數(shù)字病理時代的病理學(xué)學(xué)習(xí)與臨床實踐

方微　陳東

[摘要] 信息技術(shù)的迅猛發(fā)展，給許多學(xué)科與研究領(lǐng)域帶來了巨大變化，將信息技術(shù)與不同專業(yè)結(jié)合是發(fā)展的趨勢。病理學(xué)也已經(jīng)從傳統(tǒng)意義上的學(xué)科進入數(shù)字病理學(xué)時代。數(shù)字病理學(xué)給臨床、教學(xué)及科研工作均帶來不同程度地改變，特別是對病理學(xué)的學(xué)習(xí)方法與教學(xué)模式的影響很大。本文就虛擬切片與病理學(xué)教學(xué)模式、3D打印及虛擬現(xiàn)實（VR）技術(shù)在病理解剖學(xué)中的應(yīng)用以及人工智能與組織病理學(xué)自動診斷這三個方面的發(fā)展?fàn)顩r進行總結(jié)與闡述，分析現(xiàn)代信息技術(shù)在病理學(xué)各個方面的應(yīng)用前景。

[關(guān)鍵詞] 虛擬切片；3D打印技術(shù)；虛擬現(xiàn)實技術(shù)；人工智能；自動診斷

[中圖分類號] G643 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）10（a）-0144-04

[Abstract] The information technology has been developed rapidly， that led a huge transformation to many disciplines and research field. It is tend to combine information technology with different specialties. Traditional pathology is getting into digital time. Digital pathology brings so many differences in surgical pathology， teaching and scientific research， especially for the approaches of learning and teaching. This article discusses three contents in this review： digital virtual （slides） with pathology curriculum， three-dimensional print， virtual reality applying in anatomy and artificial intelligence in histology-from image analysis to automatic diagnosis. The prospect of application modern information technology to pathology would be analyzed.

[Key words] Virtual slides； Three-dimension print； Virtual reality； Artificial intelligence； Automatic diagnosis

顯微鏡將不再是病理醫(yī)生的工具，病理醫(yī)生及影像科醫(yī)生將被機器取代？危言聳聽？現(xiàn)代信息技術(shù)，特別是其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，使上述一切皆有可能。傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)模式正在發(fā)生著極大地改變，從虛擬切片到病理學(xué)教學(xué)模式的改變，從三維（three-dimensional，3D）打印到虛擬現(xiàn)實技術(shù)（virtual reality，VR）在外科學(xué)、解剖學(xué)等專業(yè)的應(yīng)用，遠程會診的大規(guī)模使用，人工智能（artificial intelligence，AI）與組織病理學(xué)自動診斷，更是充分體現(xiàn)了數(shù)字病理的優(yōu)越性。這些先進的科學(xué)技術(shù)也在改變?nèi)藗兊乃季S與學(xué)習(xí)模式，學(xué)習(xí)方法需要與時俱進，才能適應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)包括數(shù)字病理學(xué)的發(fā)展。

1 虛擬切片與病理學(xué)學(xué)習(xí)模式的轉(zhuǎn)變

1.1 虛擬切片與病理學(xué)教學(xué)方式

虛擬切片即數(shù)字切片、數(shù)字化圖像，使病理科醫(yī)生可以像影像科醫(yī)生一樣看圖像進行診斷，其在數(shù)字病理的發(fā)展中起到了至關(guān)重要的作用。數(shù)字病理切片具有將組織切片轉(zhuǎn)化為高分辨率的數(shù)字化圖像，并存儲于多分辨率的文件格式中，通過瀏覽器閱讀。最早將計算機引入教學(xué)的是Cotter[1]，2001年，他將組織學(xué)的傳統(tǒng)教學(xué)模式——標(biāo)本示教與閱讀切片與計算機輔助教學(xué)相結(jié)合。同年，Harris等[2]將虛擬切片引入組織學(xué)教學(xué)，其優(yōu)勢是學(xué)生們可以學(xué)習(xí)組織病理學(xué)的關(guān)鍵技能，如在計算機網(wǎng)絡(luò)支持環(huán)境下從整個切片中判斷與診斷相關(guān)的圖像區(qū)域，通過x軸及y軸兩個方向?qū)崟r閱片，其操作過程非常類似顯微鏡閱片。圖像可無限放大，并可以按照順序進行觀察，當(dāng)觀察到某一個位置時，剩余的未讀區(qū)域可以很快呈現(xiàn)于屏幕，這可以使觀察者看到整個數(shù)字切片的圖像而不會象顯微鏡閱片中局限于某個感興趣的區(qū)域，而可能導(dǎo)致漏診。學(xué)生們不用擠在一個實驗室里看切片，培訓(xùn)可以是遠程的。特別是隨著人機交互技術(shù)的發(fā)展，學(xué)生們可以通過觸摸屏及iPad等更自然的方式進行圖像閱讀[3]，并可以在需要注意的地方進行標(biāo)記。學(xué)生們對于數(shù)字切片有更高的學(xué)習(xí)熱情[4]。對于教師而言，可以省去大量尋找典型病例的標(biāo)本及切片的時間，而可以更好與學(xué)生交流，培訓(xùn)學(xué)生良好的診斷技能。對校方而言，可以以更經(jīng)濟的投入培養(yǎng)更多的學(xué)生。

1.2 虛擬切片與病理學(xué)教學(xué)改革

隨著數(shù)字化病理圖像的發(fā)展，其在大學(xué)教育中教學(xué)課程的設(shè)置及改革中也扮演著重要角色。早在2006年，新南威爾士大學(xué)的醫(yī)學(xué)課程中就出現(xiàn)了將組織學(xué)與胚胎學(xué)與病理組織學(xué)聯(lián)合授課的新模式[5]。此課程設(shè)置的基礎(chǔ)就是數(shù)字切片的應(yīng)用，可以讓低年級及高年級的學(xué)生一起參與學(xué)習(xí)，其優(yōu)勢是數(shù)字切片的運用可以使學(xué)生在認(rèn)識正常組織學(xué)切片的基礎(chǔ)上對比疾病中異常的該組織結(jié)構(gòu)，高年級的學(xué)生能與臨床特征相結(jié)合，從而極大激發(fā)起學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，調(diào)動其課堂參與性，且組織胚胎學(xué)教師與病理組織學(xué)教師同時參加授課，解答學(xué)生們的問題。教師們可在2個小時的授課時間講授5～8張數(shù)字切片，并能讓學(xué)生廣泛自由討論。在新課程授畢結(jié)束后進行了問卷調(diào)查，其內(nèi)容涉及學(xué)習(xí)的有效性、圖像質(zhì)量、實用性、激發(fā)討論、趣味性、整合授課是否有益。調(diào)查結(jié)果顯示，組織學(xué)與病理學(xué)整合授課特別能激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，這是最重要的收獲，授課質(zhì)量及效果均顯示非常好。同時，這一教學(xué)方法的改進也促進了組織解剖學(xué)與病理學(xué)兩個專業(yè)教師的溝通與合作。而這種教學(xué)模式甚至可以推廣到醫(yī)學(xué)生的繼續(xù)教育中。此后，已經(jīng)又有一些醫(yī)學(xué)院校也因虛擬切片的出現(xiàn)整合了組織學(xué)與病理組織學(xué)的教學(xué)[6]。一直認(rèn)為，國內(nèi)某些醫(yī)學(xué)院校的病理課程設(shè)置時間上存在脫節(jié)，學(xué)生在高年級接受臨床病理學(xué)授課時既對低年級時所學(xué)的組織學(xué)及基礎(chǔ)病理學(xué)的知識淡忘了，又沒有對臨床專業(yè)知識的清楚認(rèn)識，教師的傳統(tǒng)授課方法很難激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，引起共鳴，因而教學(xué)效果不盡人意。因此，希望高等院校的授課也能隨著現(xiàn)代信息技術(shù)的發(fā)展而發(fā)展，學(xué)習(xí)模式進行轉(zhuǎn)化，以使教育成果最大化。endprint

1.3 虛擬切片與病理醫(yī)師繼續(xù)教育

不僅在校學(xué)生可以從數(shù)字切片中獲益，在住院醫(yī)師等的病理醫(yī)師繼續(xù)教育中數(shù)字切片也起到了重要作用。目前一些醫(yī)療機構(gòu)存儲了豐富的不同系統(tǒng)及疾病的數(shù)字化病理圖像，運用網(wǎng)絡(luò)資源進行遠程會診在線閱片與培訓(xùn)，不僅可以整合專家資源進行會診，重要的是通過遠程會診可以使得經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)的病理診斷得到有效的質(zhì)控[7]，特別是遠程培訓(xùn)，病理醫(yī)師可以隨時隨地進行專業(yè)培訓(xùn)與知識更新，并且可以統(tǒng)一不同國家及地區(qū)的培訓(xùn)標(biāo)準(zhǔn)，提高病理診斷的標(biāo)準(zhǔn)化及規(guī)范化[8]。

通過數(shù)字化病理圖像技術(shù)，還可為病理醫(yī)師的定期考核進行實踐中的技術(shù)再認(rèn)證提供幫助。對醫(yī)師新技能及已有診斷能力的定期評價是保證病理醫(yī)師隊伍專業(yè)水平的要求，不同國家對其評價考核均有要求，而數(shù)字病理技術(shù)為病理醫(yī)師的繼續(xù)學(xué)習(xí)及考核提供了方便、價廉物美的平臺。

2 3D打印及VR技術(shù)在解剖學(xué)教學(xué)中及在心血管疾病的臨床實踐中的應(yīng)用

2.1 3D打印及VR技術(shù)與解剖學(xué)教學(xué)

人體解剖學(xué)及病理解剖學(xué)在醫(yī)學(xué)教育中有重要的意義，它不僅僅是外科醫(yī)生的實踐基礎(chǔ)，也是目前從事介入治療等內(nèi)科醫(yī)生進行臨床干預(yù)的重要保證。如何能將復(fù)雜的人體器官結(jié)構(gòu)認(rèn)識清楚是解剖學(xué)學(xué)習(xí)的重點。傳統(tǒng)的解剖學(xué)教學(xué)從掛圖、大體標(biāo)本及尸體解剖標(biāo)本入手，雖然有著直觀的效果，但存在以下發(fā)展的局限：①教師的課程準(zhǔn)備時間長，需要尋找典型的病例；②獲得有價值的尸體標(biāo)本愈來愈不易，來源減少；③某些標(biāo)本經(jīng)過解剖之后，其結(jié)構(gòu)不能完整重現(xiàn)，因而無法進行多次重復(fù)的演示，如先天性心臟畸形的標(biāo)本；④某些病變結(jié)構(gòu)復(fù)雜，不易多人同時觀察及接受講解，而影響教學(xué)效果；⑤一些發(fā)育畸形的病理解剖結(jié)構(gòu)需要動態(tài)觀察其發(fā)生演化過程，傳統(tǒng)地教學(xué)模式很難呈現(xiàn)這一過程，如器官的胚胎發(fā)育過程等，只有認(rèn)識某一器官的胚胎發(fā)育過程，才能很好地理解某些先天性畸形的衍變，掌握其病理解剖特點。隨著影像學(xué)及計算機技術(shù)的發(fā)展上述問題正在迎刃而解。

20世紀(jì)60年代，Asmund Laerdal最早將模擬仿真學(xué)應(yīng)用到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，他制作了訓(xùn)練“口對口”復(fù)蘇操作的塑膠模具，其也被稱為“復(fù)蘇安妮”[9]。20世紀(jì)90年代，在一些醫(yī)學(xué)院的教學(xué)中開始運用仿真模型進行教學(xué)[10]。盡管3D成像技術(shù)發(fā)展很快，但它的基礎(chǔ)仍然是以平面形式展現(xiàn)的二維結(jié)構(gòu)。所謂3D打印技術(shù)也稱為快速成型、立體平板印刷或加層制造，最早在口腔、頜面外科及正畸科等修復(fù)手術(shù)中應(yīng)用[11]。目前應(yīng)用主要在以下幾個方面：①外科領(lǐng)域的指南，如術(shù)前術(shù)式的選擇；②移植物定制；③修復(fù)模型；④解剖模型[12]。而VR技術(shù)是指采用計算機技術(shù)為核心的現(xiàn)代高科技手段生成的一種虛擬環(huán)境，使用戶借助特殊的輸入或輸出設(shè)備，與虛擬世界中的物體進行自然交互，從而通過視覺、聽覺和觸覺等獲得與真實世界相同的感受。VR技術(shù)屬于跨學(xué)科的綜合集成技術(shù)。虛擬人體結(jié)構(gòu)也稱為數(shù)字化虛擬人體，它是采用虛擬仿真軟件制作出來的人體生理結(jié)構(gòu)的三維立體數(shù)字模型。學(xué)生可以對虛擬的實驗標(biāo)本進行解剖和觀察，獲取各組織及器官的名稱、形狀、位置、結(jié)構(gòu)、內(nèi)部血管和神經(jīng)的分布狀況及與相鄰組織和器官的位置關(guān)系等信息，實現(xiàn)交互化情景學(xué)習(xí)，更能激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)的興趣，提高認(rèn)知水平[13-14]。

2.2 3D打印及VR技術(shù)與心血管疾病的臨床實踐與病理解剖

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院是國家心血管疾病中心，因此本文特別關(guān)注了3D打印及VR技術(shù)在心血管疾病及病理解剖中的應(yīng)用。因心血管系統(tǒng)解剖位置復(fù)雜，且受血流的影響，在2D顯像水平很難清晰反映心血管系統(tǒng)的功能結(jié)構(gòu)及位置關(guān)系，因此將3D成像及打印技術(shù)、VR技術(shù)引入心血管疾病的診療與教學(xué)就非常有意義。

Meier等[15]已經(jīng)開始在結(jié)構(gòu)性心臟病及先天性心臟病的介入治療中引入3D打印技術(shù)，這一過程包括三個步驟：①圖像的采集：合成3D的圖像主要來源于CT、MRI及超聲影像（ECG）。CT、MRI能更好地反映心臟內(nèi)部的結(jié)構(gòu)，而ECG可以使具有運動功能的結(jié)構(gòu)快速成像，如瓣膜?？臻g分辨率、組織對比性及掃描層面厚度決定了3D數(shù)據(jù)集的質(zhì)量，是保證3D打印質(zhì)量地前提。②圖像分割：這一過程需要復(fù)雜技術(shù)，如表面三角測量、等值面及體繪制。因此好時長，要求高，需要分割軟件及對心臟復(fù)雜解剖結(jié)構(gòu)熟悉的專家。③3D打?。河?種常見類型的3D打印機用于醫(yī)學(xué)打印，根據(jù)它們的機械原理及材料界定分為：熔融沉積成型（fused deposition modeling，F(xiàn)DM）、立體平板印刷（stereolithography，SLA）、聚乙烯噴墨3D打印機。各種打印機有不同的優(yōu)缺特點。3D打印模型可用于心臟病理解剖的教學(xué)，直觀學(xué)習(xí)心臟畸形的典型結(jié)構(gòu)；培訓(xùn)進行心臟病介入治療的醫(yī)師；結(jié)構(gòu)性心臟病及瓣膜病的干預(yù)治療（術(shù)前了解其心臟結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性、術(shù)式的選擇等）。目前已有多例運用3D打印技術(shù)及VR技術(shù)對先心病進行體外及體內(nèi)治療的報道，如心上型完全性肺靜脈異位引流球囊擴張及支架縮窄共同腔術(shù)、肺動脈瓣成型術(shù)及置換術(shù)[16]、先天性大動脈轉(zhuǎn)位矯正術(shù)等[17]。

Nieder教授是美國華盛頓大學(xué)的解剖學(xué)及生理學(xué)教授，他一直致力于將信息技術(shù)與解剖學(xué)教學(xué)結(jié)合，并最早創(chuàng)立了Ouck-TimeVR解剖資源網(wǎng)站（the Quick-Time？ VR Anatomical Resources Web site.-www.anatomy.wright.edu/qtvr），他希望運用VR技術(shù)保存與分享解剖標(biāo)本，與病理學(xué)家及解剖學(xué)家合作，建立一個虛擬標(biāo)本制作及保存中心，一個向世界開放的虛擬“解剖學(xué)博物館”[18]，其理念是通過這個開放的博物館將虛擬的解剖學(xué)圖像及課程帶到世界上任何一個有網(wǎng)絡(luò)的地方，以補充因人體標(biāo)本有限而影響解剖學(xué)及大體病理學(xué)的學(xué)習(xí)。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院現(xiàn)擁有胎兒先天性心臟病的標(biāo)本庫及心臟移植標(biāo)本，也在著手運用3D及VR技術(shù)將這些標(biāo)本進行圖像整合，建立一個虛擬心血管標(biāo)本庫，以利于這些珍貴標(biāo)本的保存及教學(xué)。endprint

2.3 3D打印及VR技術(shù)局限性

目前的3D打印對象大都是復(fù)制，尚不能打印出個性化的模型，打印耗時比較長，成本較高，對3D成像地技術(shù)要求較高，需專業(yè)工程人員進行。

3 AI與自動組織病理學(xué)診斷

AI是目前計算機領(lǐng)域最具發(fā)展前景的產(chǎn)業(yè)，其已廣泛滲透到各個領(lǐng)域，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也不例外，特別是醫(yī)學(xué)診斷，如影像學(xué)及病理學(xué)診斷。人們不禁會問：未來病理醫(yī)師是否會太多？是否會被機器自動診斷所取代？病理自動診斷的原理是什么？是否與阿爾法Go學(xué)習(xí)的方法相同？無疑，英國深度思維公司的阿爾法Go是最具人氣的。近日其與世界圍棋排名第一的中國選手柯杰的比賽中，以3∶0完勝，賽后，柯杰說他感覺自己在與“圍棋上帝”下棋。阿爾法Go的學(xué)習(xí)分兩個階段，第一階段是深度學(xué)習(xí)，學(xué)習(xí)各種大家的棋法；第二階段是自我學(xué)習(xí)，通過與自己的不斷對局，尋找新的突破與方法。目前已有多家公司在不同方面進行病理自動診斷的研發(fā)，并已取得了不錯的進展與成績。但正如Kayser等[19]所言，AI正在起步，剛剛發(fā)展，其運用到臨床實踐還將在不久的未來。自動診斷的前提條件是數(shù)字化切片的運用。正如顯微鏡的出現(xiàn)給臨床病理學(xué)帶來革命性的變化。2～3千兆字節(jié)的全數(shù)字化組織病理學(xué)切片是進行自動診斷的基礎(chǔ)。20世紀(jì)90年代已經(jīng)出現(xiàn)了細胞學(xué)自動篩查系統(tǒng)[20]，基于組織病理學(xué)的結(jié)構(gòu)分析理論也早在20世紀(jì)80年代由Kayser等[21]及Bartels等[22]提出。隨后相繼出現(xiàn)了針對某一系統(tǒng)疾病上皮細胞的特點進行腫瘤分類的臨床應(yīng)用實踐[23]，以及根據(jù)細胞核的特征進行自動判讀而對腫瘤的分化、級別等進行自動診斷的應(yīng)用研究等[24]，而對細胞核形態(tài)的判定是自動診斷的基石。自動診斷的標(biāo)準(zhǔn)化起點是數(shù)字圖像能夠進入診斷分級系統(tǒng)，具體要求為以下幾個方面：①圖像標(biāo)準(zhǔn)化，對不符合標(biāo)準(zhǔn)的圖像進行處理；②圖像前分析系統(tǒng)，對潛在有用的切割圖像分析；③尋找有診斷價值的區(qū)域并取樣；④結(jié)構(gòu)分析算法：像素依賴的圖像信息，如圖像熵、對稱性、轉(zhuǎn)化性；⑤分割算法：對選中的目標(biāo)結(jié)構(gòu)進行精確放大；⑥目標(biāo)分割、識別及特征測量；⑦結(jié)構(gòu)分析及特征選取；⑧對測量參數(shù)及分類系統(tǒng)進行統(tǒng)計分析，最常用的統(tǒng)計分類方法是多變量分析及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析；⑨按分類程序連續(xù)監(jiān)測及再調(diào)整。這個最后的過程就是自我學(xué)習(xí)及調(diào)整系統(tǒng)。因此，目標(biāo)、結(jié)構(gòu)及質(zhì)地特征三大因素決定了最后的診斷。還有一些計算機輔助系統(tǒng)會通過人體的閱片中眼球的運動、切片運動的監(jiān)測等來分析人的診斷軌跡，總結(jié)人的認(rèn)知過程，繼而成為機器的學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)[3]。

面對即將到來的自動識別及自動診斷的時代，病理學(xué)家不必恐懼，因為人的知識、建議及監(jiān)管更重要，自動診斷的臨床應(yīng)用將使病理醫(yī)師從簡單、容易的病理診斷中解脫出來，而有更多的時間與精力處理更復(fù)雜、疑難病例的病理診斷。正如Kayser教授所言：病理醫(yī)師終將成為“監(jiān)管人”，而非“運水人”。

現(xiàn)代信息技術(shù)與病理的完美結(jié)合，使得病理學(xué)這門古老的學(xué)科煥發(fā)出勃勃生機，了解與掌握先進的信息技術(shù)是數(shù)字病理時代對病理醫(yī)師的要求，思維理念的轉(zhuǎn)變是病理學(xué)教師將病理學(xué)教學(xué)形象化及生動化的基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2017-06-06 本文編輯：程 銘）endprint