130(1):21-26.

[8]陳新軍,張華,鄭若龍,等.不同抗凝強(qiáng)度華法林對(duì)陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者預(yù)后的影響[J].中國(guó) 循證醫(yī)學(xué)雜志,2009,9(5):517-521.

[9]李同社.小劑量低強(qiáng)度華法令抗凝治療非瓣膜性心房纖顫[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志,2005,14(9):722-723.

[10]武云濤,高迎春,田國(guó)祥,等.不同強(qiáng)度華法林抗凝治療非瓣膜病性房顫患者療效長(zhǎng)期隨訪研究[J].心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2016,25(2):153-157.

[11]York M,Agarwal A,Ezekowitz M.Physicians'attitudes and the use of oral anticoagulants:Surveying the present and envisioning future[J].J Thromb Thrombolysis,2003,16(1/2):33-37.

[12]Bahit MC,Lopes RD,Wojdyla DM,et al.Non-major bleeding with apixaban versus warfarinin patients with atrialfibrillation[J].Heart,2017,103(8):623-628..

[13]Chung JE,Choi YR,Seong JM,et al.INR optimization based on stroke risk factors in patients with non-valvular atrial fibrillation[J].Int J Clin Pharm,2015,37(6):1038-1046.

[14]You JH,Chan FW,Wong RS,et al.Is INR between 2.0 and 3.0 the optimal level for Chinese patients on warfarin therapy for moderate-intensity anticoagulation?[J].Br J Clin Pharmacol,2005,59(5):582-587.

[15]劉新兵,黃紅漫,馮六六,等.高齡穩(wěn)定性冠心病合并心房顫動(dòng)患者不同強(qiáng)度華法林抗凝治療研究[J].中華老年心腦血管病雜志,2016,18(2):132-135.

Effect of different intensity of warfarin therapy on the endpoints of Chinese and Japanese patients with nonvalvular atrial fibrillation:a meta-analysis.

DONG Li,LIU Ting,JIANG Wen-ping,HUI Jie,WANG Xiao-hua.Department of Cardiology,the First Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou 215006,Jiangsu,CHINA

Objective To explore the effect of different intensity of warfarin therapy on the endpoints of Chinese and Japanese patients with nonvalvular atrial fibrillation(NVAF).Methods The cohort studies of different intensity of warfarin therapy on patients with NVAF were collected in the databases including Pubmed,EMbase,Cochrane,CBM.Data were analyzed by RevMan 5.3 version.Results Five cohort studies were enrolled into this research.The results of meta-analysis indicated that a range of international normalized ratio(INR)1.5-2.5 did not increase the incidence of the thromboembolic events in patients with nonvalvular atrial fibrillation(OR=1.26，95%CI=0.96 to 1.66,Z=1.66,P=0.10),compared with the range of INR 2.0-3.0.Meanwhile,there were no statistically differences on the incidences of bleeding events(OR=0.81,95%CI=0.63 to 1.05,Z=1.81,P=0.11),fatal bleeding events(OR=0.75,95%CI=0.47 to 1.19,Z=1.22,P=0.22)and death events(OR=1.22,95%CI=0.86 to 1.73,Z=1.12,P=0.26)in patients with nonvalvular atrial fibrillation between the two groups.Conclusion The range of INR 1.5-2.5 also has effective anticoagulant effect for Chinese and Japanese patients with nonvalvular atrial fibrillation.The INR range can be adjusted for Chinese and Japanese NVAF patients with warfarin therapy.

Warfarin;Nonvalvular atrial fibrillation(NVAF);International normalized ratio(INR);Anticoagulant therapy;Meta-analysis

R541.7+5

A

1003—6350（2017）21—3580—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.21.046

汪小華。E-mail：sxwang2001@163.com

2017-04-27)