亮丙瑞林與戈舍瑞林對(duì)卵巢子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)及妊娠成功率的影響

凡連云　萬(wàn)貴平

[摘要]目的 探討亮丙瑞林與戈舍瑞林對(duì)卵巢內(nèi)膜異位癥腹腔鏡手術(shù)患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率及治療后妊娠成功率的影響。方法 回顧性分析2012年6月～2016年6月我院收治的育齡期并有生育要求行保守性手術(shù)治療的71例卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者的資料，按照術(shù)后是否用藥及用藥種類分為三組，分別為未用藥組（NON組，26例）、國(guó)產(chǎn)亮丙瑞林組（LEU組，24例，3.75 mg/28 d）、戈舍瑞林組（GOS組，21例，3.6 mg/28 d）。比較三組患者的臨床有效率、復(fù)發(fā)率、成功受孕率、痛經(jīng)緩解率、不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 NON組患者的臨床有效率（61.5%）顯著低于LEU組（70.8%）和GOS組（76.2%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。LEU組患者的臨床有效率與GOS組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。NON組患者成功受孕率（38.5%）、痛經(jīng)緩解率（65.3 %）顯著低于LEU組（70.8%，75.0%）和GOS組（76.2%，71.4%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），NON組患者復(fù)發(fā)率（46.2%）顯著高于LEU組（25.0%）和GOS組（28.6%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。LEU組患者的復(fù)發(fā)率、成功受孕率、痛經(jīng)緩解率、不良反應(yīng)發(fā)生率與GOS組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 對(duì)于卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者，保守性手術(shù)治療后輔助GnRH-a藥物治療，可以有效地提高臨床有效率及治療后成功受孕率，降低復(fù)發(fā)率及治療后痛經(jīng)發(fā)生率，減少不良反應(yīng)發(fā)生率，但亮丙瑞林和戈舍瑞林的作用無(wú)明顯差異。

[關(guān)鍵詞]卵巢子宮內(nèi)膜異位癥；促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑；亮丙瑞林；戈舍瑞林

[中圖分類號(hào)] R711.71 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）10（c）-0098-04

Effect of Leuprorelin and Goserelin on recurrence and pregnancy rates after ovarian endometriosis operation

FAN Lian-yun WAN Gui-ping▲

Department of Obstetrics and Gynecology，Chinese and Western Medicine Combined Hospital of Jiangsu Province，Nanjing 210028，China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Leuprorelin and Goserelin on recurrence and pregnancy rates after ovarian endometriosis laparoscopic surgery.Methods A total of 71 cases female patients with ovarian endometriosis，fertility intention and received conservative operation who treated in our hospital from June 2012 to June 2016 were retrospectively analyzed.According to the medication they received，patients were divided into three groups，including group NON （no medication，n=26），group LEU （Leuprorelin，3.75 mg/28d，n=24），and group GOS （Goserelin，3.6 mg/28d，n=21）.The clinical efficacy，recurrence rates after treatment，rates of successful pregnancy，alleviated rates of dysmenorrhea and incidence of adverse reaction of each group were compared.Results The clinical efficiency of group NON （61.5%） was significantly lower than group LEU （70.8%） and group GOS （76.2%），and the differences were statistically significant （P<0.05）.The clinical efficiency of group LEU were compared with group GOS，and the difference was not statistically significant （P>0.05）.The successful pregnancy rate （38.5%），dysmenorrhea alleviated rate （65.3%） of group NON were significantly lower than that of group LEU （70.8%，75.0%） and group GOS （76.2%，76.2%），the differences were statistically significant （P<0.05）.The recurrence rates of group NON （46.2%） was significantly higher than group LEU （25.0%） and group GOS （28.6%），the differences were statistically significant （P<0.05）.The recurrence rate，successful pregnancy rate，dysmenorrhea alleviated rate and incidence of adverse reactions of group LEU were compared with group GOS，and the difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion For patients with ovarian endometriosis，conservative operation combined with administration of GnRH-a would effectively increase the clinical efficacy and rates of successful pregnancy after treatment，alleviate symptom of dysmenorrhea，reduce the recurrence rates and incidence of adverse reactions.While the differences between Leuprorelin and Goserelin have no statistically significant.endprint

[Key words]Ovarian endometriosis；GnRH-a；Leuprorelin；Goserelin

卵巢子宮內(nèi)膜異位癥（ovarian endometriosis，OEM）是子宮內(nèi)膜異位癥中最常見(jiàn)的類型，常導(dǎo)致經(jīng)期疼痛、性交痛、盆腔慢性疼痛以及育齡婦女不孕。OEM藥物治療常常療效不佳，故多采用保守型手術(shù)治療，但手術(shù)治療具有較高的術(shù)后復(fù)發(fā)率。有研究表明[1]，OEM術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)20.5%～43.5%。近年來(lái)，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH，gonadotropin releasing hormone）的應(yīng)用取得了較好的療效[2]，本研究回顧性分析71例于本院就診行腹腔鏡手術(shù)治療患者的臨床資料，探討GnRH對(duì)此類患者術(shù)后盆腔疼痛、痛經(jīng)、復(fù)發(fā)率、妊娠成功率的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2012年6月～2016年6月于我院就診行腹腔鏡下卵巢囊腫剝術(shù)或單側(cè)附件切除術(shù)，并于術(shù)后病理證實(shí)為子宮內(nèi)膜異位癥的71例育齡期患者的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期婦女；伴有嚴(yán)重心、肝、腎功能異常，或伴有嚴(yán)重內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；就診近3個(gè)月曾接受GnRH或其他激素治療者；對(duì)GnRH類藥物過(guò)敏者；有器官出血而未經(jīng)診斷者；既往有內(nèi)異癥手術(shù)史。根據(jù)患者術(shù)后是否接受GnRH治療及使用的藥物種類，將患者分為三組，分別為未用藥組（NON組，26例），國(guó)產(chǎn)亮丙瑞林組（LEU組，24例），戈舍瑞林組（GOS組，21例）。三組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核及同意，患者均知曉治療情況并簽署知情同意書。

1.2方法

患者均在全身麻醉下行腹腔鏡手術(shù)，手術(shù)由同一醫(yī)療小組實(shí)施。主要手術(shù)操作包括：OEM囊腫剝除術(shù)或單側(cè)附件切除術(shù)、盆腔粘連松解、內(nèi)膜異位病灶燒灼以及輸卵管通液術(shù)等。NON組患者術(shù)后僅定期隨訪，不做特殊干預(yù)；LEU組和GOS組患者均于術(shù)后第1次月經(jīng)來(lái)潮第1天用藥，腹部皮下注射，間隔4周1次，給藥3個(gè)療程，LEU組選用藥物為國(guó)產(chǎn)亮丙瑞林3.75 mg（商品名：博恩諾康，北京博恩特藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)160901），每28天單次腹部皮下注射。而GOS組選用藥物為進(jìn)口戈舍瑞林3.6 mg（商品名：諾雷得，英國(guó)阿斯利康制藥公司，生產(chǎn)批號(hào)MR837），每28天單次腹部皮下注射，并進(jìn)行與NON組相同的隨訪。

1.3觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

自術(shù)后當(dāng)日開始，每3個(gè)月隨訪1次，直至術(shù)后12個(gè)月，隨訪截止日期為2017年6月30日。隨訪記錄項(xiàng)目包括：臨床病史詢問(wèn)、婦科檢查、陰道超聲、藥物不良反應(yīng)、術(shù)后痛經(jīng)情況。統(tǒng)計(jì)三組患者的術(shù)后有效率、OEM復(fù)發(fā)率、痛經(jīng)復(fù)發(fā)率、妊娠成功率。治療效果參照以下標(biāo)準(zhǔn)，緩解：無(wú)癥狀，體檢及經(jīng)陰道B超無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)；改善：癥狀減輕，體檢及經(jīng)陰道B超無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)；無(wú)效：癥狀無(wú)明顯減輕，體檢及經(jīng)陰道B超無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。有效率=（緩解+改善）例數(shù)/總例數(shù)×100%。疾病復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后第3個(gè)月開始，經(jīng)陰道B超發(fā)現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)出現(xiàn)具有OEM特征性回聲的直徑≥3 cm的囊腫，并持續(xù)存在至少2個(gè)月經(jīng)周期，和/或再次手術(shù)病理結(jié)果證實(shí)新發(fā)病灶為OEM。復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)例數(shù)/總例數(shù)×100%。藥物不良反應(yīng)主要包括低雌激素癥狀和初始效應(yīng)，前者包括潮熱、多汗等，后者主要表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血。根據(jù)癥狀分別記錄用藥兩組（LEU組和GOS組）患者的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，并統(tǒng)計(jì)無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)、雌激素癥狀或初始效應(yīng)發(fā)生其一以及雌激素癥狀和初始效應(yīng)均發(fā)生的例數(shù)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組患者治療效果的比較

NON組患者的臨床有效率顯著低于LEU組和GOS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。LEU組患者的臨床有效率與GOS組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2三組患者復(fù)發(fā)率、成功受孕、痛經(jīng)緩解及不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

NON組患者成功受孕率、痛經(jīng)緩解率顯著低于LEU組和GOS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），NON組患者復(fù)發(fā)率顯著高于LEU組和GOS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。LEU組患者的復(fù)發(fā)率、成功受孕率、痛經(jīng)緩解率、不良反應(yīng)發(fā)生率與GOS組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

3討論

目前，腹腔鏡下保守型手術(shù)治療是OEM的主要治療方法，但單純手術(shù)治療后術(shù)后極易復(fù)發(fā)，袁蕾等[3]的研究結(jié)果說(shuō)明，單純保守型手術(shù)后最早在術(shù)后2個(gè)月就有新囊腫形成。Chiang[4]等的研究表明，與未患子宮內(nèi)膜異位癥且未接受手術(shù)治療的患者比較，患有子宮內(nèi)膜異位癥并曾接受手術(shù)治療患者的血漿AMH（Anti-Müllerian hormone）水平明顯更低，而血漿CA-125水平明顯更高。因此，減少患者OEM手術(shù)后復(fù)發(fā)，避免再次手術(shù)損傷卵巢功能具有重要的作用。

亮丙瑞林是GnRH-a類藥物，關(guān)于GnRH-a類藥物對(duì)OEM術(shù)后復(fù)發(fā)率影響的研究結(jié)果并不一致。Soga等[5]的研究結(jié)果表明，子宮內(nèi)膜異位病灶完全切除后隨訪66個(gè)月，大多數(shù)病例疼痛顯著緩解，雖然有47.1%的患者再次進(jìn)行了手術(shù)，但病理學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)OEM復(fù)發(fā)，因此他們認(rèn)為術(shù)后激素抑制治療并非必須；Sesti等[6]的實(shí)驗(yàn)也提示，手術(shù)后為期6個(gè)月的曲譜瑞林或亮丙瑞林治療對(duì)OEM手術(shù)后復(fù)發(fā)率并無(wú)影響。但Yang等[7]的研究結(jié)果表明，OEM患者接受雙側(cè)囊腫切除術(shù)后，運(yùn)用GnRH-a類藥物可加速FSH恢復(fù)到術(shù)前水平，提高術(shù)后自然妊娠比率，并減少囊腫復(fù)發(fā)率。Zhong等[8]的研究也表明，聯(lián)合運(yùn)用GnRH-a類藥物可加速OEM患者手術(shù)后康復(fù)，降低復(fù)發(fā)率。研究結(jié)果提示：卵巢子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后運(yùn)用亮丙瑞林或戈舍瑞林，具有良好的治療效果，顯著增加治療的有效率，但兩種藥物的治療效果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。endprint

GnRH-a類藥物對(duì)腹腔鏡手術(shù)后妊娠發(fā)生率的影響也未得到公認(rèn)，諸多研究表明，對(duì)患有OEM、且接受過(guò)腹腔鏡手術(shù)治療的患者術(shù)后予以GnRH-a類藥物可改善體外受精的結(jié)局[9]，但也有學(xué)者對(duì)藥物的這一作用表示了懷疑，如Soritsa等[10]的研究結(jié)果提示，GnRH-a類藥物對(duì)輕度和中度OEM患者的療效值得質(zhì)疑。關(guān)于GnRH-a類藥物對(duì)痛經(jīng)影響的研究數(shù)量有限，Morell等[11]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，GnRH-a類藥物可減輕子宮腺肌癥和OEM患者痛經(jīng)程度，縮短持續(xù)時(shí)間和鎮(zhèn)痛藥服用天數(shù)。本研究仔細(xì)篩選研究對(duì)象，嚴(yán)格控制實(shí)驗(yàn)混雜因素，降低組間差異，研究結(jié)果提示，OEM患者腹腔鏡手術(shù)后運(yùn)用GnRH-a類藥物可減輕患者痛經(jīng)程度，增加不孕患者自然妊娠率，并降低手術(shù)后復(fù)發(fā)率，但兩種藥物的臨床有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

GnRH-a類藥物的作用機(jī)制主要為：通過(guò)下調(diào)下丘腦-垂體-卵巢軸，降低GnRH水平，造成卵巢的低雌激素狀態(tài)，導(dǎo)致停經(jīng)、病灶吸收，進(jìn)而控制性激素依賴性疾病[12]。OEM患者異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞具有分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的功能，分泌量與原位子宮內(nèi)膜區(qū)域的間質(zhì)細(xì)胞相近，VEGF對(duì)OEM的發(fā)生和發(fā)展發(fā)揮著重要的作用，Marschalek等[13]發(fā)現(xiàn)，GnRH-a類藥物可抑制子宮內(nèi)膜異位區(qū)域VEGF的表達(dá)，導(dǎo)致催乳素水平降低，進(jìn)而減少OEM手術(shù)后復(fù)發(fā)。Ferrero等[14]的研究結(jié)果提示，GnRH-a類藥物降低了腹腔液炎癥反應(yīng)的水平，降低了OEM患者炎癥反應(yīng)的發(fā)生率。與此相似，Khan等[15]的研究結(jié)果提示，GnRH-a類藥物可顯著降低OEM、子宮肌瘤、子宮腺肌癥患者病變處的炎癥反應(yīng)和血管發(fā)生凋亡的概率，減輕癥狀，降低復(fù)發(fā)率。而Weng等[16]的研究提示，GnRH-a類藥物促進(jìn)病變處細(xì)胞凋亡的機(jī)制是通過(guò)對(duì)GRP78信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的負(fù)向調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的。

綜上所述，GnRH-a類藥物亮丙瑞林可降低OEM患者手術(shù)后復(fù)發(fā)，提高自然妊娠發(fā)生率，并可減輕術(shù)后痛經(jīng)的程度，值得推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2017-08-31 本文編輯：孟慶卿）endprint