VEGF與原發(fā)性高血壓的研究進(jìn)展

閆占光　任明

【摘要】原發(fā)性高血壓的病因?yàn)橛卸喾矫?，其中包括遺傳、環(huán)境、神經(jīng)機(jī)制、腎臟機(jī)制、激素機(jī)制、血管機(jī)制及胰島素抵抗等，其中血管機(jī)制中VEGF在近幾年受到國內(nèi)外學(xué)者的密切關(guān)注，本文就這種因子與原發(fā)性高血壓關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

【關(guān)鍵詞】VEGF，原發(fā)性高血壓，腎功能損害，血管緊張素

【中圖分類號(hào)】R544.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2017.10..02

1 血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）

1.1 VEGF的結(jié)構(gòu)及其在組織中的分布

血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothElial growth factor，VEGF）經(jīng)過近幾十年的研究，目前比較明確的VEGF總共有七種，分別為胎盤生長因子（PIGF）、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及VEGF-E、VEGF-F，每一種因子又可分為多種亞型。由于VEGF-A在組織內(nèi)分布較廣，功能較強(qiáng)，故目前文獻(xiàn)中提到的VEGF多數(shù)指的是VEGFA，其染色定位于6p21.3，由7個(gè)內(nèi)含子和8個(gè)外顯子，各占14kb，其中后者的編碼產(chǎn)物經(jīng)過不同的剪切和修飾，可形成VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF183、VEGF189以及 VEGF206，共6種不同的亞型[1]，各種亞型功能的強(qiáng)弱與其和肝素的結(jié)合力及水溶性有關(guān)，VEGF189和VEGF206的活性程度大體相當(dāng)，對(duì)細(xì)胞膜內(nèi)外的肝素相結(jié)合，可是VEGF121主要以可溶性的形式存在，VEGF165約一半與肝素相結(jié)合，其余的主要存在于細(xì)胞基質(zhì)中[2-3]。

1.2 VEGF的受體

目前VEGF主要有三種受體，分別為Flt-1、KDR/Flk-1、Flt-4，相對(duì)應(yīng)為VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，均為絡(luò)氨酸蛋白激酶受體，各種受體組織分布密度及其與配體的結(jié)合能力不同，這也就決定了不同受體將參與不同的生物學(xué)功能，多種組織中均能表達(dá) Flt -1 和Flk-1/KDR，前者主要在心、腦組織、肺、胎盤中表達(dá)，后者則主要在心、肺、脾、腎中表達(dá)。VEGF與VEGFR-1的結(jié)合強(qiáng)度是VEGFR-2的10倍，但VEGFR-1的活動(dòng)性較弱，且被認(rèn)為有負(fù)向調(diào)控VEGFR-2的作用，說明VEGFR-2 酪氨酸激酶活性較強(qiáng)[4-5]，且已有證據(jù)證明其在VEGFR-2表達(dá)上調(diào)是惡性腫瘤的標(biāo)志之一。

1.3 VEGF的生物學(xué)功能

VEGF主要從以下方面發(fā)揮其生物學(xué)功能：（1）其不僅能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮的增生、促進(jìn)新生血管的生成，其次尚能夠增加血管的通透性[9-11]：VEGF 具有較強(qiáng)的增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂的作用，因此在體內(nèi)炎癥反應(yīng)、糖尿病相關(guān)的微血管病變、腫瘤的增殖等多種病理改變中有重要作用，此外VEGF可促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)的上調(diào)，相關(guān)研究已說明該因子是很強(qiáng)的內(nèi)源性促血管因子。VEGF還能夠使得其它血管相關(guān)生長因子的表達(dá)升高，并且尚能刺激EPCs（血管內(nèi)皮祖細(xì)胞）功能的發(fā)揮，均有利于新的血管的形成。在其改變血管通透性研究方面，部分學(xué)者認(rèn)為VEGF能夠使得內(nèi)皮細(xì)胞上的窗孔增加，進(jìn)而通透性增加，這樣便可以使得一些大分子物質(zhì)滲漏到組織間隙中，例如能夠引起使得大分子蛋白滲出到組織間隙中，形成纖維凝膠，促進(jìn)毛細(xì)血管網(wǎng)的形成；（2）隨著VEGF的研究深入，其功能不僅局限于促進(jìn)新生血管的形成，VEGF尚能夠誘導(dǎo)單核細(xì)胞的聚集及單核-內(nèi)皮細(xì)胞的粘附作用，是血管炎癥的始動(dòng)因素，同時(shí)還可以誘導(dǎo)其它細(xì)胞因子或與其它細(xì)胞因子協(xié)同促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。

2 VEGF與原發(fā)性高血壓病的關(guān)系

血管內(nèi)皮不僅僅是一個(gè)機(jī)械屏障，同時(shí)能夠接受血液中的相關(guān)信號(hào)，如激素水平、壓力水平、剪切力及相關(guān)細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)等，這些信號(hào)的接受會(huì)使得內(nèi)皮細(xì)胞分泌不同的生物活性物質(zhì)去調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，進(jìn)而調(diào)節(jié)局部血管功能的完整性。高血壓患者的微循環(huán)至大血管均有不同程度的內(nèi)皮受損發(fā)生，如局部動(dòng)脈粥樣硬化的形成、血管平滑肌纖維化等，從而對(duì)血管的舒縮功能產(chǎn)生不利的影響，這些不利的因素與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[24]，其次高血壓患者血管局部炎癥與內(nèi)皮功能紊亂相互作用，在高血壓形成、相關(guān)靶器官的損害中均有參與。VEGF作為血管內(nèi)皮存活的重要細(xì)胞因子，能夠維持血管內(nèi)皮功能的完整性，但當(dāng)機(jī)體血清內(nèi)VEGF含量過高時(shí)，這會(huì)引起局部微循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞過度有絲分裂，進(jìn)而引起內(nèi)皮功能受損。孫顯臣等人認(rèn)為高血壓患者中男性高血壓患者與女性高血壓患者VEGF水平差異不大，但是老年高血壓患者明顯高于正常健康組，說明了VEGF與高血壓有相關(guān)性。

3 前景與展望

原發(fā)性高血壓在當(dāng)今社會(huì)發(fā)病率較高，可造成心、腦、腎、眼等多種臟器功能的損害，VEGF作為誘導(dǎo)血管生成的因子，在高血壓發(fā)病過程中具有重要的作用，高血壓造成的內(nèi)皮功能的損害，從而通過多種途徑引起VEGF的升高，而升高的VEGF也會(huì)影響其它因子的釋放，目前研究顯示VEGF對(duì)靶器官具有保護(hù)功能的同時(shí)，也會(huì)造成心腦血管的損害，但目前相關(guān)文獻(xiàn)尚未明確VEGF升高后血漿的濃度水平與靶器官損害水平的關(guān)系，故有待進(jìn)一步研究證實(shí)，其次尚需進(jìn)一步完善研究VEGF與其他因子的密切關(guān)系，以進(jìn)一步了解其在高血壓發(fā)病過程中的作用機(jī)制。

參考文獻(xiàn)

[1] 張超賢，韓 宇，常廷民，等.沉默單核細(xì)胞趨化蛋白-1基因降低人食管癌EC109細(xì)胞的遷移及侵襲能力[J].中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào)，2016（6）：678-685.

[2] 王大吉.VEGF對(duì)凝血平衡及血細(xì)胞分化的影響[D].東北師范大學(xué)，2016.

[3] 王 燕.血管內(nèi)皮功能與高血壓合并糖尿病相關(guān)性研究進(jìn)展及臨床觀察[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[4] 徐騰飛，劉 巍.高血壓與炎癥反應(yīng)的關(guān)系[J].國際免疫學(xué)雜志，2013，36（5）：347-350.

[5] 霍亞杰.血清Ang/Tie2、VEGF水平對(duì)糖尿病腎病病情評(píng)估的價(jià)值[D].桂林醫(yī)學(xué)院，2015.

本文編輯：李 豆endprint