胃癌組織中COX—2、VEGF—C表達(dá)及其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性的Meta分析

廖小文　黃碧芬　肖麗華　蘇菁菁　陳明芬　鄭建清

【摘要】 目的：探討胃癌組織中環(huán)氧合酶-2（COX-2）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C（VEGF-C）的表達(dá)及其與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系。方法：利用計(jì)算機(jī)檢索萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和CNKI等數(shù)據(jù)庫，手工檢索所有納入試驗(yàn)的參考文獻(xiàn)，評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，采用REv Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：Meta分析結(jié)果顯示，胃癌組織的COX-2蛋白、VEGF-C蛋白表達(dá)陽性率分別為66.19%（513/778）、59.51%（463/778），明顯高于正常胃組織的12.46%（39/313）、8.62%（27/313），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組COX-2陽性、VEGF-C陽性的發(fā)生率為76.97%（391/508）、76.97%（370/508），明顯高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組的44.81%（121/270）、36.30%（98/270），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在胃癌組織COX-2陽性組中，VEGF-C表達(dá)率為74.46%（382/513），明顯高于COX-2陰性組的64.91%（172/265），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：COX-2、VEGF-C在胃癌組織中呈過表達(dá)，與胃癌的淋巴轉(zhuǎn)移關(guān)系密切；COX-2、VEGF-C可能在促使胃癌微淋巴管形成過程中起作用。

【關(guān)鍵詞】 胃癌； 環(huán)氧化酶-2； 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C； Meta分析

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.26.004 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2017）26-0008-03

The Meta-analysis of the Expression of COX-2，VEGF-C in Gastric Carcinoma and Their Correlations with Lymphnode Metastasis/LIAO Xiao-wen，HUANG Bi-fen，XIAO Li-hua，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2017，15（26）：8-10

【Abstract】 Objective：To explore the expression of cyclooxygenase-2（COX-2） and vascular endothelial growth factor-C（VEGF-C） in gastric carcinoma tissue and theirs relationship with lymphnode metastasis.Method：Using the computer to search the related studies in Wanfang database，VIP database，Chinese Biomedical Literature Database and CNKI database，manually retrieve all the references included in the trial，methodological quality of the studies included. Using Rev Man 5.3 software to Meta-analysis.Result：Meta-analysis showed that positive rate of the expression of COX-2 protein，VEGF-C protein in gastric carcinoma，were 66.19% （513/778），59.51%（463/778），significantly higher than the normal stomach tissue of 12.46% （39/313）， 8.62%（27/313），both of them with gastric cancer were statistically significant（P<0.05）.Studies had shown that the positive expression of COX-2 and VEGF-C in the positive group of lymphnode metastasis was 76.97%（391/508），72.84%（370/508） respectively， which was significantly higher than those in the negative group of lymphnode metastasis，44.81%（121/270），36.30%（98/270）（P<0.05）.In COX-2 positive group of gastric carcinoma， the rate of VEGF-C expression was 74.46%（382/513），and it was significantly higher than that of COX-2 negative group， which was 64.91%（172/265） （P<0.05）.Conclusion： Over expression of COX-2 and VEGF-C are observed in gastric cancer，and closely related to lymphatic metastasis； and COX-2 and VEGF-C may play a role in promoting the development of gastric lymphoma.

【Key words】 Gastric carcinoma； Cyclooxygenase-2； Vascular endothelial growth factor-C； Meta-analysisendprint

First-authors address：The Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University，Quanzhou 362000，China

在我國(guó)城市中，胃癌居于常見腫瘤譜第三位，而在農(nóng)村，甚至居于第一位。眾多研究證明，環(huán)氧化酶-2（COX-2）在胃癌組織中呈高表達(dá)，可能是胃癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的早期表現(xiàn)，并與淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，和患者的預(yù)后有關(guān)[1]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C（VEGF-C）被認(rèn)為是重要的淋巴管生成因子，與腫瘤淋巴管生成有關(guān)，在腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移中起重要作用[2]。但有關(guān)COX-2和VEGF-C在胃癌組織中的表達(dá)關(guān)系及其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究很少。筆者利用Meta分析，對(duì)COX-2、VEGF-C在胃癌組織中的表達(dá)情況、二者與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用計(jì)算機(jī)檢索萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和CNKI等數(shù)據(jù)庫，搜集國(guó)內(nèi)2000年1月1日至今發(fā)表的所有關(guān)于比較胃癌組織與正常胃組織COX-2、VEGF-3的表達(dá)差異及其相關(guān)性，并探討二者與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性的文獻(xiàn)。采用了“胃癌、COX-2（含環(huán)氧合酶-2）、VEGF-3（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-3）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移”關(guān)鍵詞檢索標(biāo)題。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入的研究必須是：（1）必須設(shè)立研究組和對(duì)照組；（2）必須采用免疫組織化學(xué)法的方法檢測(cè)COX-2及VEGF-C；（3）各文獻(xiàn)研究目的相似，且必須同時(shí)包含所有觀察目標(biāo)結(jié)果的研究。（4）當(dāng)同一作者的2個(gè)研究報(bào)道了相似的目標(biāo)結(jié)果時(shí)，納入質(zhì)量更好或信息更全面的報(bào)道。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究沒有明確的對(duì)照資料；（2）研究目的和方法不同；（3）報(bào)道的研究結(jié)果不能同時(shí)滿足上述目標(biāo)結(jié)果；不可能從發(fā)表的結(jié)果中計(jì)算出目標(biāo)結(jié)果；（4）重復(fù)報(bào)告、文獻(xiàn)質(zhì)量差、信息不夠全面無法利用的報(bào)道。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

3位獨(dú)立的分析人員從每項(xiàng)研究中提取出第一作者，發(fā)表年度，研究類型、研究方法、入選和排除標(biāo)準(zhǔn)以及目標(biāo)結(jié)果等數(shù)據(jù)。對(duì)于有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)，通過討論或請(qǐng)第三方評(píng)議決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Rev Man 5.3分析軟件，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。統(tǒng)計(jì)分析包括各研究的權(quán)重（wight）、95%可信區(qū)間（CI）和各項(xiàng)研究結(jié)果的異質(zhì)性檢驗(yàn)。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，選用相應(yīng)的合并方法。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用字2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本特征

共檢索到33篇相關(guān)中文文獻(xiàn)，根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入13篇文章[3-15]。所有納入研究的文獻(xiàn)醫(yī)學(xué)證據(jù)水平均為Ⅲ級(jí)，即非隨機(jī)的病例對(duì)照研究。胃癌組織總數(shù)778例，正常胃組織313例。淋巴轉(zhuǎn)移陽性組508例，陰性組270例。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 胃癌組織與正常胃組織COX-2蛋白、VEGF-C蛋白表達(dá)差異的Meta分析結(jié)果 13篇文獻(xiàn)報(bào)道中，COX-2表達(dá)陽性率為66.19%（513/778），高于正常胃組織的12.46%（39/313），RR值為5.05，95%CI：2.94，8.66，合并效應(yīng)量檢測(cè)結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。VEGF-C蛋白表達(dá)陽性率為59.51%（463/778），高于正常胃組織的8.62%（27/313），RR值為7.82，95%CI：3.68，16.59，合并效應(yīng)量檢測(cè)結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2.2 COX-2蛋白、VEGF-C蛋白和胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系的Meta分析結(jié)果 研究結(jié)果顯示，納入研究共有508例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性，270例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性。COX-2在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組表達(dá)陽性率為76.97%（391/508），高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組的44.81%（121/270），RR值為1.71，95%CI：1.35，2.17，合并效應(yīng)量檢測(cè)結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。VEGF-C蛋白在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組表達(dá)陽性率為72.84%（370/508），高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組的36.30%（98/270），RR值為2.01，95%CI：1.60，2.53，合并效應(yīng)量檢測(cè)結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2.3 COX-2與VEGF-C的相關(guān)性的Meta分析結(jié)果 納入的研究中，在胃癌組織COX-2表達(dá)陽性組中，VEGF-C表達(dá)陽性率為74.46%（382/513），高于COX-2表達(dá)陰性組的64.91%（172/265），RR值為1.26，95%CI：0.88，1.56，合并效應(yīng)量檢測(cè)結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

已有的研究表明，胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的重要因素之一[16]。目前尚無明確的分子標(biāo)志可以判斷并預(yù)測(cè)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。近年來，COX-2、VEGF-C與胃癌的發(fā)生、發(fā)展逐漸引起關(guān)注。但COX-2、VEGF-C與胃癌之間的關(guān)系尚不十分明確[17]。目前的研究表明，COX-2可通過促進(jìn)細(xì)胞異常增殖、抑制細(xì)胞凋亡參與調(diào)控腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等諸多腫瘤發(fā)展過程。Paulo等[18]發(fā)現(xiàn)COX-2表達(dá)與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。本研究Meta分析結(jié)果提示COX-2表達(dá)陽性率RR值為5.05，95%CI：2.94，8.66，合并效應(yīng)量檢測(cè)結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明COX-2高表達(dá)與胃癌的發(fā)生有關(guān)。COX-2高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，說明胃癌組織中COX-2高表達(dá)可以促進(jìn)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，具有較強(qiáng)的侵襲轉(zhuǎn)移能力。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor VEGF），又稱血管通透因子，是目前所知作用最強(qiáng)的一種促血管生長(zhǎng)因子，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管構(gòu)建的調(diào)控作用較強(qiáng)，特異性高，在腫瘤組織中呈高表達(dá)，備受關(guān)注[19]。VEGF-C被認(rèn)為是相對(duì)特異的淋巴管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，并在淋巴管生成中起重要作用。在胃癌研究中發(fā)現(xiàn)，VEGF-C高表達(dá)與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)浸潤(rùn)有關(guān)。筆者通過Meta分析顯示，VEGF-C蛋白在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組表達(dá)陽性RR值為2.01，95%CI：1.60，2.53，合并效應(yīng)量檢測(cè)結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明VEGF-C與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。endprint

COX-2與VEGF-C相互之間的作用對(duì)于胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)展的作用機(jī)制尚未明確。Su等[20]通過實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)在人肺腺癌細(xì)胞中，COX-2表達(dá)可激活HER-2/Neu酪氨酸激酶受體，并通過EP-1受體依賴途徑，上調(diào)VEGF-C基因表達(dá)，進(jìn)而影響腫瘤淋巴管生長(zhǎng)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。筆者研究發(fā)現(xiàn)胃癌組織中COX-2與VEGF-C表達(dá)均顯著升高，而且，COX-2表達(dá)陽性組的VEGF-C表達(dá)較COX-2表達(dá)陰性組的顯著增多，因此推測(cè)COX-2有可能通過上調(diào)VEGF-C的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)微淋巴管的產(chǎn)生及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。隨著COX-2、VEGF-C與腫瘤關(guān)系研究的深入有可能為研究腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移開辟新的途徑。

參考文獻(xiàn)

[1]張富花，莊劍波.環(huán)氧化酶-2與胃癌的研究進(jìn)展[J].國(guó)際內(nèi)科學(xué)雜志，2009，36（7）：395-398.

[2] Zhang J，Ji J，Yuan F，et al.Cyclooxygenase-2 expression is associated with VEGF-C and lymph node metastases in gastric cancer patients[J].Biomedicine & Pharmacotherapy，2005，59（2005）：S285-S288.

[3]黃國(guó)民，房學(xué)東，丁相福，等.環(huán)氧合酶-2和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C的表達(dá)與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2008，28（16）： 1627-1628.

[4]劉晉，于皆平，王曉玲， 等.環(huán)氧合酶-2和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C與胃癌淋巴管轉(zhuǎn)移[J].中華內(nèi)科雜志，2004，43（11）：841-844.

[5]王曉玲，沈志祥，于皆平，等.環(huán)氧化酶-2血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C的表達(dá)與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2004，24（12）：841-843.

[6]肖煒明，施瑞華，丁巖冰，等.胃癌組織COX-2和VEGF的表達(dá)與臨床病理特征相關(guān)性研究[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2006，10（9）：45-48.

[7]騰月娥，李午生，金峰，等.胃癌組織COX-2、VEGF-C表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后關(guān)系的研究[J].中國(guó)腫瘤臨床，2005，32（11）：607-610.

[8]周慧聰，張艷，李繼昌.胃癌組織中環(huán)氧合酶-2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C與微淋巴管密度檢測(cè)[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2006，41（6）：1131-1133.

[9]涂寧芳，薛從容，袁雅玲，等.VEGF-C、COX-2的表達(dá)與胃癌的臨床病理學(xué)關(guān)系研究[J].中國(guó)醫(yī)療前沿，2010，5（18）：7-8.

[10]張彬.COX-2在胃癌表達(dá)的臨床意義及與淋巴轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究[D].瀘州：瀘州醫(yī)學(xué)院，2010.

[11]張恩.環(huán)氧化酶-2和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C在胃癌中的表達(dá)及其與淋巴轉(zhuǎn)移的關(guān)系[D].沈陽：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，2007.

[12]唐紅衛(wèi)，王鈞，孫力軍，等.胃癌組織中COX-2和VEGF表達(dá)及其相關(guān)性研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2005，13（3）：294-297.

[13]林建姣.CDX-2、VEGF-C在胃癌組織中的表達(dá)及其與預(yù)后關(guān)系的臨床意義[D].南昌：南昌大學(xué)，2010.

[14]李紅霞，和水祥，萇新明，等.COX-2和VEGF在胃癌組織中的表達(dá)及意義[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2004，14（9）：3.

[15]胡希宏，鄭志強(qiáng)，趙志光，等.胃癌中COX-2、PD-ECGF、VEGF的表達(dá)與血管生成的關(guān)系[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2009，38（1）：41-45.

[16]張丹杰，車向明，劉瑞廷.胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后的關(guān)系[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2010，18（2）：336-338.

[17]石磊，賴銘裕，梁志海，等.胃癌組織中COX-2、VEGF和MVD的表達(dá)及其臨床意義[J].廣東醫(yī)學(xué)，2011，32（8）：1004-1006.

[18] Paulo A R，F(xiàn)rancisco F V，Cássio S C，et al.Immunoexpression of cyclooxygenase-2 in primary gastric carcinomas and lymph node metastases[J].World J Gastroenterol，2012，18（8）：778-784.

[19]韓方海，詹文華，何裕隆，等.胃癌組織中VEGF-C、VEGFR-3表達(dá)對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后的評(píng)估[J].中華外科雜志，2006，44（15）：1058-1061.

[20] Su J，Shih J，Yen M.Cyclooxygenase-2 induces EP-1 and HER-2/Neu-dependent vascular endothelial growth factor-c up-regulatin：a novel mechanism of lymphangiogensis in lung adenocarcinomn[J].Cancer Res，2004，64（2004）：554-564.

（收稿日期：2017-05-21）endprint