妊娠早期血清分泌型卷曲相關(guān)蛋白5水平對于妊娠糖尿病的早期診斷預(yù)測價值

張偉 黃素花 王鐵軍 趙紹杰

妊娠早期血清分泌型卷曲相關(guān)蛋白5水平對于妊娠糖尿病的早期診斷預(yù)測價值

張偉 黃素花 王鐵軍 趙紹杰

目的探討妊娠早期血清卷曲相關(guān)蛋白5（Sfrp-5）水平對于妊娠糖尿?。℅DM）的早期診斷預(yù)測價值。方法納入孕婦320例，根據(jù)孕24～28周行75g口服葡萄糖耐量試驗結(jié)果，將納入孕婦分為GDM組32例和非GDM組288例。兩組孕婦分別在妊娠早期和中期時檢測血清Sfrp-5水平，并進(jìn)行胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)和胰島β細(xì)胞功能[β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）、胰島素曲線下面積（INSAUC）、血糖曲線下面積（PGAUC）、兩者比值（INSAUC/PGAUC）和早期胰島素分泌功能指數(shù)（△I30/△G30）]計算。通過ROC曲線分析血清Sfrp-5水平對于GDM的早期預(yù)警價值，并計算出最佳切點值（Cut-off值）。采用Pearson相關(guān)分析血清Sfrp-5水平與GDM、孕期BMI、HOMA-IR、胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)的相關(guān)性，采用logistic回歸分析GDM發(fā)生的獨立危險因素。結(jié)果GDM組孕婦妊娠早期和中期妊娠血清Sfrp-5水平、HOMA-β、INSAUC/PGAUC和△I30/△G30均明顯低于非GDM組，HOMA-IR明顯高于非GDM組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。妊娠早期和中期血清Sfrp-5水平與GDM的發(fā)生均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.636和-0.684，均P＜0.01）。妊娠早期血清Sfrp-5水平的診斷價值最高，AUC為0.788，95%CI為0.712～0.855，Cut-off值為10.5ng/ml，靈敏度為82%，特異度為78%。妊娠早期血清Sfrp-5水平＜10.5ng/ml和妊娠中期血清Sfrp-5水平＜6.8ng/ml為GDM發(fā)生的獨立危險因素（OR=1.55和1.22，均P＜0.05）。結(jié)論妊娠早期時血清Sfrp-5水平下降是GDM的重要預(yù)警因子。

分泌型卷曲相關(guān)蛋白5妊娠糖尿病早期診斷

妊娠糖尿?。╣estation diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期前血糖正?；蜉p度糖耐量減低，而在妊娠期間發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)糖代謝異常[1]。GDM可造成產(chǎn)婦和新生兒的死亡率升高，也會增加產(chǎn)婦和胎兒出現(xiàn)2型糖尿病、肥胖和心血管疾病的風(fēng)險[2]。GDM的早期治療至關(guān)重要，可以明顯降低GDM相關(guān)危害[3]。有研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期時空腹血糖、C反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)以及脂肪因子的升高是GDM發(fā)生的危險因素[4]。脂聯(lián)素、趨化素、瘦素、脂肪素等脂肪因子均是GDM的重要危險因子[5]。分泌型卷曲相關(guān)蛋白5（secreted frizzle-related protein-5,Sfrp-5）是一種內(nèi)源性Wnt信號通路拮抗劑，具有抗炎和抗氧化應(yīng)激等作用，同時Sfrp-5也是一種新型的脂肪因子[6]。Wnt信號通路是人體一條極為重要的通路，參與脂肪因子代謝、胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)等一系列病理生理學(xué)過程[7]，其中也包括了胎兒的血管發(fā)育和新生。GDM孕婦宮內(nèi)胎兒新生血管可出現(xiàn)明顯異常，與Wnt信號通路的異常激活密切相關(guān)。作為內(nèi)源性Wnt通路抑制劑，血清Sfrp-5水平在GDM孕婦妊娠早期水平異常變化和預(yù)測診斷的價值值得研究。因此，本研究探討妊娠早期血清Sfrp-5水平對于GDM的早期診斷預(yù)測價值。

1 對象和方法

1.1 對象選擇2015年1至12月本院就診的孕婦320例，根據(jù)孕24～28周行75g口服葡萄糖耐量試驗結(jié)果，將孕婦分為GDM組32例和非GDM組288例，GDM診斷參考2012年美國糖尿病學(xué)會（ADA）制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。兩組孕婦平均年齡、孕周數(shù)、孕前BMI、收縮壓和舒張壓比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠早期（0～12周）時留取靜脈血進(jìn)行Sfrp-5檢測；（2）首次妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)產(chǎn)婦；（2）孕前存在高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)和糖尿病等慢性疾?。唬?）合并惡性腫瘤；（4）既往存在自身免疫性疾病。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)和患者知情同意。

1.2 血清Sfrp-5水平檢測入選孕婦在妊娠早期（0～12周）和中期（12～28周）時空腹抽取靜脈血5ml，4℃，3 000r/min離心30min，留取上清液，置于-80℃的冰箱中保存待檢。采用ELISA法測定血清Sfrp-5水平，操作步驟嚴(yán)格按照人血Sfrp-5 ELISA試劑盒（貨號：BYS10708B，上海研盟生物科技有限公司）說明書進(jìn)行。

表1 兩組孕婦一般資料比較

1.3 胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和胰島β細(xì)胞功能計算兩組孕婦在孕中期進(jìn)行穩(wěn)態(tài)模型HOMA-IR和胰島β細(xì)胞功能的計算。胰島β細(xì)胞功能的評價包括β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）、胰島素曲線下面積（INSAUC）、血糖曲線下面積（PGAUC）、兩者比值（INSAUC/PGAUC）和早期胰島素分泌功能指數(shù)（△I30/△G30）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。采用ROC曲線分析血清Sfrp-5水平對GDM的早期預(yù)警價值，并計算出最佳切點值（Cut-off值）。采用Pearson相關(guān)分析血清Sfrp-5水平與GDM、孕期BMI、HOMA-IR、胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)的相關(guān)性。采用logistic回歸分析GDM發(fā)生的獨立危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦血糖水平和胰島素水平比較兩組孕婦空腹、餐后30min、餐后1h和餐后2h血糖水平和空腹、餐后1h和餐后2h胰島素水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；但兩組孕婦餐后30min胰島素水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組孕婦血糖水平和胰島素水平比較

2.2 兩組孕婦血清Sfrp-5水平、HOMA-IR和胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)比較GDM組孕婦妊娠早期和中期血清Sfrp-5水平、HOMA-β、INSAUC/PGAUC和△I30/△G30均明顯低于非GDM組，HOMA-IR明顯高于非GDM組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

2.3 血清Sfrp-5水平與GDM、孕期BMI、HOMA-IR、胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)的相關(guān)性分析比較妊娠早期和中期血清Sfrp-5水平及兩次差值△（△=妊娠中期-妊娠早期）與GDM、孕期BMI、HOMA-IR、胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)的相關(guān)性，r＞0.6提示有一定的相關(guān)性，r＞0.8為存在明顯相關(guān)性，以r＞0.6為基準(zhǔn)，可見妊娠早期和中期血清Sfrp-5水平與GDM的發(fā)生均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.636和-0.684，均P＜0.01），見表4。

表3 兩組孕婦血清Sfrp-5水平、HOMA-IR和胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)比較

表4 血清Sfrp-5水平與GDM、孕期BMI、HOMA-IR、胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.4 ROC曲線分析血清Sfrp-5水平對于GDM的診斷價值ROC曲線分析比較妊娠早期和中期血清Sfrp-5水平以及兩次差值△血清Sfrp-5水平對于GDM的診斷價值，結(jié)果妊娠早期血清Sfrp-5水平的診斷價值最高，AUC為0.788，95%CI為0.712～0.855，Cut-off值為10.5ng/ml，靈敏度為82%，特異度為78%，見表5和圖1。

表5 ROC曲線分析血清Sfrp-5水平對于GDM的診斷價值

2.5 logistic回歸分析GDM發(fā)生的獨立危險因素以GDM為應(yīng)變量，分別以年齡、孕前BMI（是否＞25kg/m2）、妊娠早期血清Sfrp-5水平（是否＜10.5ng/ml）、妊娠中期血清Sfrp-5水平（是否＜6.8ng/ml）和差值△血清Sfrp-5水平（是否＜-4.2ng/ml）為自變量進(jìn)行非條件logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)妊娠早期血清Sfrp-5水平＜10.5ng/ml和妊娠中期血清Sfrp-5水平＜6.8ng/ml為GDM發(fā)生的獨立危險因素（OR=1.55和1.22，均P＜0.05），見表6。

圖1 血清Sfrp-5水平診斷GDM的ROC曲線

表6 logistic回歸分析GDM的獨立危險因素

3 討論

早期診斷和治療可以有效避免GDM誘發(fā)的圍生期不良事件，因此尋找合適的GDM診斷學(xué)標(biāo)記物極為重要。GDM的發(fā)病機制尚未完全明確，目前認(rèn)為炎癥和脂肪因子是兩個最為重要的危險因子。本研究選擇妊娠早期和中期檢測新型脂肪因子Sfrp-5水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)妊娠早期血清Sfrp-5水平對GDM具有預(yù)警價值。

脂肪因子是由脂肪組織合成和分泌的一種細(xì)胞因子，參與體內(nèi)能量代謝、生長發(fā)育和免疫應(yīng)答等生理學(xué)反應(yīng)，也調(diào)控炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和胰島損傷凋亡等病理反應(yīng)[7]。本研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期和中期時GDM患者血清Sfrp-5水平已出現(xiàn)明顯下降，ROC曲線分析提示妊娠早期血清Sfrp-5水平對GDM具有預(yù)警價值，相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)妊娠早期和中期血清Sfrp-5水平與GDM的發(fā)生均呈負(fù)相關(guān)，回歸分析發(fā)現(xiàn)妊娠早期和中期血清Strp-5水平降低均為GDM的獨立危險因素。脂肪因子是GDM的重要危險因子，已發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素和網(wǎng)膜素水平下降，內(nèi)脂素水平上升是GDM的獨立危險因子[8-10]。本研究選擇新型脂肪因子Sfrp-5水平作為切入點，血清Sfrp-5水平在非GDM的糖尿病患者中的變化已有報道，研究發(fā)現(xiàn)1型和2型糖尿病患者均可出現(xiàn)血清Sfrp-5水平明顯升高，TG和BMI與血清Sfrp-5水平密切相關(guān)，對于糖尿病患者血清Sfrp-5水平可以反映體內(nèi)胰島功能損傷和慢性炎癥程度[11]。本研究發(fā)現(xiàn)GDM孕婦血清Sfrp-5水平下降，結(jié)果與上述研究相反，其原因可能是由于上述研究納入的糖尿病患者已接受了降糖治療且觀察過程中血糖控制良好，而本研究納入為GDM孕婦，檢測血清Sfrp-5水平時孕婦并未接受降糖治療。因此本研究是對血清Sfrp-5水平與GDM之間關(guān)系研究的補充。

本研究發(fā)現(xiàn)GDM孕婦血清Sfrp-5水平下降，與孕期BMI情況無明顯相關(guān)性。由于脂肪組織是脂肪因子主要來源，因此體內(nèi)脂肪因子水平常常與肥胖相關(guān)[12]。房萬菊等[13]綜合分析120例2型糖尿病患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者中肥胖與血清Sfrp-5水平呈明顯負(fù)相關(guān)。本研究結(jié)果與之矛盾，可能是由于本研究納入肥胖患者較少，孕前BMI大多正常，因此，肥胖孕婦Sfrp-5水平變化需要進(jìn)一步探索。Sfrp-5是一種內(nèi)源性的Wnt通路抑制劑，可調(diào)節(jié)胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)損傷和血管新生等病理生理學(xué)過程[14]。GDM孕婦可能由于Sfrp-5減少導(dǎo)致Wnt信號通路的異常激活，引起胰島素抵抗等相關(guān)改變。研究發(fā)現(xiàn)GDM孕婦妊娠早期時血清可溶性腎素原受體（sPRR）水平明顯升高，而sPRR是Wnt信號通路的重要組成蛋白，參與胚胎的生長發(fā)育[15]，sPRR水平升高說明Wnt通路明顯激活，與本研究結(jié)論相符。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期時血清Sfrp-5水平下降是GDM的重要預(yù)警因子。

[1] 陳效琴,趙諍.妊娠期糖尿病患者血清和肽素水平與胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能的相關(guān)性研究[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床,2017,14(1):51-53.doi:10.3969/j.issn.1672-9455.2017.01.018.

[2] Alfadhli E M.Gestational diabetes mellitus[J].BMJ,2015,36(4):399-406.doi:10.15537/smj.2015.4.10307.

[3] Ehrlich S,Lambers D,Baccarelli A,et al.Endocrine disruptors:a potentialrisk factor for gestational diabetes mellitus[J].Am J Perinatol,2016,33(13):1313-1318.doi:10.1055/s-0036-1586500.

[4] Lekva T,Michelsen A E,Aukrust P,et al.Leptin and adiponectin as predictors of cardiovascular risk after gestational diabetes mellitus[J].Cardiovasc Diabetol,2017,16(1):5.doi:10.1186/s12933-016-0492-4.

[5] Al-Badri M R,Zantout M S,Azar S T.The role of adipokines in gestational diabetes mellitus[J].Ther Adv EndocrinolMetab,2015,6(3):103-108.doi:10.1177/2042018815577039.

[6] 唐黎之,童南偉.2012美國糖尿病學(xué)會糖尿病醫(yī)學(xué)診治標(biāo)準(zhǔn)解讀[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志:電子版,2012,4(3):58-63.doi:10.3969/j.issn.1674-7372.2012.03.016.

[7] 陳鑫,牛淼.肥胖哮喘患兒血清脂肪因子chemerin水平改變及其臨床意義研究[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床,2016,21(22):3173-3176.

[8] 潘寶龍,馬潤玫.血清脂肪因子omentin-1、chemerin的水平與妊娠期糖尿病的相關(guān)性[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2016,36(9):1231-1236.doi:10.3969/j.issn.1673-4254.2016.09.12.

[9] Bhograj A,Suryanarayana K M,Nayak A,et al.Serum adiponectin levels in gestational diabetes mellitus[J].Indian J Endocrinol Metab,2016,20(6):752-755.doi:10.4103/2230-8210.192909.

[10] Liang Z,Wu Y,Xu J,et al.Correlations of serum visfatin and metabolisms of glucose and lipid in women with gestational diabetes mellitus[J].J Diabetes Investig,2016,7(2):247-252.doi:10.1111/jdi.12385.

[11] Brix J M,Krzizek E C,Hoebaus C,et al.Secreted frizzled-related protein 4(SFRP4)is elevated in patients with diabetes mellitus[J].Horm Metab Res,2016,48(5):345-348.doi:10.1055/s-0041-111698.

[12] 李靚莉,章溢峰,杜鴻祎,等.脂肪因子卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域80表達(dá)水平與肥胖的相關(guān)性[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2015,49(3):248-253.doi:10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2015.03.012.

[13] 房萬菊,魏剛.糖尿病伴肥胖患者胰島素抵抗程度評估及與血清學(xué)指標(biāo)的關(guān)系[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2015,21(10):1352-1354.doi:10.13210/j.cnki.jhmu.20150505.018.

[14] Jura M,Jaros1awska J,Chu D T,et al.Mest,and Sfrp5 are biomarkers for healthy adipose tissue[J].Biochimie,2015,124(16):124-133.doi:10.1016/j.biochi.2015.05.006.

[15] Gokulakrishnan K,MaheswariK,MahalakshmiM M,et al.Association of soluble(pro)renin receptor with gestational diabetes mellitus[J].Endocr Pract,2015,21(1):7-13.doi:10.4158/EP14254.OR.

Prediction value of first trimester serum Sfrp-5 level for gestational diabetes mellitus

ZHANG Wei，HUANG Suhua，WANG Tiejun，et al.

Department of Obstetrics and Gynecology,Wuxi Maternity and Child Care Service Centre,Wuxi 214002，China

Objective To assess the prediction value of first trimester serum secreted frizzle-related protein-5（Sfrp-5）levels for gestational diabetes mellitus(GDM).Methods Three hundred and twenty pregnant women were enrolled in this study and divided to two groups based on glucose tolerance screening:GDM group(n=28)and non-GDM group(n=288).Serum Sfrp-5 levels were measured on first and second trimester of pregnancy.All enrolled pregnant women were receiving insulin resistance(HOMA-IR)and beta cell function evaluation(HOMA-β,INSAUC,PGAUC,INSAUC/PGAUCand△I30/△G30).ROC analysis was used for evaluate the early prediction value of Sfrp-5 for GDM.Pearson correlation was used to analyze the association between GDM and Sfrp-5.Logistic regression was used to determinate the risk factors for GDM.Results The serum Sfrp-5 level,HOMA-β,INSAUC/PGAUCand△I30/△G30in GDM group were lower than those in non-GDM group on both first and second trimester of pregnancy,while HOMA-IR were higher than those in non-GDM group(allP＜0.05).Correlation analysis showed that contents of Sfrp-5 were negatively associated with GDM on both first and second trimester of pregnancy.ROC analysis suggested that AUC of Sfrp-5 on first trimester of pregnancy was 0.788,the sensitivity and specificity were 82%and 78%when 10.5ng/ml was taken as Cut-off value.Logistic analysis indicated that serum Sfrp-5 on first(＜10.5ng/ml)and second trimester(＜6.8ng/ml)of pregnancy were independent risk factors for GDM(OR=1.55 and 1.22,bothP＜0.05).Conclusion The reduction of serum Sfrp-5 level on first trimester of pregnancy may be an important warning marker for GDM.

Secreted frizzle-related protein-5Gestational diabetes mellitusEarly diagnosis

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.20.2017-873

214002江蘇省無錫市婦幼保健院婦產(chǎn)科

趙紹杰，E-mail：zhangweiwu2017@163.com

2017-04-18）

（本文編輯：陳麗）