慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清GRO-α、MRpro-ADM水平變化及臨床意義

王艷娥，余波，豐莉娟，艾芬

(武漢市中心醫(yī)院，武漢 430000)

·論著·

慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清GRO-α、MRpro-ADM水平變化及臨床意義

王艷娥，余波，豐莉娟，艾芬

(武漢市中心醫(yī)院，武漢 430000)

目的觀察慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者血清生長調(diào)節(jié)致癌基因-α(GRO-α)、腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽(MRpro-ADM)的水平變化，并探討其臨床意義。方法選取79例AECOPD患者為AECOPD組，并于同期隨機(jī)選取60例穩(wěn)定期COPD患者為穩(wěn)定期COPD組、60例健康體檢者為對照組。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定各組血清GRO-α水平，時間分辨免疫熒光法測定各組血清MRpro-ADM水平，同時測定各組第一秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)，計(jì)算FEV1/FVC。血清GRO-α、MRpro-ADM與肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、FEV1/FVC的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析；繪制受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析血清GRO-α、MRpro-ADM預(yù)測AECOPD的診斷價值。結(jié)果與對照組相比，AECOPD組、穩(wěn)定期COPD組血清GRO-α、MRpro-ADM水平高，且AECOPD組較穩(wěn)定期COPD組高(P均<0.05)。與對照組相比，AECOPD組、穩(wěn)定期COPD組FEV1、FVC、FEV1/FVC低，且AECOPD組較穩(wěn)定期COPD組低(P均<0.05)。血清GRO-α水平與FEV1、FVC、FEV1/FVC均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r分別為-0.471、-0.509、-0.511，P均<0.05)；血清MRpro-ADM與FEV1、FVC、FEV1/FVC均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r分別為-0.539、-0.517、-0.498，P均<0.05)。血清GRO-α預(yù)測AECOPD的ROC曲線下面積為0.854，最佳截?cái)嘀禐?09.34 ng/L，此時靈敏度、特異度分別為0.82、0.91，準(zhǔn)確性為0.83；血清MRpro-ADM預(yù)測AECOPD的ROC曲線下面積為0.808，最佳截?cái)嘀禐?.28 nmol/L，此時靈敏度、特異度分別為0.75、0.82，準(zhǔn)確性為0.77。結(jié)論AECOPD患者血清GRO-α、MRpro-ADM水平升高，早期檢測可作為輔助診斷AECOPD的重要生物學(xué)標(biāo)志物。

急性加重期慢性阻塞性肺疾?。簧L調(diào)節(jié)致癌基因-α；腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽；第一秒用力呼氣容積；用力肺活量

慢性阻塞性肺疾病(COPD)根據(jù)病情嚴(yán)重程度可分為急性加重期和穩(wěn)定期，其中COPD急性加重期(AECOPD)是引起COPD患者住院治療的重要原因，也是造成患者肺功能損傷和病死率的主要原因[1,2]。目前，臨床主要根據(jù)患者臨床癥狀，結(jié)合輔助檢查如肺功能指標(biāo)等綜合評估患者病情，肺功能損傷越嚴(yán)重則提示COPD病情越嚴(yán)重。但是文獻(xiàn)[3]顯示，肺組織的破壞超過30%才可能出現(xiàn)明顯的肺功能損傷，可見，肺功能指標(biāo)評估COPD病情的靈敏度不高。尋找客觀、靈敏度高的指標(biāo)早期輔助診斷AECOPD并評估病情的嚴(yán)重程度，對采取及時有效的干預(yù)措施、緩解病情并改善預(yù)后有重要作用。生長調(diào)節(jié)致癌基因-α(GRO-α)是ELR-CXC族趨化因子，介導(dǎo)了多種炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程[4]。腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽(MR-proADM)是當(dāng)內(nèi)皮障礙時從腎上腺髓質(zhì)前體分子分離得到的腎上腺髓質(zhì)素前體片段，在社區(qū)獲得性肺炎患者體內(nèi)顯著升高，可能參與了肺炎的發(fā)生、發(fā)展過程[5]。關(guān)于GRO-α、MR-proADM在AECOPD發(fā)病過程中的作用，目前相關(guān)的研究較少。本研究通過檢測AECOPD患者血清GRO-α、MR-proADM水平，旨在探討兩者在AECOPD發(fā)病過程中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年2月～2017年2月武漢市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的AECOPD患者(AECOPD組)79例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2013年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會修訂的COPD診治指南[6]中關(guān)于COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②伴發(fā)AECOPD臨床表現(xiàn)，如慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難、喘息等在短期內(nèi)急性加重；③患者于入院前1個月內(nèi)未接受糖皮質(zhì)激素或者抗生素治療；④入院前1周內(nèi)未服用支氣管擴(kuò)張劑等可能影響本研究結(jié)果的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心臟功能不全者；②肝、腎功能障礙者；③妊娠期以及哺乳期的婦女；④支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘、肺部惡性腫瘤及其他肺部疾??；⑤自身免疫性疾病以及感染性疾??；⑥惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病。AECOPD組中男51例、女28例，年齡37～81(65.9±12.4)歲。并于同期隨機(jī)選取60例穩(wěn)定期COPD患者為穩(wěn)定期COPD組，其中男37例、女23例，年齡43～85歲(67.2±11.8)歲。隨機(jī)選取60例健康體檢者為對照組，其中男33例、女27例，年齡41～80(65.1±13.5)歲。三組性別構(gòu)成比、年齡等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。研究對象及家屬均在知情同意書上簽字，本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 血清GRO-α、MR-proADM水平檢測 抽取各組研究對象清晨空腹肘靜脈血3 mL，并以3 000 r/min的速度離心10 min，收集上清液置于-80 ℃條件下保存，留待檢測。ELX-800型全自動酶標(biāo)儀購自美國BIOKIT公司，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定各組血清GRO-α水平，試劑盒購自美國R&D Systems公司；采用時間分辨免疫熒光法測定各組血清MR-proADM水平，試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，上述操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行。

1.2.2 肺功能測定 采用ELITE型肺功能儀(美國麥加菲公司)進(jìn)行肺功能的測定，測定前每天開機(jī)以3 L定標(biāo)器標(biāo)化，以保證儀器的可靠性。測定第一秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)，并計(jì)算FEV1/FVC，在測定前吸入沙丁胺醇400 μg。

2 結(jié)果

2.1 各組血清GRO-α、MRpro-ADM水平比較 見表1。

表1 各組血清GRO-α、MRpro-ADM水平比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與穩(wěn)定期COPD組比較，#P<0.05。

2.2 各組肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、FEV1/FVC比較 見表2。

表2 各組肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、FEV1/FVC比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與穩(wěn)定期COPD組比較，#P<0.05。

2.3 AECOPD組患者血清GRO-α、MRpro-ADM水平與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清GRO-α水平與肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、FEV1/FVC均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r分別為-0.471、-0.509、-0.511，P均<0.05)；血清MRpro-ADM與肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、FEV1/FVC均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r分別為-0.539、-0.517、-0.498，P均<0.05)。

2.4 血清GRO-α、MRpro-ADM預(yù)測AECOPD的價值 血清GRO-α預(yù)測AECOPD的ROC曲線下面積為0.854(95%CI：0.769～0.939)，最佳截?cái)嘀禐?09.34 ng/L，此時靈敏度、特異度分別為0.82、0.91，準(zhǔn)確性為0.83。血清MRpro-ADM預(yù)測AECOPD的ROC曲線下面積為0.808(95%CI：0.711～0.905)，最佳截?cái)嘀禐?.28 nmol/L，此時靈敏度、特異度分別為0.75、0.82，準(zhǔn)確性為0.77。

3 討論

COPD是臨床常見的以氣流受限為特征，并且呈進(jìn)行性發(fā)展的非特異性炎癥性疾病，多發(fā)于中老年人，隨著人口老齡化的加劇以及環(huán)境污染的加重，COPD發(fā)病率呈逐漸上升趨勢[7,8]。COPD患者病情呈進(jìn)行性加重，是引起患者死亡的重要因素。尋找有效的指標(biāo)早期評估患者病情嚴(yán)重程度，以采取及時有效的措施進(jìn)行干預(yù)，對改善預(yù)后、提高患者生命質(zhì)量有重要參考價值。呼吸困難指數(shù)評分、COPD評估測試評分(CAT評分)、急性加重病史以及肺功能分級等是目前臨床評估患者病情的重要方法[9]。呼吸困難、CAT評分的主導(dǎo)者為臨床醫(yī)生，評估主要取決于醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)，因此主觀性較強(qiáng)；急性加重病史可能會因部分患者癥狀隱匿而錯誤評估患者病情，從而形成不恰當(dāng)?shù)呐R床治療方案；肺功能分級要求患者更高的配合程度，檢查結(jié)果主要取決于患者，波動較大，可能很難反映患者真實(shí)病情[10]。尋找客觀、靈敏度高、特異性好的指標(biāo)，對于評估患者病情嚴(yán)重程度以及預(yù)測疾病預(yù)后具有重要意義。

GRO屬于CXC族重要的趨化因子，包括GRO-α、GRO-β、GRO-γ等，GRO-α是其中重要的中性粒細(xì)胞強(qiáng)力趨化因子，參與了疾病的病理生理過程，如調(diào)節(jié)白細(xì)胞的趨化過程，刺激正常內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞的生長，介導(dǎo)病毒感染、炎性反應(yīng)以及免疫反應(yīng)等[11,12]。有研究[13]證實(shí)，GRO-α可評估膿毒癥患者預(yù)后，其水平越高，患者預(yù)后越差。另有研究[14]發(fā)現(xiàn)，GRO-α參與了多囊卵巢綜合征發(fā)生、發(fā)展過程。關(guān)于GRO-α在COPD患者中的表達(dá)情況，目前相關(guān)的研究相對較少，Tsai等[15]研究表明，COPD患者血清GRO-α可作為評估COPD患者病情嚴(yán)重程度的潛在標(biāo)志物。腎上腺髓質(zhì)素是主要由肺血管上皮細(xì)胞、肺組織柱狀上皮細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞合成并分泌的具有舒張血管平滑肌活性的多肽。腎上腺髓質(zhì)素前體較腎上腺髓質(zhì)素更穩(wěn)定，能反映機(jī)體降解的腎上腺髓質(zhì)素水平。MRpro-ADM從腎上腺髓質(zhì)前體分子中分離得到，長度為48個氨基酸片段。雷艷梅等[16]研究顯示，MRpro-ADM可輔助診斷膿毒癥并評估患者的預(yù)后；Stolz等[17]報道，97.6%的AECOPD患者M(jìn)Rpro-ADM水平存在不同程度升高，并且是COPD生存時間的獨(dú)立預(yù)測因子；Zuur-Telgen等[18]發(fā)現(xiàn)，血清MRpro-ADM>0.71 nmol/L的穩(wěn)定期COPD患者發(fā)生死亡的風(fēng)險是MRpro-ADM<0.71 nmol/L者的3倍。

本研究通過檢測AECOPD患者血清中GRO-α、MRpro-ADM水平，旨在探討其在AECOPD發(fā)病過程中的作用。結(jié)果顯示，AECOPD組患者血清GRO-α、MRpro-ADM水平高于穩(wěn)定期COPD組患者，并且高于對照組，表明COPD病情越嚴(yán)重，GRO-α、MRpro-ADM水平越高，提示GRO-α、MRpro-ADM可作為評估COPD患者病情嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物。FEV1、FVC作為肺功能主要指標(biāo)，對評估COPD患者通氣狀態(tài)有重要意義，F(xiàn)EV1主要是對緩和的阻塞性通氣障礙進(jìn)行評價，F(xiàn)VC則是反映限制性通氣障礙的重要指標(biāo)[19]。本研究結(jié)果顯示，AECOPD組和穩(wěn)定期COPD組患者FEV1、FVC、FEV1/FVC低于對照組，且AECOPD組患者FEV1、FVC、FEV1/FVC高于穩(wěn)定期COPD組患者，即患者病情越重，肺部損傷越嚴(yán)重，肺功能指標(biāo)可準(zhǔn)確反映患者肺功能狀態(tài)。

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，AECOPD組患者血清GRO-α、MRpro-ADM水平與肺功能指標(biāo)呈不同程度負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步表明GRO-α、MRpro-ADM是評估患者病情嚴(yán)重程度的重要生物學(xué)標(biāo)志物，在臨床有重要的參考價值。此外，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清GRO-α、MRpro-ADM用于預(yù)測AECOPD的靈敏度、特異性均較高，ROC曲線下面積分別為0.854、0.808，提示GRO-α、MRpro-ADM可作為輔助診斷AECOPD的重要生物標(biāo)志物。

綜上所述，GRO-α、MRpro-ADM在AECOPD患者血清中明顯升高，可能參與了AECOPD的發(fā)病過程，早期檢測可作為輔助診斷AECOPD的重要生物學(xué)標(biāo)志物。

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ChangesinlevelsofserumGRO-αandMRpro-ADMinpatientswithacuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease

WANGYan'e,YUBo,FENGLijuan,AIFen

(TheCentralHospitalofWuhan,Wuhan430000,China)

ObjectiveTo observe the changes in levels of the serum growth-regulated oncogene-α (GRO-α) and mid-regional fragment of pro-adrenomedullin (MRpro-ADM) in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD) and its clinical significance.MethodsA total of 79 patients with AECOPD (AECOPD group) were collected. At the same time, 60 patients with stable COPD (stable COPD group) and 60 healthy volunteers (control group) were randomly selected. The serum GRO-α levels of the three groups were detected by the enzyme-linked immunosorbent assay, and MRpro-ADM levels of three groups were detected by the time-resolved immunofluorescence assay. And the forced expiratory volume in one second (FEV1), forced vital capacity (FVC), FEV1/FVC were measured. The correlation between serum GRO-α, MRpro-ADM, and lung function such as FEV1, FVC, and FEV1/FVC were analyzed by Pearson product moment correlation analysis. The diagnostic value of GRO-α, MRpro-ADM for AECOPD were analyzed by the receiver operating characteristic (ROC) curve.ResultsThe serum levels of GRO-α and MRpro-ADM in the AECOPD group and stable COPD group were higher than those of the control group, and the AECOPD group was higher than the stable COPD group (bothP<0.05). Compared with the control group, the levels of FEV1, FVC, and FEV1/FVC in the AECOPD group and stable COPD group were lower, and the AECOPD group was lower than the stable COPD group (allP<0.05). The serum level of GRO-α was negatively correlated with FEV1, FVC, and FEV1/FVC (r=-0.471, -0.509, and -0.511 respectively; allP<0.05). The serum level of MRpro-ADM was negatively correlated with FEV1, FVC, and FEV1/FVC (r=-0.539, -0.517, and -0.498; allP<0.05). The area under the ROC curve (AUC) of serum GRO-α for predicting AECOPD was 0.854, the best cut-off value was 109.34 ng/L, and the sensitivity and the specificity were separately 0.82 and 0.91 with accuracy of 0.83. The AUC of serum MRpro-ADM for predicting AECOPD was 0.808, the best cut-off value was 1.28 nmol/L, and the sensitivity and the specificity were 0.75 and 0.82, respectively, with the accuracy of 0.77.ConclusionThe serum levels of GRO-α and MRpro-ADM in patients with AECOPD significantly increase, which can be used as important markers for clinical diagnosis of AECOPD.

acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease; growth-regulated oncogene-α; mid-regional fragment of pro-adrenomedullin; forced expiratory volume in first second; forced vital capacity

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.38.001

R563.3

A

1002-266X(2017)38-0001-04

湖北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2016CFB378)。

王艷娥(1982-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要研究方向?yàn)榧痹\內(nèi)科相關(guān)疾病的診斷和治療。E-mail: gan20140204@126.com

艾芬(1974-)，女，碩士，主任醫(yī)師，主要研究方向?yàn)榧痹\內(nèi)科相關(guān)疾病的診斷和治療。E-mail: li863268@126.com

2017-07-31)