特布他林聯(lián)合低分子量肝素鈣對(duì)伴有D—二聚體升高的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的臨床療效

程瑾　張春霞

【摘要】 目的：觀察特布他林聯(lián)合低分子量肝素鈣對(duì)伴有D-二聚體升高的慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者的臨床療效。方法：將210例伴有D-二聚體升高的AECOPD患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組。兩組患者均進(jìn)行常規(guī)治療，其中觀察組除了常規(guī)治療外，應(yīng)用特布他林霧化吸入聯(lián)合低分子量肝素鈣皮下注射，在治療結(jié)束后，對(duì)照兩組患者治療前后的PaO2、PaCO2、pH等血?dú)庵笜?biāo)，對(duì)患者療效進(jìn)行評(píng)估，并進(jìn)行比較。結(jié)果：兩組患者在經(jīng)過常規(guī)治療后，血?dú)夥治龅认嚓P(guān)治療和療效評(píng)價(jià)提示較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組患者上述指標(biāo)較對(duì)照組有顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：特布他林聯(lián)合低分子量肝素鈣可顯著改善伴有D-二聚體升高的AECOPD患者的血?dú)夥治鲋笜?biāo)和療效。

【關(guān)鍵詞】 慢性阻塞性肺疾病急性加重； 特布他林； 低分子量肝素鈣； D-二聚體

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.26.015 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2017）26-0030-03

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是北方地區(qū)的一種常見病、多發(fā)病，其多于中年以后發(fā)病，于秋冬寒冷季節(jié)常病情加重。2017年慢性阻塞性肺疾病全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）中對(duì)于慢性阻塞性肺疾?。璺危┑亩x中指出：慢阻肺是一種可防治的常見疾病，其特征為持續(xù)存在的呼吸道癥狀和氣流受限，通常由有害顆?；驓怏w暴露引起的氣道和/或肺泡異常而導(dǎo)致[1]。這其中包括吸煙、職業(yè)粉塵、空氣污染、感染等病因。而長期的慢性缺氧，還會(huì)造成體內(nèi)紅細(xì)胞增多，血液黏稠，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，甚至血栓的形成，最終導(dǎo)致缺氧癥狀和肺動(dòng)脈高壓進(jìn)一步加重。對(duì)于慢性阻塞性肺疾病急性期的積極治療和緩解期的多途徑干預(yù)，有助于延緩慢性阻塞性肺疾病的發(fā)展進(jìn)程。本研究采用特布他林聯(lián)合低分子量肝素鈣治療伴有D-二聚體升高的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者，臨床效果明顯，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年10月-2017年4月筆者所在科收治的伴有D-二聚體升高的慢性阻塞性肺疾病急性加重患者80例，所有選取的患者均符合慢性阻塞性肺疾病急性加重的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且入院時(shí)D-二聚體均高于550 μg/ml。將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組患者40例，其中觀察組包含男25例，女15例，年齡58～80歲，平均（70.32±4.93）歲；對(duì)照組包括男23例，女17例，年齡60～79歲，平均（69.33±4.71）歲。兩組患者性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予常規(guī)治療7 d，包括持續(xù)低流量吸氧，抗感染、平喘、祛痰和維持電解質(zhì)酸堿平衡；觀察組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用特布他林（博利康尼）2.5 mg，每日2次霧化吸入，治療7 d，聯(lián)合低分子量肝素鈣4100 U，1次/d，皮下注射治療7 d。

1.3 監(jiān)測指標(biāo)

（1）所有患者在入院當(dāng)日及住院治療第7天進(jìn)行血?dú)夥治觥-二聚體檢測。評(píng)價(jià)的指標(biāo)包括：動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、D-二聚體（DD）。（2）對(duì)兩組患者進(jìn)行治療前后的療效判定。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）顯效：咳嗽咳痰及氣短癥狀較治療前明顯減輕；（2）有效：咳嗽咳痰及氣短癥狀較治療前有所減輕；（3）無效：咳嗽咳痰及氣短癥狀較治療前無改善，或病情惡化?？傮w有效=顯效+有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

選用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者顯效28例，有效11例，無效1例，其總體有效率（顯效+有效）為97.50%，對(duì)照組患者顯效19例，有效13例，無效8例，其總體有效率為80.00%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前后動(dòng)脈血?dú)夥治?、D-二聚體的比較

血?dú)夥治鲋笜?biāo)：治療前（入院當(dāng)天）兩組患者的動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后（入院第7天）兩組患者的血?dú)夥治鲋笜?biāo)中，PaO2、PaCO2均較治療前有所改善，其中觀察組PaO2、PaCO2與對(duì)照組相比較，改善程度明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

凝血相關(guān)指標(biāo)：治療前（入院當(dāng)天）兩組患者的D-二聚體指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后（入院第7天）兩組患者的凝血相關(guān)指標(biāo)中，D-二聚體較治療前有所改善，其中觀察組D-二聚體與對(duì)照組相比較，改善程度明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

引起慢性阻塞性肺疾病形成的原因和機(jī)制非常復(fù)雜，目前的研究顯示，吸煙仍然是導(dǎo)致慢性阻塞性肺疾病發(fā)生發(fā)展的最常見的危險(xiǎn)因素。與不吸煙者相比較，吸煙者出現(xiàn)呼吸道相關(guān)癥狀和肺功能減低的概率會(huì)更高，死亡率也會(huì)隨著吸煙的程度而逐漸增高[2]。吸煙等大氣污染中的活性氧化物會(huì)激活體內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子來調(diào)控促炎基因表達(dá)，損傷抗蛋白酶，進(jìn)而進(jìn)一步損傷肺組織[3]。而這種有害因子的反復(fù)長期作用，最終導(dǎo)致了機(jī)體肺組織不可逆的破壞和損傷。

呼吸道感染是慢性阻塞性肺疾病急性加重的最常見的原因，其中包括病毒感染、細(xì)菌感染、衣原體感染等。研究發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺疾病急性加重的患者痰培養(yǎng)陽性者的痰液中白細(xì)胞介素8、腫瘤壞死因子和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶水平遠(yuǎn)高于痰培養(yǎng)菌陰者[4]。而大量炎性因子和炎性介質(zhì)的釋放，會(huì)進(jìn)一步造成患者氣道的腫脹、痙攣，管腔狹窄，同時(shí)，由于大量痰液、滲出物的生成、聚集會(huì)進(jìn)一步造成管腔的堵塞，引起肺通氣功能進(jìn)一步下降，并影響感染的控制。endprint

另一方面，慢性阻塞性肺疾病患者存在著不同程度的低氧血癥，缺氧會(huì)改變內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制凝血酶調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)，激活X因子等，進(jìn)一步促進(jìn)凝血系統(tǒng)的激活[5]。Onder等[6]研究發(fā)現(xiàn)，缺氧會(huì)造成慢性阻塞性肺疾病患者血小板數(shù)量明顯減少，體積增大，這提示缺氧會(huì)造成體內(nèi)血小板的聚集。而慢性缺氧狀態(tài)會(huì)造成體內(nèi)代償性的紅細(xì)胞增多，這種代償機(jī)制是為了提高血液的氧輸送能力，但是，當(dāng)紅細(xì)胞明顯增多時(shí)，會(huì)造成血液黏滯度的增加，進(jìn)而形成血栓，并造成肺動(dòng)脈壓的升高，特別是老年患者，紅細(xì)胞變形能力差，但聚集能力卻高于正常，導(dǎo)致血液黏滯度明顯增加[7]。不僅于此，在慢性阻塞性肺疾病急性加重期，由于缺氧、感染、多種炎性介質(zhì)的釋放等病理改變，會(huì)造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的破壞和功能紊亂[8]，而血管內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)進(jìn)一步釋放大量炎性介質(zhì)，加重氣道炎性反應(yīng)和損傷，同時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生多種活性物質(zhì)，包括凝血酶原、內(nèi)皮素-1、TFPI等，造成機(jī)體體內(nèi)的高凝狀態(tài)和血栓形成[9-10]。

特布他林是β2受體激動(dòng)劑，對(duì)于氣道的β2受體選擇性較高，其擴(kuò)張支氣管作用較強(qiáng)，但對(duì)心臟的作用僅為異丙腎上腺素的1/100。其藥理作用除了可以激動(dòng)機(jī)體氣道平滑肌細(xì)胞膜表面的β2受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，進(jìn)而在腺苷酸環(huán)化酶的催化下，使得細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷合成增多，環(huán)磷腺苷作為細(xì)胞內(nèi)的第二信使，還可以活化蛋白激酶A，抑制肌漿球蛋白的磷酸化，導(dǎo)致游離Ca2+減少，穩(wěn)定了氣道平滑肌的膜電位，造成平滑肌的松弛，氣道舒張。同時(shí)，β2受體激動(dòng)劑還可以減少肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒及炎癥介質(zhì)的釋放，減輕炎癥反應(yīng)，并降低血管通透性，減輕滲出及呼吸道黏膜充血水腫。不僅如此，β2受體激動(dòng)劑還可以增加氣道上皮纖毛的擺動(dòng)，有利于分泌物和病菌的清掃[11]。

低分子量肝素鈣作為一種抗凝劑，其抗Ⅹa因子強(qiáng)，抗Ⅱa因子弱，抗血栓作用強(qiáng)，生物利用度高，對(duì)血小板的影響小[12]。而且相對(duì)于普通肝素而言，低分子量肝素鈣出血發(fā)生率低，安全性高[13]，長期使用不必對(duì)患者進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測。低分子量肝素鈣應(yīng)用于慢性阻塞性肺疾病急性加重患者，可以有效地降低肺動(dòng)脈壓，改善血液黏稠狀態(tài)，從而改善患者氣道高阻力狀態(tài)[14]。

通過本次研究結(jié)果顯示，特布他林聯(lián)合低分子量肝素鈣治療D-二聚體升高的慢性阻塞性肺疾病急性加重患者，可以有效地改善血?dú)馇闆r、凝血功能及相關(guān)癥狀，其改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，這表明特布他林聯(lián)合低分子量肝素鈣，可以從不同機(jī)制上改善體內(nèi)的高凝狀態(tài)，改善全身血液循環(huán)，抑制微血栓形成，提高組織供氧能力，降低全身炎癥反應(yīng)，舒張氣道，促進(jìn)痰液的排出，最終實(shí)現(xiàn)肺部通氣及換氣功能的改善，其聯(lián)合治療對(duì)于慢性阻塞性肺疾病急性加重的病情控制作用顯著，且無明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)。

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（收稿日期：2017-05-07）endprint