一氧化氮在甲狀腺功能減退所致血管內皮損傷中作用的研究進展

崔麗莉　程剛

[摘要] 甲狀腺激素參與機體重要的生理功能，血管內皮細胞是甲狀腺激素作用的重要靶細胞之一。甲狀腺功能減退影響心血管系統(tǒng)功能，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。一氧化氮主要由內皮性一氧化氮合酶（eNOS）催化生成，具有使血管舒張等功能，生理含量下對血管內皮具有保護作用。甲狀腺功能減退導致eNOS活性降低，血漿一氧化氮含量下降導致血管內皮損傷，成為動脈粥樣硬化的危險因素，增加患心血管系統(tǒng)疾病風險，及時行替代治療可降低心血管內皮功能損傷。

[關鍵詞] 一氧化氮；內皮性一氧化氮合酶；甲狀腺功能減退；血管內皮損傷

[中圖分類號] R581.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）28-0164-05

[Abstract] Thyroid hormone is involved in the important physiological functions of the body. Vascular endothelial cells are one of the key target cells of thyroid hormone. Hypothyroidism affects cardiovascular system function and promotes the occurrence and development of atherosclerosis. Nitric oxide is mainly catalyzed and produced by endothelial nitric oxide synthase （eNOS）， which has the function of vasodilatation and protecting vascular endothelium under physiological contents. Hypothyroidism leads to reduced eNOS activity. Decrease of plasma nitric oxide content leads to vascular endothelial injury， which becomes the risk factor for atherosclerosis， and increases the risk of cardiovascular diseases. Timely replacement therapy can reduce cardiovascular endothelial injury.

[Key words] Nitric oxide； Endothelial nitric oxide synthase； Hypothyroidism； Vascular endothelial injury

甲狀腺功能減退是一種比較常見的內分泌系統(tǒng)疾病，人群患病率在4%～20%[1]，以老年人、女性以及碘攝入充足地區(qū)的人群多見。隨著甲狀腺疾病檢出率的增加，甲狀腺結節(jié)實施手術以及甲狀腺功能亢進行放射性核素治療所致的甲狀腺功能減退所占的比重日益增加。有證據(jù)[2]表明，甲狀腺功能減退會引起心血管疾病，甚至在亞臨床甲狀腺功能減退時就可以引起血管內皮功能受損、血壓升高、動脈粥樣硬化等。甲狀腺功能減退與動脈粥樣硬化關系密切[3]，對心血管系統(tǒng)有重要影響。目前，甲狀腺功能減退導致血管內皮損傷的結論較明確，本文基于此事實，旨在加深甲狀腺功能減退對心血管系統(tǒng)損害的認識，強調一氧化氮（nitric oxide，NO）在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中的作用以及替代治療的重要性、必要性。雖然NO自發(fā)現(xiàn)以來，研究逐步加深，但至今仍未完全明確其在人體內的作用機制，現(xiàn)在公認的觀點是NO在心血管系統(tǒng)中扮演著重要的角色，NO的研究也逐步進入分子生物等更加細致的研究。本文旨在研究甲狀腺功能減退、NO、血管內皮損傷之間的關系。

1 甲狀腺激素、NO、血管內皮細胞之間的關系

1.1甲狀腺激素對心血管系統(tǒng)的影響

甲狀腺激素是一種基礎性激素，在人體幾乎所有器官系統(tǒng)的功能和代謝中起重要作用，它由甲狀腺分泌，通過血液循環(huán)作用于靶器官而發(fā)揮生物效應。其中發(fā)揮作用的絕大多數(shù)為經典核受體途徑，即通過與核受體結合，控制基因轉錄、蛋白質表達；少數(shù)通過非經典核受體途徑。其中甲狀腺激素對心血管的作用與非經典核受體的兩個途徑密切相關：T3/T4-整合素αvβ3-ERK-1/2信號通路具有生成、抗細胞凋亡、促進細胞增殖等作用；而T3-TR-PI3K-Akt-mTOR信號通路與細胞生長、增殖、信號調控、能量代謝等密切相關，此通路中有途徑可激活內皮性一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS），而機體內NO的合成必須依賴NOS，由此可見，甲狀腺激素參與eNOS的相關表達，從而影響NO的含量。

1.2 一氧化氮及一氧化氮合酶

1977年，F(xiàn)erid Murad發(fā)現(xiàn)硝酸甘油可產生NO，擴張血管。1980年，F(xiàn)urchgott等發(fā)現(xiàn)一種能使血管平滑肌松弛的物質，稱之為血管內皮細胞舒張因子。1988年Palmer等證實了血管內皮細胞舒張因子的本質為NO。人體的NO是NOS催化L-精氨酸和O2生成的。NO具有高度脂溶性，可直接擴散進入相鄰的血管平滑肌細胞，通過抑制Ca2+/鈣調蛋白所介導的肌球蛋白輕鏈磷酸化，使肌動蛋白與肌球蛋白結合受抑制而致血管平滑肌舒張。當血管壓力增加時，NO可維持血管內血流量的相對穩(wěn)定，從而降低平均動脈血壓，控制血管床的靜息張力，使血管具有自身調節(jié)的能力，因此，NO是血壓的主要調節(jié)因子。

NOS目前有三種類型，內皮性一氧化氮合酶（endothelial NOS，eNOS or NOSⅢ，位于7q35-36）主要存在于內皮細胞中；神經性一氧化氮合酶（neuronal NOS，nNOS or NOSⅠ，位于12q24.2）主要存在神經系統(tǒng)中。這兩種稱為組織性一氧化氮合酶（constitutive NOS，cNOS），eNOS和nNOS產生少量NO，作為細胞信號分子。還有一種誘生性一氧化氮合酶（inducible NOS，iNOS or NOSⅡ，位于17q11，2-q12）主要存在于免疫細胞中，如單核細胞和巨噬細胞。3種NOS類型主要存在于不同的細胞系統(tǒng)而體現(xiàn)不同的生理功能。但其實同一組織內，幾乎均存在這3種類型的NOS，只是何種類型的NOS占主要地位決定了其組織特異性。endprint

血管內皮中主要存在eNOS和nNOS，二者均對維持血管張力起重要作用，其中eNOS占主要地位。eNOS表達可促使血管內皮細胞釋放NO，其對心血管有舒張血管、促進血管內皮細胞生長、抑制血小板和白細胞在血管壁聚集、對抗血栓形成、調節(jié)心肌舒張及收縮功能等作用，從多個方面參與心血管系統(tǒng)的功能。因此，NO在維持血管張力的相對穩(wěn)定和調節(jié)血壓中有重要作用。

1.3血管內皮損傷與心血管系統(tǒng)疾病

血管內皮細胞受損是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要病理基礎，是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的起始和關鍵環(huán)節(jié)[4]。目前比較公認的是損傷應答學說，認為動脈粥樣硬化是動脈壁對內皮細胞損傷的一種慢性炎癥反應，內皮功能異常導致血小板和血管壁之間產生炎癥，使血管平滑肌細胞增生，導致動脈粥樣硬化。已有流行病調查研究[5]發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退患者心血管事件發(fā)生率及其死亡率升高。雖然脂質代謝紊亂、血管內皮細胞功能障礙、血管平滑肌細胞舒張性下降等因素均可影響心血管系統(tǒng)的功能，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，在此僅討論NO在甲狀腺功能減退引起血管內皮損傷中的作用。

2 甲狀腺功能減退引起一氧化氮含量變化

2.1動物實驗

陳源等[6]的實驗表明，甲狀腺功能減退組鼠腦的NO含量較正常組低，Cai Y等[7]證實給予甲狀腺功能減退的鼠T3后，nNOS的蛋白表達水平上升，提示甲狀腺激素對nNOS的表達有上調作用。張繼文[8]的實驗表明，eNOS在動脈硬化閉塞鼠的硬化血管壁下表達下降。胡萍等[9]發(fā)現(xiàn)eNOS基因轉染動脈粥樣硬化大鼠損傷后的血管可以抑制血管新生內膜的增生，降低再狹窄的發(fā)生率。Hiroi Y等[10]發(fā)現(xiàn)廢除小鼠eNOS相關基因，T3的作用會大大減弱或消失。以上動物實驗均提示甲狀腺激素的生物效應與eNOS表達關系密切，甲狀腺功能減退對eNOS及NO有下調作用。

但也有報道認為甲狀腺功能減退引起血清NO含量升高。白艷萍等[11]用高膽固醇飼料誘導家兔動脈粥樣硬化和高脂血癥，發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化斑塊面積大小與NO水平呈正相關，其機制可能是NO主要是由內皮細胞中eNOS催化產生，血管內皮缺乏iNOS，雖然血管內皮受損時eNOS活性下降，但在炎癥、氧化應激的條件下，動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細胞的iNOS可能被誘導，表達上調，產生大量的NO，過量的NO反而可能引起血管內皮功能受損。邊寧等[12]的實驗同樣用高脂飼料飼養(yǎng)的方法構建動脈粥樣硬化模型，結果提示主動脈粥樣斑塊區(qū)iNOS蛋白高表達，但血清NO濃度逐漸降低，NO抗動脈粥樣硬化作用減弱。這兩個動物實驗并不矛盾，可提示在動脈粥樣硬化斑塊內確實存在NO濃度升高，但是血管內皮NO濃度是降低的，局部和整體的關系也更清晰。同時也提示，可能甲狀腺功能減退時血管內皮的eNOS表達雖然下降但不會誘導血管內皮iNOS的過度表達，即使血管內皮損傷出現(xiàn)了動脈粥樣硬化斑塊，斑塊內部NO濃度升高，但血管內皮NO濃度還是下降的，因此，血清NO濃度也下降。

2.2臨床研究

韋凌云等[13]已證實亞臨床甲狀腺功能減退患者血中NO含量降低，表明亞臨床甲狀腺功能減退可增加患者血管內皮損傷及炎癥反應，從而增加心血管風險。張陸燕[14]使用TSH刺激血管內皮細胞后eNOS表達水平降低，說明TSH可影響內皮細胞相關因子的表達，從而促進AS的發(fā)生和發(fā)展。Weiss IA等[15]研究發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退患者在TSH>10 mU/L時發(fā)生動脈粥樣硬化更明顯；并且陳剛等[16]的研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者中有35.29%合并亞臨床甲狀腺功能減退。此外，阿力木江·阿不來提等[17]的臨床研究也發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退患者冠心病發(fā)生率高于正常對照。倪菁[18]的研究發(fā)現(xiàn)TSH可以促進人血管平滑肌細胞增殖。這些研究均證實了亞臨床甲狀腺功能減退與動脈粥樣硬化有密切關系，在甲狀腺功能減退中，NO含量下降是血管內皮損傷的重要因素。

可見，甲狀腺功能減退會導致eNOS活性下降，引起血漿NO含量下降，并且在亞臨床甲狀腺功能減退時即可出現(xiàn)，從而導致血管內皮損傷，增加心血管疾病風險。而甲狀腺功能減退導致的高脂血癥、血壓升高更是加速了心血管疾病的進展。因此，甲狀腺功能減退導致的心血管系統(tǒng)影響是多方面的、相互作用的，而NO在其中起始動作用。

但部分研究提示甲狀腺功能減退引起血清NO含量升高。韋華等[19]的研究表明甲狀腺功能減退患者血漿NO濃度較正常人明顯升高。這與絕大部分臨床研究結果不同，考慮可能為甲狀腺功能減退狀態(tài)下細胞處于相對缺氧的狀態(tài)，存在能量合成障礙，并且有免疫介導的細胞凋亡參與，導致血漿NO含量增加，但該研究并沒有明確指出甲狀腺功能減退時血漿NO濃度升高的機制，有待于進一步探討。

綜上，絕大部分研究表明亞臨床甲狀腺功能減退患者血漿NO濃度下降。田利民等[20]的研究表明TSH含量與NO含量呈負相關，TSH是NO的獨立危險因素，Tian L等[21]用TSH作用于內皮細胞，發(fā)現(xiàn)eNOS基因的mRNA表達水平隨著TSH濃度和作用時間的增加而降低。但是TSH水平與NO水平是否一直呈現(xiàn)負相關的關系及其相應的變化規(guī)律，目前尚無準確定論，有待進一步探索。

3甲狀腺功能減退引起血管內皮損傷中一氧化氮變化

NO是反映血管內皮功能的重要因子。甲狀腺功能減退時NO含量下降在動脈粥樣硬化的發(fā)生中起重要作用，而且加速病情進展，因為甲狀腺功能減退時血管內皮功能障礙可降低NO的生物活性，并且血管內皮損傷減少了NO的合成，從而惡性循環(huán)，加速血管內皮損傷，增加心血管疾病風險，雖然亞臨床甲減直接導致高脂血癥、血蛋白含量異常，但血管內皮功能受損是以血管源性的NO產生減少為特征的，而最早期的這些變化是啟動動脈粥樣硬化的第一步[22]，NO的改變很可能比血脂、血蛋白的異常更早、更迅速，雖然作用微弱但是持續(xù)存在，可能是比血管內皮損傷更早的危險指標。預示對于甲狀腺功能減退早期采取心血管保護具有重要意義。endprint

4 甲狀腺功能減退患者替代治療后血管內皮功能情況

心血管系統(tǒng)是甲狀腺激素重要的靶器官之一，臨床上已經將甲狀腺功能減退視為心血管疾病的危險因素之一。對甲狀腺功能減退患者進行替代治療是否能降低心血管疾病發(fā)生的研究結果尚不一致[23，24]，但大部分研究提示替代治療有效，分析可能是由于患者所處的心血管疾病分期不同、年齡差異、甲狀腺功能減退持續(xù)存在或僅短暫存在等條件不同所致。其中Asghar Ghasemi等[25]研究表明硝酸鹽和精氨酸治療可恢復心臟及主動脈NO代謝水平下降的情況。韋彩芬等[26]的研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退患者未治療前存在血管內皮依賴性舒張功能減低，但替代治療后血管內皮依賴性舒張功能有明顯改善。Rodondi N等[27]的研究顯示TSH在4.5～6.9 mIU/L、7.0～9.9 mIU/L、10.0～19.9 mIU/L，三組患者的死亡相對危險分別為1.09、1.42、1.58，可見，冠心病與其死亡率隨TSH水平增加而升高，即使TSH水平小于10.0 mIU/L的情況下也存在，在TSH水平超過10.0 mIU/L時更明顯。可見，即使在TSH<10.0 mU/L的狀態(tài)下，患者也存在血管內皮功能障礙及NO生物效應降低。因此，替代治療可以提高體內甲狀腺激素水平，改善血管內皮功能，提高NO利用率，即使在TSH<10.0 mU/L時也有改善，從而延緩動脈粥樣硬化的進展，降低心血管疾病發(fā)生率。

總之，亞臨床甲狀腺功能減退患者早期的血管內皮功能障礙是可逆的，是由甲狀腺激素輕度缺乏、炎癥刺激、脂質代謝紊亂等共同參與的，而NO是重要因素。雖然絕大部分高TSH患者未經治療也可恢復正常，只有約2%～5%的亞臨床甲狀腺功能減退患者會進展成為甲狀腺功能減退，但是亞臨床甲狀腺功能減退具有可逆性不代表血管內皮損傷具有可逆性。替代治療可減輕亞臨床甲狀腺功能減退患者脂代謝紊亂及內皮功能失調，但替代治療使甲狀腺功能恢復正常后僅能部分改善血管內皮功能障礙，正是由于亞臨床甲狀腺功能減退的可逆性，因此何時開始替代治療還是個問題，即甲狀腺功能減退患者處于何種程度的甲狀腺功能狀態(tài)時替代治療可使血管內皮損傷可逆性恢復，何種程度時替代治療對血管內皮損傷有改善，何種程度時替代治療對血管內皮損傷意義不大，并沒有具體的研究和報道，這也是以后甲狀腺功能減退的診治重點，不能單純要求甲狀腺激素水平處于正常范圍，而應該對甲狀腺功能減退產生的心血管疾病風險進行評估并合理預防，從而減少甲狀腺功能減退相關并發(fā)癥。

目前，臨床認為甲狀腺功能減退患者TSH高于10.0 mU/L或高脂血癥時需要給予L-T4替代治療，而TSH在4.5～10.0 mIU/L時應隨訪6～12個月后再復查決定是否需要治療，已知即使在TSH<10.0 mU/L的患者也存在血管內皮功能障礙，且宋曉[28]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，即使在甲狀腺功能正常的人群中，如果TSH處于較高水平，也存在動脈粥樣硬化的風險。因此，對于亞臨床甲狀腺功能減退患者的L-T4替代治療治療以及保護血管內皮的治療理論上應越早越好，避免發(fā)生不可逆損傷。但Salman R等[29]的研究發(fā)現(xiàn)對于<70歲的亞臨床甲狀腺功能減退患者，替代治療治療可降低全因死亡率以及缺血性心臟病的發(fā)病率，但對于≥70歲的患者，并無顯著變化。Tognini S等[30]的研究表明亞臨床甲狀腺功能減退增加與冠心病發(fā)生及死亡的關系僅見于年齡低于65歲患者。女性即使在正常參考范圍內，TSH水平與心血管病變的死亡率存在線性正相關的關系。Rosario PW等[31]通過研究建議對TSH<10.0 mU/L的女性亞臨床甲狀腺功能減退者給予L-T4治療。此外，TSH在不同的種族、年齡方面也存在差異?？梢姡娲委熆赡苤辽僖罁?jù)不同的種族、年齡及性別制定不同的參考標準，每個地區(qū)參考標準可能均不完全相同，然而目前暫無深入研究及統(tǒng)計分析。

綜上，甲狀腺素替代治療可以改善甲狀腺功能減退導致的早期血管內皮損傷。對于亞臨床甲狀腺功能減退是否需要行替代治療，一方面需參考TSH水平，更重要的是結合患者病史、臨床表現(xiàn)及其他輔助檢查結果綜合考慮，根據(jù)病情提供個體化治療方案，才能合理有效地降低心血管事件的發(fā)生。

5 展望

NO廣泛存在于機體各個組織器官中，但是對于不同的組織器官NO具有不同的生物學效應，具體詳盡的作用機制仍未完全清晰。因此，對于NO更深層次的分子生物學研究仍是重點。而且NO雖然結構簡單，具有自由基的性質，可是并不能將NO簡單等于自由基，因為NO可以在血液中發(fā)揮抗氧化作用，反而具有抗氧化、減少自由基產生的作用，并且人體內的NO存在不同狀態(tài)（NO0、NO+、NO-3），三種不同氧化還原狀態(tài)有不同的生理、病理學意義。

綜上所述，甲狀腺功能減退導致eNOS活性下降，血漿NO含量下降從而增加心血管疾病風險的結論明確。甲狀腺功能減退并發(fā)內皮功能障礙的機制仍需繼續(xù)深入研究，明確NO及相關物質對于血管內皮的生理及病理生理機制有助于甲狀腺功能減退致血管內皮損傷的防治。對于甲狀腺功能減退患者的心血管風險篩查、心血管疾病患者的甲狀腺功能篩查也是有必要的。如何規(guī)范應用相關藥物改善血管內皮功能，目前暫無深入研究，還需要更多試驗進一步為臨床檢查、治療、預防提供依據(jù)。

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（收稿日期：2017-08-02）endprint