血栓前狀態(tài)與不良妊娠關(guān)系的研究進(jìn)展

謝振榮 林思瑤 沈柏儒 梁 嬌 楊成剛 甄曼華 張映輝

廣東省佛山市禪城區(qū)中心醫(yī)院 廣東醫(yī)學(xué)院附屬佛山禪城醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東佛山 528000

近年來，不良妊娠的發(fā)生率越來越高，目前原因尚不清楚，因此其預(yù)防及監(jiān)測仍然存在很大困難。 在妊娠過程中，母體、胎兒息息相關(guān)，凝血功能增強(qiáng)和纖溶活性失衡導(dǎo)致子宮螺旋動脈或絨毛血管微血栓形成使胎盤灌注不良，破壞了胚胎發(fā)育的微環(huán)境，可致胚胎停止發(fā)育、不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎兒生長受限、妊娠高血壓疾病、胎盤早剝等不良妊娠結(jié)局[1-2]。目前研究認(rèn)為妊娠不良結(jié)局的婦女伴有血栓形成傾向，與血栓前狀態(tài)的存在密切相關(guān)[3]。易栓癥（thrombophilia）也稱為血栓前狀態(tài)（pre-thrombotic state，PTS），是指機(jī)體持續(xù)高凝狀態(tài)而致血栓形成傾向?，F(xiàn)就血栓前狀態(tài)相關(guān)研究綜述如下：

1 定義及基本病理改變

血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、凝血、抗凝血及纖溶系統(tǒng)多因素綜合作用下引起的病理性血液凝固度增高，是發(fā)生血栓前狀態(tài)或?qū)е卵毫髯儗W(xué)異常的病理基礎(chǔ)[4-5]。 這種血栓前狀態(tài)并非均發(fā)生血栓性疾病，但不排除會選擇性地影響子宮胎盤循環(huán)而導(dǎo)致胎盤的微血栓形成[6]，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，引起胎盤灌注量的下降[2]，進(jìn)而引起胎盤組織缺血性損害，導(dǎo)致絨毛梗死及蛻膜血管纖維素樣壞死[7]，調(diào)節(jié)了胎兒和母體間的物質(zhì)交換，從而引起不良妊娠的風(fēng)險(xiǎn)性改變[8-9]。 因此研究血栓前狀態(tài)與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系有利于其盡早進(jìn)行治療和預(yù)防。

2 血栓前狀態(tài)的病因分類

根據(jù)其病因的不同，可分為遺傳性和獲得性兩類。前者是因?yàn)闄C(jī)體凝血和纖溶相關(guān)基因突變造成，如人活化的蛋白C 抵抗、凝血因子V 突變（factor V Leiden，F(xiàn)VL）、凝血酶原基因突變、蛋白S 缺乏、蛋白C 缺乏等；后者主要是機(jī)體免疫等系統(tǒng)異常導(dǎo)致各種抗體及細(xì)胞因子產(chǎn)生，主要是抗磷脂抗體綜合征（antiphospholipid syndrome，APS），同時(shí)不除外存在陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓增生性疾病、獲得性高同型半胱氨酸血癥、惡性腫瘤等。

2.1 遺傳性血栓前狀態(tài)

2.1.1 活化蛋白C 抵抗和凝血因子V 基因突變 人活化蛋白C 抵抗素（human activated protein C resistance，APCR）是體內(nèi)的一種絲氨酸蛋白酶，能生理性抑制凝血因子Ⅴa 及Ⅷa。 活化的蛋白C 由于無法正常地水解、滅活，使體內(nèi)凝血酶原復(fù)合物、凝血酶生成增加，造成高凝狀態(tài)[10]。APCR 主要由FVL 產(chǎn)生，另外FⅧ基因的突變、蛋白S 或蛋白C 異常產(chǎn)生、血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）異常、凝血酶原異常、APC 抑制物活性的改變等均會導(dǎo)致APCR 的產(chǎn)生。

凝血因子V 基因是一種常染色體顯性遺傳病，定位于1 號染色體長臂21～25 區(qū)帶[11]。目前經(jīng)典的凝血因子Ⅴ突變稱為FVL。 研究發(fā)現(xiàn)，90%以上的APCR是由FV 上第1691 位堿基發(fā)生突變， 進(jìn)而導(dǎo)致氨基酸序列506 位點(diǎn)的精氨酸（Arg）被谷氨酰胺（Gin）置換，導(dǎo)致基因異常轉(zhuǎn)錄[10]。 突變后的FVa 不僅能繼續(xù)表達(dá)促凝活性，同時(shí)又對APC 裂解能力下降，從而產(chǎn)生APCR，表現(xiàn)為血栓容易生成，即高凝狀態(tài)。 在FVL雜合子人群中，發(fā)生血液高凝風(fēng)險(xiǎn)為正常人群的5～10 倍，而純合子人群中高達(dá)80 倍。 FVL 在高加索人群中被首次發(fā)現(xiàn)的（歐洲人、猶太人、阿拉伯人和印第安人為5%～8%），在白種人中發(fā)生率為2%～15%[12]，其中美國發(fā)生率為3%～7%[13]。 最近的一項(xiàng)Meta 分析顯示，F(xiàn)VL 的突變增加了早期流產(chǎn)和早期胎死宮內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)[14]。但Sedano-Balbs 等[15]研究認(rèn)為攜帶FVL 基因孕產(chǎn)婦早期流產(chǎn)發(fā)生率與正常妊娠相比并無顯著提高。2.1.2 凝血酶原基因突變 凝血酶原的生物合成有賴于維生素K 的參與，是因?yàn)槠涔劝彼釟埢摩?羧基化需要維生素K 的存在。 凝血酶原基因突變分類為常染色體顯性遺傳病，構(gòu)成了形成血栓的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 1996 年，Poort 等[16]的研究顯示凝血酶原基因的3’端非翻譯區(qū)第20210 位核苷酸的G-A 轉(zhuǎn)變可使機(jī)體血漿凝血酶原水平增高，進(jìn)而引起靜脈血栓栓塞性疾病。攜帶此基因的雜合子的凝血酶原水平高于正常人群30%[17]。 其發(fā)生率在不良妊娠結(jié)局婦女中約為10%[14-15]，較正常妊娠期婦女高3 倍[14,18]，與原因不明反復(fù)性流早產(chǎn)（unexplained re-current pregnancy loss，URPL）[19]、妊娠高血壓綜合征、胎盤早剝和胎兒宮內(nèi)生長受限的發(fā)生密切相關(guān)[15,20-22]，在非高加索人群中罕見。

2.1.3 蛋白C 缺乏和蛋白S 缺乏 兩者均可判為常染色體顯性遺傳。 蛋白C 是一種維生素K 依賴性絲氨酸蛋白酶抑制物。 生理狀態(tài)下，蛋白C 與凝血酶結(jié)合后，裂解為活化蛋白C，其可通過滅活FVa 和FⅧ發(fā)揮抗凝活性，當(dāng)機(jī)體蛋白C 缺乏時(shí)導(dǎo)致機(jī)體抗凝系統(tǒng)異常，導(dǎo)致機(jī)體血栓形成。 蛋白S 是輔助活化蛋白C抗凝的重要因子，通過提高活化蛋白C 的活性，加速因子Ⅴa、Ⅷa 的滅活，起到抗凝作用，故蛋白S 缺乏同樣增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。 當(dāng)?shù)鞍譙 或者蛋白C 缺乏時(shí)，胎盤血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增大[23]。

2.1.4 同型半胱氨酸血癥及亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR） 基因突變同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）是人體內(nèi)的一種含硫氨基酸，是甲硫氨酸（methionine，MET） 的主要代謝產(chǎn)物。 血漿中的結(jié)合型HCY占70%～80%，其余均為游離型。 血清HCY 水平過高，對胚胎有直接毒性作用，同時(shí)對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，影響多種凝血因子，形成促凝血的環(huán)境。 MTHFR能調(diào)節(jié)體內(nèi)的同型半胱氨酸。 MTHFR 功能異常或缺乏，可損傷血管內(nèi)皮、刺激血管平滑肌細(xì)胞增生、導(dǎo)致體內(nèi)凝血和纖溶失衡，引起高同型半胱氨酸血癥，使體內(nèi)脂質(zhì)代謝受到影響，形成血栓前狀態(tài)。 薈萃分析顯示，MTHFR 677TT 表型者比MTHFR 677CC 表型者形成靜脈血栓的危險(xiǎn)性升高20%[24]。

2.1.5 抗凝血酶缺陷 抗凝血酶在抑制血栓形成中起重要作用，其不僅抑制凝血酶，還抑制Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa及Ⅶa 等凝血因子以及與組織因子結(jié)合的因子VKa。肝素使機(jī)體抗凝血酶與絲氨酸蛋白酶復(fù)合物的形成加快。 血栓性疾病人群中有1.1%具有抗凝血酶缺陷，其導(dǎo)致血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的5 倍。

2.2 獲得性血栓前狀態(tài)

①抗磷脂綜合征：抗磷脂抗體（antiphospholipid antibodies，APL）主要包含狼瘡抗凝物和抗心磷脂抗體。APL 可獨(dú)立存在，亦可存在于多種免疫系統(tǒng)疾病中，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。 患者其血栓的發(fā)生率為30%～40%，動脈或靜脈均可發(fā)生，多數(shù)發(fā)生在靜脈。 APL 結(jié)合β2糖化蛋白I（β2GP I）干擾其抗凝功能、使前列環(huán)素合成受阻、血小板活性因子合成增加、蛋白C 的活性受到抑制、纖溶酶原激活劑的釋放受阻等形成血栓。②獲得性高同型半胱氨酸血癥：食物中缺乏葉酸、維生素B6或維生素B12等同型半胱氨酸代謝中必需的輔助因子導(dǎo)致血漿HCY 濃度增高。③獲得性APCR：妊娠狀態(tài)、激素替代治療、感染、高同型半胱氨酸血癥以及自身免疫性疾病以及腫瘤患者的化療均可產(chǎn)生。

3 血栓前狀態(tài)對母兒的影響

3.1 妊娠期血栓前狀態(tài)對母體的影響

3.1.1 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及胎兒丟失 學(xué)者建議將連續(xù)2 次及2 次以上自然流產(chǎn)定義為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，發(fā)生的孕齡多相似。獲得性血栓前狀態(tài)通過形成胎盤血管內(nèi)微血栓，減少胎盤灌注，減少胚胎的血液供應(yīng)，影響胎盤著床，限制了胚胎的發(fā)育，最終導(dǎo)致胚胎流產(chǎn)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中約70%存在血栓形成傾向。不少薈萃分析指出，早期和/或晚期胎兒流產(chǎn)與遺傳性易栓癥有著明確關(guān)系[25]。 不良的妊娠結(jié)局與獲得性血栓前狀態(tài)息息相關(guān)，導(dǎo)致流產(chǎn)的原因有胎兒染色體異常、夫妻染色體異常及抗磷脂抗體綜合征（APLS），但仍有半數(shù)以上的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者無明確原因。

3.1.2 子癇前期及子癇 子癇前期的發(fā)生與血管及內(nèi)皮損傷及異常細(xì)胞因子分泌導(dǎo)致的血液凝集相關(guān)。有研究提示[26-27]，發(fā)生了子癇前期的孕婦40%～72%存在1 項(xiàng)或以上血栓前狀態(tài)的危險(xiǎn)因素，而沒有發(fā)生子癇前期的孕婦僅8%～2O%。 研究均表明，遺傳性高同型半胱氨酸血癥子癇前期風(fēng)險(xiǎn)升高4～5 倍[26]。 多態(tài)的MTHFR 基因是升高子癇前期孕婦血液中同型半胱氨酸水平的其中一個(gè)高危因素。

3.1.3 胎盤早剝 胎盤剝離處的子宮蛻膜組織及胎盤絨毛組織釋放出促凝因子進(jìn)入母體血液循環(huán)，大量消耗機(jī)體凝血因子，導(dǎo)致纖維蛋白大量沉積，在血管內(nèi)形成微血栓，最終導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血。 胎盤早剝的孕婦中70%存在1 項(xiàng)或以上血栓形成傾向的危險(xiǎn)因素，而沒有發(fā)生胎盤早剝的孕婦僅2O%存在以上危險(xiǎn)因素。

3.1.4 妊娠期靜脈血栓 當(dāng)患者同時(shí)存在兩種或以上危險(xiǎn)因素時(shí)，血栓的發(fā)病率將急劇上升。 臨床上以下肢深靜脈血栓為主，其中以下肢深靜脈血栓、腦栓塞和肺栓塞等的靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）危害最大。肺栓塞是歐美國家導(dǎo)致孕產(chǎn)婦猝死的主要原因之一[28]。 孕期以左下肢深靜脈血栓常見，常始于腓靜脈或髂、股靜脈段，可導(dǎo)致腦栓塞及顱內(nèi)靜脈竇血栓的發(fā)生，出現(xiàn)頭痛、頭暈、視物模糊、偏癱甚至昏迷等癥狀，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，甚至可導(dǎo)致死亡。

3.2 對胎兒的影響

3.2.1 胎兒宮內(nèi)生長受限（FGR） 妊娠期血液呈生理性高凝狀態(tài)，獲得性血栓前狀態(tài)患者凝血一抗凝及纖溶系統(tǒng)被破壞，大大增加了血液黏稠度，降低胎盤灌注，故發(fā)生FGR。血栓前狀態(tài)的孕婦較正常孕婦更易發(fā)生FGR[28-29]，且血栓形成傾向見于60%～70%有FGR 史的孕婦，而僅見于13%～18%正常孕婦。 APCR 是目前已知的引起凝血系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致靜脈血栓的最主要原因，故FGR 與血栓前狀態(tài)關(guān)聯(lián)密切。

3.2.2 羊水過少 羊水過少與胎盤功能降低密切相關(guān)，而與胎兒畸形關(guān)系并不密切。羊水指數(shù)（AFI）為5～8 cm，可引起FGR，AFI 小于5 cm，能發(fā)生胎兒肺發(fā)育不良、骨骼畸形甚至死胎。 在羊水過少的治療過程中，孕婦無明顯胎兒畸形，經(jīng)低分子肝素（1ow molecular weight heparin，LMWH）抗凝及增加微循環(huán)血供、氨基酸加強(qiáng)營養(yǎng)支持治療后，可使臍血流的S/D 比值和羊水指數(shù)明顯改善，胎兒預(yù)后好轉(zhuǎn)。

4 治療

4.1 預(yù)防血栓前狀態(tài)發(fā)生

對于血栓栓塞的高危人群，預(yù)防性進(jìn)行抗凝治療的目標(biāo)是在一般情況下是將國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）控制在2～3[29-30]。 有靜脈血栓栓塞病史、家族血栓栓塞病史的無癥狀血栓前狀態(tài)患者處于易發(fā)血栓的狀態(tài)時(shí)，如手術(shù)、創(chuàng)傷、石膏固定或長期臥床等，可預(yù)防性地進(jìn)行短期的抗凝治療。 而遺傳性血栓前狀態(tài)患者，如血栓栓塞事件在家族中未曾發(fā)生，則一般不需要行預(yù)防性抗凝治療。

4.2 血栓前狀態(tài)的妊娠期處理

抗凝治療是公認(rèn)的對于血栓前狀態(tài)有效的治療方法，包括LMWH、華法林、阿司匹林及中成藥等。 有研究發(fā)現(xiàn)，LMWH 可改善孕婦血液高凝狀態(tài)，降低血液黏稠度，增加胎盤的血流灌注，促進(jìn)胎兒生長發(fā)育，且低分子肝素不能通過胎盤屏障，對胎兒不會產(chǎn)生致畸影響[31-33]。 在產(chǎn)科，肝素可用于多種妊娠合并癥、并發(fā)癥的治療。 LMWH 具有抗凝、抗栓的作用，其作用的發(fā)揮主要通過抑制凝血酶Ⅱa 和凝血因子Ⅹa 的活性來實(shí)現(xiàn)。 LMWH 不能消融已形成的血管內(nèi)血栓，但能通過對抗機(jī)體的凝血系統(tǒng)，對血栓的繼續(xù)產(chǎn)生和復(fù)發(fā)有預(yù)防作用，同時(shí)能加速血栓的早期自溶[34]。 此外，患者應(yīng)用LMWH 治療后， 纖溶異常的發(fā)生率明顯降低，作用機(jī)制可能是LMWH 通過抑制凝血系統(tǒng)的活化，防止纖溶酶原消耗性下降及FDP、D-二聚體的上升。4.2.1 療程 圍生期LMWH 的治療時(shí)機(jī)常開始于孕早期。 治療過程中考慮停藥的指征是胎兒發(fā)育良好，與孕齡基本相符，凝血-纖溶指標(biāo)正常。停藥后均需每月定期進(jìn)行復(fù)查凝血-纖溶指標(biāo)及監(jiān)測胎兒發(fā)育情況，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)則需重新用藥，必要時(shí)可持續(xù)用藥至終止妊娠前24 h。 英國有研究推薦，在產(chǎn)后3～5 d 尤其是剖宮產(chǎn)分娩者，繼續(xù)使用LMWH[26]，而在美國，LMWH推薦用法是到產(chǎn)后6 周，與產(chǎn)褥期活動減少及高蛋白飲食及機(jī)體凝血系統(tǒng)調(diào)整有關(guān)，產(chǎn)褥期發(fā)生深靜脈血栓并沒有因?yàn)樘旱某錾档蚚18]，仍另有部分學(xué)者認(rèn)為產(chǎn)褥期發(fā)生深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)極低，無需繼續(xù)使用LMWH[2]。故目前產(chǎn)褥期LMWH 的使用仍存在不少爭議。

4.2.2 監(jiān)測 在使用LMWH 過程中，進(jìn)行藥物不良反應(yīng)監(jiān)測，如出血、血小板減少及過敏反應(yīng)等的監(jiān)測是必要的。 在注射預(yù)防量LMWH 3 h 后監(jiān)測抗Xa 一般需維持在0.2～0.6 U/mL。 監(jiān)測血常規(guī)或血小板計(jì)數(shù)，用藥初期每隔1～2 周1 次，穩(wěn)定4 次后可改為每隔1～2 個(gè)月1 次。

4.2.3 不良反應(yīng) 目前研究證據(jù)顯示，LMWH 在孕期使用對于母胎都是比較安全的[1,2,31-33]。 LMWH 為妊娠期FDA 分類B 類藥物。 LMWH 治療過程中對母體的不良反應(yīng)主要是出血傾向、血小板減少、變態(tài)反應(yīng)及骨質(zhì)疏松等，部分報(bào)告指出LMWH 可能導(dǎo)致肝損害，但此不良反應(yīng)發(fā)生率極低[34-37]。 目前未發(fā)現(xiàn)肝素對胎兒有特殊影響，未發(fā)現(xiàn)明顯致畸作用，LMWH 不通過胎盤，不分泌于乳汁中，不增加胎兒出血的發(fā)生率，因此LMWH 在妊娠期及哺乳期使用均是安全的。

總之，孕婦的血栓前狀態(tài)引起了許多的病理改變，血栓前狀態(tài)的基礎(chǔ)研究和探索意義深遠(yuǎn)，特別是對于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎盤功能障礙的治療具有重要意義，故仍需要進(jìn)一步的深入研究及大樣本統(tǒng)計(jì)，來確定妊娠期抗凝治療的具體方案和療程。 同時(shí)APS 的復(fù)雜性和多樣性，其并發(fā)癥影響著妊娠結(jié)局，深入研究其發(fā)病機(jī)制，及時(shí)診斷和治療十分必要。更多特異性的實(shí)驗(yàn)技術(shù)及器械的研發(fā)，前瞻性研究的開展勢在必行。

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