阿托伐他汀對(duì)慢性兔房顫模型心房電重構(gòu)的影響

楊 倩， 史亞男， 李鑫檸， 宋學(xué)蓮， 齊曉勇

(河北省人民醫(yī)院 1心內(nèi)科， 2腎內(nèi)科， 河北 石家莊 050051)

阿托伐他汀對(duì)慢性兔房顫模型心房電重構(gòu)的影響

楊 倩1△， 史亞男2， 李鑫檸1， 宋學(xué)蓮1， 齊曉勇1

(河北省人民醫(yī)院1心內(nèi)科，2腎內(nèi)科， 河北 石家莊 050051)

目的通過(guò)快速起搏心房3周建立慢性兔房顫模型，探討阿托伐他汀(ATO)對(duì)該模型心房電重構(gòu)的影響及其可能機(jī)制。方法將24只新西蘭大白兔開(kāi)胸，于左心房植入起搏和測(cè)試電極，隨機(jī)分為3組:模型(model)組和ATO組持續(xù)心房起搏3周，分別給予安慰劑和阿托伐他汀2.5 mg·kg-1·d-1灌胃；假手術(shù)(sham)組不起搏，不給藥。起搏前后用電生理刺激儀檢測(cè)心率、P波寬度、心房有效不應(yīng)期(AERP)和房顫誘發(fā)率的變化；起搏后采用Western blot檢測(cè)心房Cav1.2、Kv4.3和髓過(guò)氧化物酶(MPO)的蛋白表達(dá)水平。結(jié)果Sham組、model組和ATO組分別有0、 5和4只兔誘發(fā)持續(xù)性房顫。起搏3周后，與sham組相比，model組和ATO組兔心率和P波寬度均增加，AERP縮短(P<0.05)；ATO組與model組相比，AERP增加(P<0.05)，心率和P波寬度無(wú)明顯變化。與sham組相比，model組和ATO組兔心房Cav1.2和Kv4.3的蛋白表達(dá)水平下降， MPO的蛋白表達(dá)水平升高(P<0.05)；ATO組與model組相比，Cav1.2的表達(dá)增加，MPO的表達(dá)下降(P<0.05)，Kv4.3無(wú)明顯變化。結(jié)論阿托伐他汀能夠通過(guò)抑制慢性兔房顫模型心房Cav1.2蛋白表達(dá)下降和AERP的縮短，抑制心房電重構(gòu)，其潛在機(jī)制可能是阿托伐他汀抑制了心房MPO蛋白的高表達(dá)。

心房顫動(dòng)； 電重構(gòu)； 阿托伐他?。?髓過(guò)氧化物酶

心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱房顫，atrial fibrillation，AF)是臨床上最常見(jiàn)的心律失常之一，其發(fā)病率和致殘率高，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量[1]。但是，目前房顫的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，治療措施尚不盡如人意。

近年來(lái)的研究表明，心房電重構(gòu)在房顫的發(fā)生、復(fù)發(fā)和維持中發(fā)揮重要作用[2]；炎癥和氧化應(yīng)激可以通過(guò)下調(diào)離子通道的表達(dá)，引起心房有效不應(yīng)期(atrial effective refractory period，AERP)縮短、房顫誘發(fā)率增加和誘發(fā)房顫的持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，從而導(dǎo)致心房電重構(gòu)[3]；降低炎癥和氧化應(yīng)激水平則可通過(guò)抑制上述離子通道的表達(dá)下調(diào)，抑制心房電重構(gòu)[4-5]。因此，抗炎和抗氧化應(yīng)激治療可能成為房顫治療的新方法。

他汀類藥物除降脂外還具有抗炎和抗氧化應(yīng)激作用[4]。研究表明，它不僅可以降低心臟術(shù)后患者房顫的發(fā)生率[6]，還可以抑制急性房顫動(dòng)物模型的心房電重構(gòu)[7-8]。但是，他汀類藥物對(duì)于慢性房顫的影響尚不清楚。本研究通過(guò)快速心房起搏3周建立慢性兔房顫模型，探討阿托伐他汀(atorvastatin,ATO)對(duì)于該模型心房電生理重構(gòu)的影響。

材 料 和 方 法

1動(dòng)物和材料

選用24只新西蘭大白兔作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，體重2.5～3.5 kg，由河北醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。動(dòng)物心臟起搏器購(gòu)自上海復(fù)旦旦華科技有限公司，起搏電壓5 V，起搏頻率為 600 次/min; 采用蘇州東方DF-5A型電生理刺激儀測(cè)定電生理指標(biāo)。阿托伐他汀鈣片為輝瑞制藥有限公司產(chǎn)品； 抗L型鈣離子通道α1亞單位(Cav1.2)、瞬態(tài)外流鉀離子通道(Kv4.3)和髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)抗體均購(gòu)自Santa Cruz；抗β-actin抗體購(gòu)自Protein Tech。

2主要方法

2.1兔房顫模型建立 3%戊巴比妥鈉(1 mL/kg)經(jīng)耳緣靜脈注射麻醉后，將兔仰臥位固定于動(dòng)物手術(shù)臺(tái)上，備皮，于胸骨左緣第3、4肋間打開(kāi)胸腔，暴露心臟，找到左心房，采用結(jié)扎左心耳的方法將起搏和測(cè)試電極固定于左心房，引出電極，關(guān)閉胸腔。電極沿皮下隧道移行至右側(cè)后背部，應(yīng)用電生理刺激儀測(cè)試電極，保證裸露導(dǎo)線與心房肌接觸良好，且與胸壁絕緣。于兔右側(cè)背部脊柱旁制作起搏器囊袋，慶大霉素囊袋沖洗后，將動(dòng)物起搏器與起搏電極連接固定，測(cè)試電極固定于皮下，留待電生理指標(biāo)測(cè)定[8]。術(shù)后用青霉素抗感染治療，恢復(fù)1周。

2.2實(shí)驗(yàn)分組 實(shí)驗(yàn)兔隨機(jī)分為3組：模型組(model group，n=8)和阿托伐他汀組(ATO group，n=8)：開(kāi)胸，固定左心房電極，持續(xù)心房起搏3周，自起搏開(kāi)始前3 d至起搏3周結(jié)束，每日分別給予生理鹽水10 mL或阿托伐他汀2.5 mg/kg溶解于10 mL生理鹽水中灌胃；假手術(shù)組(sham group，n=8)：僅開(kāi)胸和固定左心房電極，不起搏，不給藥。每日行心電圖檢查，保證起搏器正常工作。

2.3AERP測(cè)定 采用電生理刺激儀于起搏前后測(cè)定各組兔AERP。用S1S2程序遞減刺激法，以起搏閾值2倍為輸出電壓，測(cè)定150 ms基礎(chǔ)周長(zhǎng)時(shí)的AERP，即AERP150。用S1S2間期遞減掃描，S1S2呈10∶1，步長(zhǎng)為10 ms。當(dāng)S2后不能引起心房激動(dòng)時(shí)，將此時(shí)S2值增加10 ms，再次進(jìn)行S1S2間期遞減掃描，步長(zhǎng)為2 ms，以S2不能下傳心房的最長(zhǎng)S1S2間期為AERP150，重復(fù)測(cè)量3次[9]。

2.4房顫誘發(fā)率測(cè)定 采用電生理刺激儀于起搏前后行心房Burst刺激，測(cè)定房顫誘發(fā)率。給予S1S1刺激，周長(zhǎng)50 ms，電壓為2倍舒張期閾值電壓+0.5 V，重復(fù)8次(前4次每次6 s，后4次每次12 s)[10]。房顫誘發(fā)率(%)=誘發(fā)房顫成功兔只數(shù)/行Burst刺激兔總只數(shù)×100%。

2.5心房Cav1.2、Kv4.3和MPO的蛋白表達(dá)水平測(cè)定 取左心房心肌組織剪碎，用RIPA裂解液抽提心房肌組織總蛋白，Bardford比色法測(cè)定抽提蛋白的濃度。按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，經(jīng)電泳后采用半干轉(zhuǎn)的方法轉(zhuǎn)移到PVDF膜，經(jīng)5% BSA封閉2 h，于經(jīng)PBS稀釋的Ⅰ抗工作液中4 ℃反應(yīng)過(guò)夜，再經(jīng)1×PBST稀釋3 000倍的Ⅱ抗工作液中處理90 min，蛋白條帶通過(guò)顯影定影液顯色后，采用UVP分析儀器，對(duì)膠片進(jìn)行掃描，然后括住每一個(gè)條帶，系統(tǒng)自動(dòng)生成灰度值。

3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用SPSS 19.0軟件分析處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示，3組間比較采用單因素方差分析。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

結(jié) 果

1動(dòng)物一般情況

24只新西蘭大白兔中，模型組8只，術(shù)中死亡1只(死因?yàn)閲?yán)重氣胸引起縱隔擺動(dòng))，起搏過(guò)程中通過(guò)每日復(fù)查心電圖，發(fā)現(xiàn)起搏器未能奪獲心房1只(原因是起搏閾值異常增高)，實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)成功6只；阿托伐他汀組8只，術(shù)中術(shù)后均存活，起搏過(guò)程中通過(guò)每日復(fù)查心電圖，發(fā)現(xiàn)起搏器未能奪獲心房2只(原因是起搏閾值異常增高和起搏電極脫位)，實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)成功6只；假手術(shù)組8只，術(shù)中死亡2只(死因是嚴(yán)重氣胸引起縱隔擺動(dòng)和心房破損引起大出血)，實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)行心房Burst刺激時(shí)，發(fā)現(xiàn)S1S1刺激(600次/分)均能奪獲心房，實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)成功6只。

2心電圖各指標(biāo)的變化

起搏前行心電圖檢查，3組兔均為竇性心律；起搏3周后，將模型組和阿托伐他汀組起搏器設(shè)置為關(guān)閉狀態(tài)，心電圖顯示3組兔仍為竇性心律，見(jiàn)圖1。

Figure 1. ECG recordings of sham group in II lead before and after RAP (paper speed was 50 mm/s).

圖1假手術(shù)組起搏前后II導(dǎo)聯(lián)心電圖

起搏前3組兔心率(heart rate)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性；起搏3周后測(cè)得模型組和阿托伐他汀組心率較假手術(shù)組增加(P<0.05)，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，見(jiàn)圖2。

Figure 2. Heart rate of the 3 groups after 3 weeks of pacing. Mean±SD.n=6.*P<0.05vssham group.

圖2起搏3周后3組兔心率變化

起搏前3組兔心電圖P波寬度(P-wave duration)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性；起搏3周后測(cè)得模型組和阿托伐他汀組P波寬度較假手術(shù)組增加(P<0.05)，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，見(jiàn)圖3。

Figure 3. P-wave duration of the 3 groups after 3 weeks of pacing. Mean±SD.n=6.*P<0.05vssham group.

圖3起搏3周后3組兔P波寬度變化

3AERP的變化

起搏前3組兔AERP的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性；起搏3周后測(cè)得模型組和阿托伐他汀組的AERP較假手術(shù)組下降(P<0.05)，但阿托伐他汀組經(jīng)藥物治療后AERP較模型組增加(P<0.05)，見(jiàn)圖4。

Figure 4. AERP of the 3 groups after 3 weeks of pacing. Mean±SD.n=6.*P<0.05vssham group；#P<0.05 vs model group.

圖4起搏3周后3組兔AERP變化

4房顫誘發(fā)率的變化

起搏前對(duì)3組兔經(jīng)心房Burst刺激均未能誘發(fā)房顫。起搏3周后，經(jīng)心房Burst刺激后，假手術(shù)組兔均未誘發(fā)房顫，模型組6只兔中有5只誘發(fā)持續(xù)性房顫(誘發(fā)率83%)，阿托伐他汀組6只兔中有4只誘發(fā)持續(xù)性房顫(誘發(fā)率67%)。

5心房Cav1.2和Kv4.3蛋白表達(dá)水平的變化

起搏3周后，模型組和阿托伐他汀組Cav1.2和Kv4.3的蛋白表達(dá)水平較假手術(shù)組均明顯下降(P<0.05)，但阿托伐他汀組經(jīng)藥物治療后其Cav1.2的蛋白水平較模型組增加(P<0.05)，Kv4.3的蛋白水平與對(duì)照組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，見(jiàn)圖5。

6心房MPO蛋白表達(dá)水平的變化

起搏3周后，模型組和阿托伐他汀組MPO的蛋白表達(dá)水平較假手術(shù)組均明顯增加(P<0.05)，阿托伐他汀組經(jīng)藥物治療后其MPO的蛋白水平較模型組下降(P<0.05)，見(jiàn)圖6。

Figure 5. The protein expression levels of Cav1.2 and Kv4.3 in the left atria. Mean±SD.n=6.*P<0.05vssham group；#P<0.05vsmodel group.

圖5左心房Cav1.2和Kv4.3的蛋白表達(dá)水平

Figure 6. The protein expression levels of MPO in the left atria. Mean±SD.n=6.*P<0.05vssham group；#P<0.05vsmodel group.

圖6左心房MPO的蛋白表達(dá)水平

討 論

心房的電重構(gòu)是指由于心房離子通道蛋白的表達(dá)異常，引起動(dòng)作電位時(shí)程和AERP縮短、AERP頻率適應(yīng)性降低、傳導(dǎo)速度減慢、空間不均一性增高和房?jī)?nèi)折返波縮短，導(dǎo)致心房促折返基質(zhì)形成，從而誘發(fā)房顫[2]。臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了房顫時(shí)心房電重構(gòu)的存在。Yue等[11]以400 min-1的頻率，分別起搏犬心房1 d、7 d和42 d，并將其與假手術(shù)組進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：隨著起搏時(shí)間延長(zhǎng)，AERP逐漸縮短，AERP頻率適應(yīng)性逐漸下降，誘發(fā)房顫的持續(xù)時(shí)間逐漸延長(zhǎng)，這可能與心房 L型鈣離子通道和瞬態(tài)外流鉀離子通道密度的逐漸下調(diào)有關(guān)。Brundel等[12]研究發(fā)現(xiàn)，陣發(fā)性和持續(xù)性房顫患者與竇性心律者相比，AERP明顯縮短，AERP頻率適應(yīng)性下降，心房L型鈣離子通道及5種鉀離子通道蛋白的表達(dá)明顯下降。

L型鈣離子通道與電重構(gòu)密切相關(guān)，它是位于心肌細(xì)胞膜的異四聚體復(fù)合物，由α1亞單位(Cav1.2)、α2/δ亞單位及β亞單位組成。房顫時(shí)的快速心房率會(huì)引起心房細(xì)胞內(nèi)鈣超載，從而引起L型鈣離子通道表達(dá)下調(diào)和AERP縮短，導(dǎo)致心房電重構(gòu)[12-13]。近年來(lái)，對(duì)于Cav1.2的研究較多，結(jié)果顯示：快速的心房起搏能夠引起Cav1.2表達(dá)的明顯下調(diào)，而抑制Cav1.2的下調(diào)可以抑制心房電重構(gòu)[14]。心肌鉀離子通道在心房存在5種亞型，其中Kv4.3在房顫的電重構(gòu)中起重要作用。Kv4.3電流是動(dòng)作電位早期復(fù)極電流，其促房顫作用目前尚不清楚，但臨床研究[14]和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[5]均顯示，房顫患者及房顫動(dòng)物模型心房Kv4.3水平明顯下降，而抑制Kv4.3的下調(diào)可能抑制心房電重構(gòu)。

近年來(lái)的研究顯示，炎癥和氧化應(yīng)激在房顫的電重構(gòu)過(guò)程中發(fā)揮重要作用[3,15]，它們可以通過(guò)調(diào)節(jié)離子通道的表達(dá)和細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)，降低心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程和鈣瞬變，改變心房的傳導(dǎo)屬性，導(dǎo)致心房電重構(gòu)[16-17]。而降低機(jī)體內(nèi)炎癥及氧化應(yīng)激水平可以抑制心房電重構(gòu)，降低房顫的發(fā)生率[3-5]。他汀類藥物在房顫治療中可能發(fā)揮的作用逐漸引起人們的關(guān)注[4]。Shiroshita-Takeshita等[18]通過(guò)快速起搏心房1周建立犬房顫模型，并分別給予辛伐他汀、維生素C和維生素C聯(lián)合維生素E治療，結(jié)果顯示：辛伐他汀可以降低血漿C反應(yīng)蛋白水平，抑制心房電重構(gòu)，降低房顫發(fā)生率，而維生素C和維生素E則沒(méi)有此作用。Kumagai等[19]通過(guò)建立無(wú)菌性心包炎模型，亦證明：阿托伐他汀可以降低血漿C反應(yīng)蛋白水平，抑制AERP縮短，減少房顫持續(xù)時(shí)間。

MPO可以介導(dǎo)多種活性氧和活性氮的生成，導(dǎo)致炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)的加劇，在房顫中發(fā)揮重要作用[20]。對(duì)冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后患者進(jìn)行右心耳MPO濃度測(cè)定后發(fā)現(xiàn)，房顫患者心房MPO沉積明顯高于非房顫患者[21]；對(duì)于起搏器置入術(shù)后患者進(jìn)行房顫發(fā)病率和血漿MPO濃度隨訪后發(fā)現(xiàn)，隨訪出現(xiàn)房顫的患者血漿MPO水平明顯高于未出現(xiàn)房顫患者[21]；射頻消融術(shù)后患者高水平的MPO常可預(yù)示術(shù)后房顫的復(fù)發(fā)[22]。既往的研究證明，他汀類藥物能夠降低心血管患者血中MPO水平[23-24]。

既往探討他汀類藥物對(duì)房顫作用的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)主要以犬為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，多為急性房顫動(dòng)物模型(≤1周)，具體機(jī)制尚不清楚。本研究通過(guò)快速心房起搏3周建立慢性兔房顫模型，對(duì)阿托伐他汀對(duì)該模型的影響和可能的機(jī)制進(jìn)行了探討，結(jié)果顯示：快速心房起搏可以引起心房MPO蛋白表達(dá)的明顯增加，Cav1.2和Kv4.3蛋白表達(dá)的下降，以及AERP縮短；阿托伐他汀治療可以抑制MPO蛋白表達(dá)增加，Cav1.2蛋白表達(dá)的下降，以及AERP縮短，但是對(duì)Kv4.3蛋白表達(dá)的下降無(wú)影響。因此，阿托伐他汀可能通過(guò)抑制心房MPO水平發(fā)揮其對(duì)于心房電重構(gòu)的抑制作用。

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(責(zé)任編輯： 陳妙玲， 宋延君)

Effects of atorvastatin on atrial electrical remodeling in a rabbit model of chronic atrial fibrillation

YANG Qian1, SHI Ya-nan2, LI Xin-ning1, SONG Xue-lian1, QI Xiao-yong1

(1DepartmentofCardiology,2DepartmentofNephrology,HebeiGeneralHospital,Shijiazhuang050051,China.E-mail:yangqian8411@163.com)

AIM: To evaluate the effects of atorvastatin (ATO) on atrial electrical remodeling in a rabbit mo-del of chronic atrial fibrillation (AF) produced by 3 weeks of rapid atrial pacing (RAP).METHODSThe sternotomy was performed and the pacing and testing electrodes were fixed to the left atria of 24 New Zealand white rabbits. The animals were randomly divided into 3 groups. The rabbits in model group and ATO group were subjected to RAP for 3 weeks, and then were treated with placebo and ATO (2.5 mg·kg-1·d-1), respectively. The rabbits in sham group did not receive RAP and drugs. Electrophysiological examination was performed to test heart rate, P-wave duration, atrial effective refractory period (AERP) and AF inducibility. The protein expression levels of Cav1.2, Kv4.3 and myeloperoxidase (MPO) were detected by Western blot.RESULTSSustained AF was induced in 5 and 4 rabbilts in model group and atorvastatin group and no rabbits in sham group was found. After 3 weeks of RAP, compared with sham group, heart rate and P-wave duration were increased and AERP was shortened in model group and ATO group (P<0.05). Compared with model group, AERP was increased in ATO group (P<0.05), while heart rate and P-wave duration had no difference between these 2 groups. Compared with sham group, the protein levels of Cav1.2 and Kv4.3 were decreased, and protein level of MPO was increased in model group and ATO group (P<0.05). Compared with model group, Cav1.2 was increased and MPO was decreased in ATO group (P<0.05), while Kv4.3 had no difference between these 2 groups.CONCLUSIONAtorvastatin suppresses the down-regulation of atrial Cav1.2 protein level and the shortening of AERP, thus preventing atrial electrical remodeling in a rabbit model of chronic AF. The effect of atrovastatin on reducing atrial MPO level may be the potential mechanism.

Atrial fibrillation; Electrical remodeling; Atorvastatin; Myeloperoxidase

1000- 4718(2017)11- 1975- 05

2017- 05- 10

2017- 06- 22

△通訊作者 Tel: 0311-85988263; E-mail: yangqian8411@163.com

R541.7； R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.11.009