• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    白芍總苷保肝作用的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究進(jìn)展

    2017-11-11 17:27左志燕詹淑玉黃嬛丁寶月劉玉倩阮鈺爾姜寧華
    中國(guó)中藥雜志 2017年20期
    關(guān)鍵詞:芍藥苷藥效學(xué)保肝

    左志燕 詹淑玉 黃嬛 丁寶月 劉玉倩 阮鈺爾 姜寧華

    [摘要]白芍總苷為白芍的有效部位,主要含芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷等活性成分,具有廣泛的藥理作用,尤其是近年來(lái)對(duì)白芍總苷的保肝作用開(kāi)展了大量的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究,但還未見(jiàn)其相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)。筆者綜述了近十幾年來(lái)白芍總苷保肝作用的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究進(jìn)展,以期為白芍總苷保肝作用產(chǎn)品的研究開(kāi)發(fā)和臨床合理應(yīng)用提供參考。白芍總苷在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的藥動(dòng)學(xué)特性比較明確,肝損傷疾病能夠顯著影響其體內(nèi)代謝過(guò)程。白芍總苷具有抗急性肝損傷、非酒精性脂肪肝、慢性肝纖維化和抗肝癌等多種保肝作用。但現(xiàn)有研究還未能完全闡明白芍總苷的保肝作用機(jī)制及其體內(nèi)過(guò)程,肝損傷如何影響白芍總苷的體內(nèi)代謝、其多靶點(diǎn)整合調(diào)節(jié)的作用機(jī)制需要進(jìn)一步深入研究,同時(shí)應(yīng)開(kāi)展其保肝作用的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合研究。

    [關(guān)鍵詞]白芍總苷; 芍藥苷; 保肝; 藥動(dòng)學(xué); 藥效學(xué)

    [Abstract]Total glucosides of peony (TGP), containing the effective components of paeoniflorin (Pae), albiflorin (Alb) and so on, are effective parts of Radix Paeoniae Alba And it possesses extensive pharmacological actions, one of which is hepatoprotective effect In recent years, abundant of pharmacokinetics and pharmacodynamics research of TGP in hepatoprotective effects have been performed However, the relative medicine of TGP in hepatoprotective effect has not been developed for clinical application In order to provide reference for the development and rational clinical application of TGP, the research progresses of pharmacokinetics and pharmacodynamics of TGP in hepatoprotective effect were summarized in this paper Pharmacokinetics research has clarified the process of absorption, distribution, metabolism and excretion of TGP in vivo, and liver injury disease can significantly influence its metabolic processes Pharmacodynamics studies suggested that TGP can protect against acute liver injury, nonalcoholic fatty liver diseases (NAFLD), chronic liver fibrosis and liver cancer However, the action mechanism and in vivo process about hepatoprotective effects of TGP have not been clearly revealed How liver injury influences the metabolism of TGP and its integrated regulation through multiple targets need to be further studied The combined pharmacokinetics and pharmacodynamics studies should be performed in favour of medicine development and clinical application of TGP in hepatoprotective effects.

    [Key words]total glucosides of peony; paeoniflorin; hepatoprotective; pharmacokinetics; pharmacodynamics

    白芍為毛茛科植物芍藥 Paeonia lactiflora Pall的干燥根,是我國(guó)著名的傳統(tǒng)中藥,始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,列為中品,具有平肝止痛,養(yǎng)血調(diào)經(jīng)和斂陰止汗的功效。白芍總苷(total glucosides of peony,TGP)是白芍的有效部位,主要含芍藥苷(paeoniflorin, Pae)、芍藥內(nèi)酯苷(albiflorin, Alb)、羥基芍藥苷、芍藥花苷、苯甲酰芍藥苷等一系列單萜糖苷類化合物,為白芍的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)?,F(xiàn)代藥理研究表明,TGP具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化、保肝、鎮(zhèn)痛、抗病毒、抗癌等多種藥理活性[12],其已被開(kāi)發(fā)成膠囊制劑應(yīng)用于臨床,商品名為帕夫林,主要用于抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。近年來(lái),關(guān)于TGP對(duì)各種類型肝損傷的保護(hù)作用研究日益廣泛且深入,但是還未見(jiàn)其保肝作用的相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)。本文查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn),就近十幾年來(lái)TGP保肝作用的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究做一綜述,以期為TGP保肝作用相關(guān)產(chǎn)品的研究開(kāi)發(fā)和臨床合理應(yīng)用提供參考。

    1TGP保肝作用的藥動(dòng)學(xué)研究

    TGP在健康實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程研究已經(jīng)比較全面。文獻(xiàn)報(bào)道大多以TGP中活性明確、含量較高的Pae和Alb 2種成分作為藥代標(biāo)記物,建立靈敏、可靠的HPLC[34]、HPLCMS/MS[56]或UPLCMS/MS[7]方法測(cè)定血藥濃度,分析2種成分在動(dòng)物體內(nèi)的血藥濃度經(jīng)時(shí)變化過(guò)程,建立藥代動(dòng)力學(xué)模型,求算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。研究表明,Pae和Alb在動(dòng)物體內(nèi)的血藥濃度時(shí)間曲線均符合二室開(kāi)放模型,灌胃給藥胃腸道吸收差,生物利用度低[3,8],吸收和消除速度快[5,9],在肝臟內(nèi)很少代謝。在體內(nèi)各個(gè)組織分布廣泛,可透過(guò)血腦屏障[10]。Pae以單體形式給藥吸收后主要以原型從腎臟經(jīng)由尿液排泄[8];以TGP給藥吸收后的Pae和Alb主要由膽汁排泄[11],大部分原型藥物未經(jīng)吸收經(jīng)由腸道直接從糞便排泄[12]。Fei等[12]建立了LCMS/MS分析方法對(duì)大鼠灌胃給藥TGP膠囊后,主要成分Pae和Alb在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程包括生物利用度、組織分布和排泄進(jìn)行了較全面的研究,結(jié)果顯示2種成分的血藥濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)與給藥劑量成正比;Pae和Alb以單體形式和等劑量的TGP形式給藥后的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不存在顯著性差異;2種成分在機(jī)體的各種免疫器官具有較高的分布,這可能有利于其發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)活性。endprint

    近年來(lái)研究者也關(guān)注了TGP在各種肝損傷模型動(dòng)物上的藥動(dòng)學(xué)特征。張玲非[13]和韓麗[14]等分別開(kāi)展了TGP在免疫性肝損傷大鼠和小鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究,結(jié)果與正常組相比,肝損傷大鼠和小鼠體內(nèi)TGP的達(dá)峰濃度(Cmax)、0到最后測(cè)量時(shí)間(t)內(nèi)的血藥濃度時(shí)間曲線下面積(AUC0t)和0到無(wú)窮時(shí)間(∞)內(nèi)的血藥濃度時(shí)間曲線下面積(AUC0∞)均明顯增大,達(dá)峰時(shí)間(tmax)提前,半衰期(t1/2)延長(zhǎng),說(shuō)明肝損傷使TGP的吸收速度加快,吸收量增大,消除減慢。李娜[15]和劉恩荔[16]等則分別考察了CCl4誘導(dǎo)的急性肝損傷對(duì)Pae和TGP在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的影響,同樣發(fā)現(xiàn)急性肝損傷使Pae和TGP吸收增加,消除減慢。相同結(jié)果也在急性膽汁瘀積型肝炎大鼠體內(nèi)得到了驗(yàn)證[17]。說(shuō)明肝損傷疾病對(duì)TGP的體內(nèi)代謝過(guò)程產(chǎn)生影響,可能是肝功能異常導(dǎo)致其吸收增加以及代謝減慢,但是其確切機(jī)制有待于進(jìn)一步深入研究。提示在臨床應(yīng)用時(shí),為提高TGP用藥的安全性和有效性,需要針對(duì)不同的機(jī)體狀態(tài),設(shè)計(jì)合理的給藥方案。

    2TGP保肝作用的藥效學(xué)研究

    TGP作為一種具保肝作用的傳統(tǒng)中藥白芍的主要藥效物質(zhì),近年來(lái)研究者對(duì)TGP及其主要成分在各種類型肝臟疾病中的藥效及藥理作用機(jī)制進(jìn)行了較廣泛的研究。涉及到的肝臟疾病包括急性肝損傷、非酒精性脂肪肝、慢性肝纖維化和肝癌等,研究部分揭示了TGP保肝作用的藥效、作用靶點(diǎn)及相關(guān)機(jī)制。

    21抗急性肝損傷

    急性肝損傷是有毒物質(zhì)、肝毒性藥物和病毒感染等因素導(dǎo)致的急性肝臟功能異常,是臨床上多種急性肝病共同的病理基礎(chǔ)[18]。劉玲等[19]建立脂多糖誘導(dǎo)的小鼠急性炎癥肝損傷模型考察了Pae對(duì)肝損傷的保護(hù)作用,結(jié)果顯示Pae能夠降低小鼠血清腫瘤壞死因子(TNFα)、白介素1β(IL1β)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平,降低肝組織丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)水平和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)活力,升高肝組織超氧化物歧化酶(SOD)、過(guò)氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSHPx)活性和還原型谷胱甘肽(GSH)水平,減少核轉(zhuǎn)錄因子κB(NFκB)抑制蛋白(IκB)磷酸化蛋白表達(dá),抑制NFκB p65的核轉(zhuǎn)移,說(shuō)明Pae對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷具有一定的保護(hù)作用。劉芬[20]考察了TGP對(duì)D半乳糖胺誘導(dǎo)的小鼠急性化學(xué)性肝損傷的保護(hù)作用,證明TGP能顯著降低肝損傷小鼠血清ALT,AST,TNFα 水平和肝勻漿MDA 含量,同時(shí)顯著升高肝勻漿SOD,GSHPx 活性?;谥饕难搴透谓M織生化指標(biāo)的檢測(cè)分析,研究者也證明了TGP對(duì)雷公藤多苷片[21]和CCl4[22]誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷的保護(hù)作用。

    22抗非酒精性脂肪肝

    非酒精性脂肪肝( nonalcoholic fatty liver diseases,NAFLD) 是1種以肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯蓄積過(guò)多和彌漫性肝細(xì)胞脂肪變性為主要病理特征的臨床綜合征[23]。一般認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制與脂質(zhì)攝取過(guò)多、胰島素抵抗、線粒體的氧化應(yīng)激以及各種炎癥細(xì)胞因子的綜合作用等多種因素有關(guān)[24]。目前,具有多靶點(diǎn)作用特點(diǎn)的中藥被證明在治療NAFLD上具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。鄭琳穎等[2526]研究了TGP對(duì)高脂誘導(dǎo)的NAFLD 大鼠的抗脂肪肝作用,結(jié)果顯示TGP能改善NAFLD大鼠糖脂代謝異常及拮抗胰島素抵抗,增強(qiáng)胰島素敏感性,下調(diào)脂肪因子apelin和visfatin的表達(dá),降低血脂,改善肝功能。Ma等[27]研究Pae對(duì)大鼠高膽固醇、高脂肪飲食造成NAFLD的保護(hù)作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)Pae能夠顯著降低脂肪肝炎大鼠血清ALT、AST、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)和TNFα,同時(shí)顯著減輕脂肪肝和炎癥,抑制肝組織糖基化跨膜蛋白(CD68)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGFβ1)表達(dá),而且下調(diào)Rho激酶(ROCK)的活性及抑制(NF)κB信號(hào)通路的激活,說(shuō)明Pae抗NAFLD可能與抑制ROCK/NFκB信號(hào)通路有關(guān)。另有的相關(guān)研究也證明了TGP或Pae的抗NAFLD作用,主要機(jī)制包括拮抗胰島素抵抗[28],下調(diào)肝臟NFκB p65的表達(dá),降低血清IL1β,TNFα和IL6等炎癥因子水平[29],提高肝臟抗氧化能力等[30],或者是可能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)通路共同作用抑制NAFLD的發(fā)展[31]。

    23抗慢性肝纖維化

    肝纖維化(liver fibrosis)是多種原因引起的慢性肝損害所致的病理改變,是多種慢性肝病的共同表現(xiàn)。中醫(yī)認(rèn)為肝纖維化是由于血瘀阻絡(luò)、正氣虛損和濕熱內(nèi)蘊(yùn)造成,中藥可活血化瘀、疏肝理氣,具有多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn),對(duì)治療肝纖維化具有可靠的療效且不良反應(yīng)少。近年來(lái),TGP抗慢性肝纖維化作用研究已在多種肝纖維化動(dòng)物模型中開(kāi)展。

    231抗免疫性肝纖維化免疫性肝纖維化主要是由肝臟自身出現(xiàn)免疫反應(yīng)所引起的疾病。Gong等[32]采用原代人肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(HHSECS)研究Pae抗伴刀豆球蛋白A誘導(dǎo)的免疫性肝纖維化的作用機(jī)制,結(jié)果發(fā)現(xiàn)Pae的抗炎作用主要是下調(diào)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK1/2 和Akt的磷酸化作用,抑制該信號(hào)通路從而減少炎癥因子IL8的表達(dá)和釋放。Chen等[33]則采用靜脈注射伴刀豆球蛋白A建立小鼠自身免疫性肝炎模型用于考察Pae的抗肝炎機(jī)制,得出Pae的抗炎作用與其下調(diào)肝組織Toll樣受體4(TLR4)表達(dá)及抑制NFκB信號(hào)通路有關(guān)。王華等[3435]采用小鼠尾靜脈注射卡介苗加脂多糖誘導(dǎo)免疫性肝損傷,并分別考察了TGP和Pae對(duì)肝損傷的保護(hù)作用,結(jié)果顯示TGP可顯著抑制小鼠血清NO和TNFα的產(chǎn)生,Pae可下調(diào)肝組織TNFα,IL6等的表達(dá);該研究組還發(fā)現(xiàn)TGP可通過(guò)抑制肝臟膠原合成、抗氧化應(yīng)激作用保護(hù)人血白蛋白誘導(dǎo)的大鼠免疫性肝纖維化[36]。TGP和Pae的抗免疫性肝纖維化作用亦在脂多糖[37]、豬血清[38]誘導(dǎo)的免疫性肝損傷模型中得到了驗(yàn)證。endprint

    232抗膽汁瘀積型肝纖維化Zhao等[39]采用α萘基異硫氰酸鹽(ANIT)誘導(dǎo)建立大鼠膽汁瘀積型慢性肝纖維化模型,考察了Pae抗肝纖維化的作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)Pae能夠劑量依賴性防護(hù)膽汁瘀積型肝損傷,主要與其抗氧化應(yīng)激活性有關(guān)。進(jìn)一步的研究顯示芍藥提取物及單體Pae的抗膽汁瘀積作用可能與其上調(diào)PI3K/Akt依賴性信號(hào)通路,激活肝臟核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)表達(dá)有關(guān)[4041]。該課題組又嘗試了采用血清代謝組學(xué)方法為芍藥提取物及Pae抗膽汁瘀積型慢性肝損傷提供分子機(jī)制解釋,基于血清小分子代謝產(chǎn)物的變化推測(cè)芍藥及其主要成分Pae的保肝作用可能與其調(diào)節(jié)甘油磷脂代謝功能障礙、膽酸分泌和氨基酸代謝等有關(guān)[4243]。另有的研究發(fā)現(xiàn)Pae具有一定的利膽退黃和保肝降酶作用,且該作用是通過(guò)抗氧化減輕肝細(xì)胞損傷和增強(qiáng)肝細(xì)胞對(duì)血液中膽鹽攝取的機(jī)制實(shí)現(xiàn)的[44]。

    233抗化學(xué)性肝纖維化采用毒性化學(xué)試劑CCl4誘導(dǎo)建立化學(xué)性肝纖維化模型被廣泛運(yùn)用于開(kāi)展TGP的保肝作用研究。研究發(fā)現(xiàn),Pae對(duì)CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化具有保護(hù)作用[45],且量效關(guān)系明顯[4647]。Zhao等[48]采用CCl4誘導(dǎo)肝纖維化大鼠和竇周的肝星狀細(xì)胞(HSC)T6研究Pae抗肝纖維化作用機(jī)制,結(jié)果顯示Pae能夠顯著減輕大鼠肝纖維化,抑制HSC的活化,機(jī)制主要與其抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)依賴性信號(hào)通路,下調(diào)低氧誘導(dǎo)因子1α(HIF1α)的表達(dá)有關(guān)。李瑞麟等[49]的研究揭示TGP能夠降低HSC分泌透明質(zhì)酸(HA)和Ⅲ型前膠原(PCⅢ),促進(jìn)HSC凋亡。另有的研究顯示TGP通過(guò)抑制肝臟氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)而保護(hù)CCl4誘導(dǎo)的慢性肝損傷[50]。

    234抗其他類型肝纖維化研究者還開(kāi)展了Pae對(duì)其他類型如血吸蟲病、放射等致肝纖維化的保護(hù)作用研究??寡x病肝纖維化作用主要包括:減少肝臟結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)和血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)蛋白表達(dá),降低血清TNFα水平[51];降低肝組織TGFβ1、α平滑肌肌動(dòng)蛋白(αSMA)的表達(dá),減輕肝蟲卵肉芽腫[52];通過(guò)白介素13/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子6(IL13/STAT6)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制成纖維細(xì)胞增殖、激活和膠原的產(chǎn)生[53]。胡宗濤等[54]研究Pae對(duì)放射引起的大鼠慢性進(jìn)行性肝纖維化的保護(hù)作用,發(fā)現(xiàn)其可能機(jī)制是阻斷肝臟組織轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 /Smad蛋白(TGFβ1/Smad) 信號(hào)傳導(dǎo)通路。

    24抗肝癌

    肝癌為各種急慢性肝損傷發(fā)展到一定程度后導(dǎo)致的肝臟惡性腫瘤,是最嚴(yán)重的肝臟疾病。目前,TGP及Pae的抗肝腫瘤活性也開(kāi)始在逐步探討。較早期的血清藥理學(xué)方法發(fā)現(xiàn)Pae含藥血清對(duì)人肝癌細(xì)胞Bel7402有一定的抑制作用[55]。Hu和Wu等[5657]采用人肝癌細(xì)胞系HepG2和 SMMC7721研究發(fā)現(xiàn)Pae能夠下調(diào)肝癌細(xì)胞前列腺素E受體亞型EP2的表達(dá),同時(shí)增加B淋巴細(xì)胞瘤基因2(Bcl2)相關(guān)蛋白Bax/Bcl2比率,上調(diào)激活半胱天冬酶3,從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。Pae誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的機(jī)制還包括抑制細(xì)胞內(nèi)NFκB信號(hào)通路[58]、上調(diào)促凋亡基因Bax和P53的表達(dá)[59]。Lu等[60]的研究顯示Pae能夠抑制肝癌細(xì)胞的增殖,同時(shí)顯著降低肝癌細(xì)胞的侵入、轉(zhuǎn)移和附著。Song等[61]發(fā)現(xiàn)TGP對(duì)由N亞硝基二乙胺誘導(dǎo)的荷肝細(xì)胞癌大鼠具有抗腫瘤活性,機(jī)制可能與其減少B細(xì)胞活化因子(BAFF)水平從而下調(diào)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞有關(guān)。

    25臨床上的保肝作用研究

    目前,關(guān)于TGP保肝作用的臨床研究還較少報(bào)道,較多見(jiàn)的是有關(guān)TGP復(fù)方制劑如當(dāng)歸芍藥散、芍藥甘草湯等的臨床療效考察。張大昌等[62]在臨床上觀察了TGP對(duì)24例由風(fēng)濕免疫性疾病所致肝損害病人的療效,通過(guò)對(duì)比治療前后肝功能指標(biāo)ALT等的變化發(fā)現(xiàn)TGP具有一定的護(hù)肝作用。Chen和Xiang等[6364]開(kāi)展了TGP的臨床保肝作用研究,發(fā)現(xiàn)其能夠顯著降低由化學(xué)藥物引起的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的肝損傷,可以作為一種輔助治療用藥合并用于西藥的抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

    3總結(jié)與展望

    TGP作為傳統(tǒng)中藥白芍的有效部位,具有非常廣泛的藥理活性。對(duì)于TGP主要功效之一的保肝作用,現(xiàn)代藥理研究已經(jīng)取得很大進(jìn)展。臨床前藥動(dòng)學(xué)研究已經(jīng)基本闡明了其主要藥效成分Pae,Alb在動(dòng)物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程。肝損傷對(duì)TGP藥動(dòng)學(xué)特性的影響提示應(yīng)針對(duì)不同的機(jī)體狀態(tài),設(shè)計(jì)臨床合理的給藥方案。TGP保肝作用的臨床前藥效學(xué)研究揭示了其具有抗急性肝損傷、非酒精性脂肪肝、慢性肝纖維化和抗肝癌等多種作用。但現(xiàn)有研究還未能完全闡明TGP的保肝作用機(jī)制及其體內(nèi)過(guò)程,其臨床前藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究還存在以下問(wèn)題值得探討:①研究發(fā)現(xiàn)肝臟對(duì)TGP代謝影響較小,而肝性疾病通過(guò)何種環(huán)節(jié)影響TGP體內(nèi)代謝過(guò)程值得進(jìn)一步研究;②初步的作用機(jī)制研究暗示TGP是通過(guò)調(diào)節(jié)多條信號(hào)通路達(dá)到對(duì)肝損傷的防護(hù)作用,因此有必要借鑒現(xiàn)代分子生物學(xué)如蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等技術(shù)更深入地從分子水平上揭示該中藥多靶點(diǎn)整合調(diào)節(jié)的作用特點(diǎn);③藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)是藥理研究的2個(gè)最重要方面,它們相互聯(lián)系,密不可分。實(shí)踐證明TGP 臨床上療效肯定,但起效緩慢,說(shuō)明其在體內(nèi)藥物濃度變化和藥效發(fā)揮不同步,藥效發(fā)揮存在明顯的滯后效應(yīng)。因此,需要進(jìn)一步開(kāi)展TGP保肝作用的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合研究,才能更好地指導(dǎo)相關(guān)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和臨床合理用藥。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1]金英善, 陳曼麗, 陶俊. 芍藥化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志, 2013, 27(4): 745.

    [2]He D Y, Dai S M. Antiinflammatory and immunomodulatory effects of Paeonia lactiflora Pall, a traditional chinese herbal medicine[J]. Front Pharmacol, 2011, doi: 103389/fphar.201100010.endprint

    [3]丁光超, 王芳芳, 葉肖栗. 芍藥苷在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和生物利用度研究[J]. 西北藥學(xué)雜志, 2009, 24(2): 124.

    [4]王欣, 繆明星, 黃莉莉. 高效液相色譜法測(cè)定比格犬血漿中的芍藥苷濃度及其藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究[J]. 中南藥學(xué), 2014, 12(11): 1096.

    [5]劉斌, 楊昭毅, 魏偉. LCMS/MS測(cè)定大鼠血漿中芍藥苷及其藥物動(dòng)力學(xué)特征[J]. 安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2009, 44(6): 707.

    [6]于雙慧, 畢開(kāi)順, 佟玲. LCMS/MS同時(shí)檢測(cè)大鼠血漿中芍藥苷和芍藥內(nèi)酯苷的濃度及其藥代動(dòng)力學(xué)研究[J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊, 2015, 33(3): 539.

    [7]Gong C, Yang H, Wei H, et al. Pharmacokinetic comparisons by UPLCMS/MS of isomer paeoniflorin and albiflorin after oral administration decoctions of singleherb Radix Paeoniae Alba and Zengmian Yiliu prescription to rats[J]. Biomed Chromatogr, 2015, 29(3): 416.

    [8]Takeda S, Isono T, Wakui Y, et al. Absorption and excretion of paeoniflorin in rats[J]. J Pharm Pharmacol, 1995, 47(12A): 1036.

    [9]王巧. 芍藥質(zhì)量控制方法與白芍總苷藥物動(dòng)力學(xué)研究[D]. 沈陽(yáng):沈陽(yáng)藥科大學(xué), 2005.

    [10]趙敏敏, 高萌, 田玉路, 等. HPLCMS/MS法研究白芍總苷在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和組織分布[J]. 中國(guó)藥學(xué):英文版, 2014, 23(6): 403.

    [11]潘會(huì)敏, 曹文利, 王鑫國(guó), 等. 白芍總苷在大鼠體內(nèi)的排泄研究[J]. 中藥藥理與臨床, 2013, 29(6): 57.

    [12]Fei F, Yang H, Peng Y, et al. Sensitive analysis and pharmacokinetic study of the isomers paeoniflorin and albiflorin after oral administration of total glucosides of white paeony capsule in rats[J]. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 2016, 1022: 30.

    [13]張玲非, 劉敏彥, 潘會(huì)敏, 等. 白芍總苷在免疫性肝損傷大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 2011, 27(10): 1462.

    [14]韓麗, 張玲非, 張肖玲, 等. 白芍總苷在免疫性肝損傷小鼠藥代動(dòng)力學(xué)研究[J]. 中藥藥理與臨床, 2012, 28(6): 69.

    [15]李娜, 吳磊, 蘇云明, 等. 急性CCl4肝損傷對(duì)大鼠芍藥苷藥代動(dòng)力學(xué)的影響[J]. 中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2009, 40(1): 77.

    [16]劉恩荔, 謝敏, 王玉峰, 等. 白芍總苷在急性CCl4肝損傷大鼠與正常大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)比較研究[J]. 中國(guó)藥學(xué)雜志, 2012, 47(7): 534.

    [17]Jiang F, Zhao Y, Wang J, et al. Comparative pharmacokinetic study of paeoniflorin and albiflorin after oral administration of Radix Paeoniae Rubra in normal rats and the acute cholestasis hepatitis rats[J]. Fitoterapia, 2012, 83(2): 415.

    [18]Kim T Y, Kim D J. Acuteonchronic liver failure[J]. Clin Mol Hepatol, 2013, 19(4): 349.

    [19]劉玲, 趙建龍. 芍藥苷對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷的保護(hù)作用[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志, 2016, 32(5): 433.

    [20]劉芬. 白芍總苷對(duì)急性化學(xué)性肝損傷小鼠的保護(hù)作用研究[J]. 中藥藥理與臨床, 2015, 31(4): 100.

    [21]周艷麗, 張磊, 劉維. 白芍總苷對(duì)雷公藤多苷片所致小鼠急性肝損傷保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 天津中醫(yī)藥, 2007, 24(1): 61.

    [22]詹可順, 王華, 魏偉. 白芍總苷對(duì)小鼠化學(xué)性肝損傷的保護(hù)作用及機(jī)制[J]. 安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2006, 41(6): 664.

    [23]吳麗, 張峰, 鄭仕中, 等. 中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪肝的研究進(jìn)展[J]. 中成藥, 2015, 37(5): 1072.

    [24]董姝, 劉平, 孫明瑜. 非酒精性脂肪肝發(fā)病機(jī)制——“二次打擊”學(xué)說(shuō)研究進(jìn)展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2012, 28(7): 551.

    [25]鄭琳穎, 潘競(jìng)鏘, 呂俊華. 白芍總苷對(duì)脂肪肝大鼠增強(qiáng)胰島素敏感性及抗脂肪肝作用[J]. 中國(guó)中藥雜志, 2008, 33(20): 2385.

    [26]鄭琳穎, 潘競(jìng)鏘, 楊以琳, 等. 白芍總苷對(duì)非酒精性脂肪性肝病大鼠Apelin 和Visfatin 表達(dá)的影響[J]. 中藥新藥與臨床藥理, 2013, 24(1): 51.endprint

    [27]Ma Z, Chu L, Liu H, et al. Paeoniflorin alleviates nonalcoholic steatohepatitis in rats: involvement with the ROCK/NFkappaB pathway[J]. Int Immunopharmacol, 2016, 38:377.

    [28]陳劍明, 張聲生, 郭前坤, 等. 芍藥苷對(duì)非酒精性脂肪肝大鼠模型的療效與保護(hù)機(jī)制研究[J]. 中華中醫(yī)藥雜志, 2013, 28(5): 1376.

    [29]李宜川, 劉國(guó)玲, 張玉霞, 等. 白芍總苷對(duì)NAFLD大鼠肝臟NFκB/p65蛋白表達(dá)及羥脯氨酸含量的影響[J]. 聊城大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版, 2013, 26(4): 62.

    [30]趙汝霞, 鄭琳穎, 潘競(jìng)鏘, 等. 白芍總苷對(duì)NAFLD 模型大鼠肝臟保護(hù)作用的抗氧化機(jī)制[J]. 廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào), 2012, 28(4): 430.

    [31]Zhang L, Yang B, Yu B. Paeoniflorin protects against nonalcoholic fatty liver disease induced by a highfat diet in mice[J]. Biol Pharm Bull, 2015, 38(7): 1005.

    [32]Gong W G, Lin J L, Niu Q X, et al. Paeoniflorin diminishes ConAinduced IL8 production in primary human hepatic sinusoidal endothelial cells in the involvement of ERK1/2 and Akt phosphorylation[J]. Int J Biochem Cell Biol, 2015, 62: 93.

    [33]Chen M, Cao L, Luo Y, et al. Paeoniflorin protects against concanavalin Ainduced hepatitis in mice[J]. Int Immunopharmacol, 2015, 24(1): 42.

    [34]王華, 魏偉, 岳莉, 等. 白芍總苷對(duì)卡介苗加脂多糖引起的小鼠免疫性肝損傷的保護(hù)作用[J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 2004, 20(8): 875.

    [35]Liu D F, Wei W, Song L H. Protective effect of paeoniflorin on immunological liver injury induced by bacillus calmetteguerin plus lipopolysaccharide: modulation of tumour necrosis factoralpha and interleukin6 MRNA[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2006, 33(4): 332.

    [36]Wang H, Wei W, Wang N P, et al. Effects of total glucosides of peony on immunological hepatic fibrosis in rats[J]. World J Gastroenterol, 2005, 11(14): 2124.

    [37]Kim I D, Ha B J. The effects of paeoniflorin on LPSinduced liver inflammatory reactions[J]. Arch Pharm Res, 2010, 33(6): 959.

    [38]路景濤, 孫嫵弋, 劉浩, 等. 白芍總苷對(duì)免疫性肝纖維化大鼠肝組織NFκB和TGFβ1蛋白表達(dá)的影響[J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 2008, 24(5): 588.

    [39]Zhao Y, Zhou G, Wang J, et al. Paeoniflorin protects against ANITinduced cholestasis by ameliorating oxidative stress in rats[J]. Food Chem Toxicol, 2013, 58: 242.

    [40]Ma X, Zhao Y L, Zhu Y, et al. Paeonia lactiflora Pall. protects against ANITinduced cholestasis by activating Nrf2 via PI3K/Akt signaling pathway[J]. Drug Des Devel Ther, 2015, 9: 5061.

    [41]Chen Z, Ma X, Zhu Y, et al. Paeoniflorin ameliorates ANITinduced cholestasis by activating Nrf2 through an PI3K/Aktdependent pathway in rats[J]. Phytother Res, 2015, 29(11): 1768.

    [42]Chen Z, Zhu Y, Zhao Y, et al. Serum metabolomic profiling in a rat model reveals protective function of paeoniflorin against ANIT induced cholestasis[J]. Phytother Res, 2016, 30(4): 654.endprint

    [43]Ma X, Chi Y H, Niu M, et al. Metabolomics coupled with multivariate data and pathway analysis on potential biomarkers in cholestasis and intervention effect of Paeonia lactiflora Pall. [J]. Front Pharmacol, 2016, 7: 14.

    [44]羅琳, 吳鋒, 竇志華, 等. 芍藥苷對(duì)膽汁淤積肝損傷保護(hù)作用機(jī)制研究[J]. 南通大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版, 2011, 36(1): 450.

    [45]賈敏, 張寒, 褚靜. 芍藥苷對(duì)大鼠慢性肝損傷及肝纖維化的保護(hù)作用[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2011, 20(36): 4618.

    [46]郭海燕, 趙建學(xué), 商洪濤, 等. 芍藥苷對(duì)四氯化碳誘發(fā)大鼠肝纖維化治療作用的研究[J]. 山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2011, 35(2): 168.

    [47]趙建學(xué), 陸原, 郭海燕, 等. 芍藥苷對(duì)四氯化碳誘發(fā)肝纖維化大鼠血清TGF β1 TMP1 MMP2及MMP9的影響[J]. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2009, 11(12): 184.

    [48]Zhao Y, Ma X, Wang J, et al. Paeoniflorin alleviates liver fibrosis by inhibiting HIF1alpha through mTORdependent pathway[J]. Fitoterapia, 2014, 99: 318.

    [49]李瑞麟, 馬勇, 魏偉, 等. 白芍總苷治療四氯化碳致大鼠肝纖維化的作用與其影響肝星狀細(xì)胞功能的關(guān)系[J]. 中國(guó)新藥雜志, 2007, 16(9): 685.

    [50]Qin Y, Tian Y P. Protective effects of total glucosides of paeony and the underlying mechanisms in carbon tetrachlorideinduced experimental liver injury[J]. Arch Med Sci, 2011, 7(4): 604.

    [51]肖暉, 魏恒, 楊光斌, 等. 芍藥苷對(duì)日本血吸蟲病肝纖維化小鼠CTGF PDGF及TNFα的影響[J]. 中國(guó)血吸蟲病防治雜志, 2011, 23(3): 288.

    [52]儲(chǔ)德勇, 李叢磊, 楊楓, 等. 芍藥苷對(duì)日本血吸蟲感染小鼠肝組織免疫病理的影響[J]. 中國(guó)寄生蟲學(xué)與寄生蟲病雜志, 2008, 26(1): 10.

    [53]杜明占, 沈繼龍, 吳強(qiáng), 等. 芍藥苷通過(guò)IL13/STAT6 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原[J]. 中國(guó)寄生蟲學(xué)與寄生蟲病雜志, 2011, 29(2): 93.

    [54]胡宗濤, 高世樂(lè), 秦峰, 等. 芍藥苷對(duì)大鼠放射性肝纖維化的保護(hù)作用和機(jī)制研究[J]. 解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào), 2012, 28(4): 283.

    [55]吳玲善, 晏雪生, 劉新蓮, 等. 血清藥理學(xué)方法觀察芍藥苷對(duì)人肝癌細(xì)胞Bel7402增殖的影響[J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志, 2006, 16(5): 278.

    [56]Hu S, Sun W, Wei W, et al. Involvement of the prostaglandin E receptor EP2 in paeoniflorininduced human hepatoma cell apoptosis[J]. Anticancer drugs, 2013, 24(2): 140.

    [57]Wu J J, Sun W Y, Hu S S, et al. A standardized extract from Paeonia lactiflora and Astragalus membranaceus induces apoptosis and inhibits the proliferation, migration and invasion of human hepatoma cell lines[J]. Int J Oncol, 2013, 43(5): 1643.

    [58]張亞武, 柯權(quán). 芍藥苷對(duì)HepG2 肝癌細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用[J]. 西部中醫(yī)藥, 2016, 29(5): 23.

    [59]晏雪生, 李瀚旻, 彭亞琴, 等. 芍藥苷對(duì)人肝癌細(xì)胞HepG2凋亡及其調(diào)控基因的影響[J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊, 2007, 25(7): 1346.

    [60]Lu J T, He W, Song S S, et al. Paeoniflorin inhibited the tumor invasion and metastasis in human hepatocellular carcinoma cells[J]. Bratisl Lek Listy, 2014, 115(7): 427.

    [61]Song S S, Yuan P F, Li P P, et al. Protective effects of total glucosides of paeony on Nnitrosodiethylamineinduced hepatocellular carcinoma in rats via downregulation of regulatory B cells[J]. Immunol Invest, 2015, 44(6): 521.

    [62]張大昌, 朱電波, 葉海林. 白芍總苷治療風(fēng)濕免疫性疾病肝損害的療效觀察[J]. 安徽醫(yī)藥, 2005, 9(5): 341.

    [63]Chen Z, Li X P, Li Z J, et al. Reduced hepatotoxicity by total glucosides of paeony in combination treatment with leflunomide and methotrexate for patients with active rheumatoid arthritis[J]. Int Immunopharmacol, 2013, 15(3): 474.

    [64]Xiang N, Li X M, Zhang M J, et al. Total glucosides of paeony can reduce the hepatotoxicity caused by methotrexate and leflunomide combination treatment of active rheumatoid arthritis[J]. Int Immunopharmacol, 2015, 28(1): 802.

    [責(zé)任編輯張燕]endprint

    猜你喜歡
    芍藥苷藥效學(xué)保肝
    獨(dú)一味總環(huán)烯醚萜苷膠囊的主要藥效學(xué)及急性毒性
    香芪生乳合劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究
    HPLC法測(cè)定延續(xù)接骨丸中芍藥苷的含量
    消炎鎮(zhèn)痛散質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立及部分藥效學(xué)研究
    光敏氧化制備抗癌及保肝的二萜衍生物
    自擬暈定方提取工藝路線篩選及初步藥效學(xué)研究
    3種紅景天藥效學(xué)比較研究
    高含量DHA/EPA甘油三酯的降血脂和保肝作用的研究
    中亞沙棘保肝有效成分純化工藝研究
    十八禁网站免费在线| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 禁无遮挡网站| 国产精品 国内视频| 亚洲内射少妇av| 看片在线看免费视频| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 亚洲成人久久爱视频| 成人无遮挡网站| 国产成人影院久久av| 免费观看的影片在线观看| 最近最新免费中文字幕在线| 免费看十八禁软件| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 精品免费久久久久久久清纯| 少妇裸体淫交视频免费看高清| or卡值多少钱| 亚洲18禁久久av| 91在线观看av| 亚洲精品456在线播放app | 蜜桃久久精品国产亚洲av| 国产成人av教育| 狂野欧美激情性xxxx| 51国产日韩欧美| 成年人黄色毛片网站| 一本久久中文字幕| 高清毛片免费观看视频网站| 给我免费播放毛片高清在线观看| 精品欧美国产一区二区三| 一边摸一边抽搐一进一小说| 高清在线国产一区| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 国产成人系列免费观看| 亚洲精品粉嫩美女一区| 欧美日韩福利视频一区二区| 美女被艹到高潮喷水动态| 小说图片视频综合网站| 亚洲片人在线观看| 夜夜爽天天搞| 亚洲国产精品久久男人天堂| 黄色日韩在线| 久久久成人免费电影| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 九色成人免费人妻av| 成人特级av手机在线观看| 天美传媒精品一区二区| 久久草成人影院| 日韩大尺度精品在线看网址| 我的老师免费观看完整版| 一进一出好大好爽视频| 亚洲黑人精品在线| 女人被狂操c到高潮| 看片在线看免费视频| 999久久久精品免费观看国产| 美女大奶头视频| 精品久久久久久久毛片微露脸| 青草久久国产| 国产探花在线观看一区二区| 国产精品综合久久久久久久免费| 国内揄拍国产精品人妻在线| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 3wmmmm亚洲av在线观看| av国产免费在线观看| 久久久久久大精品| 亚洲成人久久爱视频| 午夜精品一区二区三区免费看| 黄色日韩在线| av欧美777| 午夜亚洲福利在线播放| 99久国产av精品| 9191精品国产免费久久| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 久久久久久九九精品二区国产| 国产私拍福利视频在线观看| 国产精华一区二区三区| 亚洲av成人精品一区久久| 欧美最新免费一区二区三区 | 国产精品av视频在线免费观看| 床上黄色一级片| 色精品久久人妻99蜜桃| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 国产三级在线视频| 国产伦人伦偷精品视频| 老司机午夜福利在线观看视频| 少妇的逼水好多| 又紧又爽又黄一区二区| 精品国产美女av久久久久小说| 18禁美女被吸乳视频| 久久久久性生活片| 韩国av一区二区三区四区| 欧美三级亚洲精品| 黄色女人牲交| 亚洲精品影视一区二区三区av| 老司机午夜福利在线观看视频| 在线国产一区二区在线| 亚洲精品在线观看二区| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 一级黄片播放器| 99热这里只有是精品50| 国产99白浆流出| 久久这里只有精品中国| 18禁美女被吸乳视频| 两人在一起打扑克的视频| 两个人看的免费小视频| 手机成人av网站| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 淫秽高清视频在线观看| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 国产精品 欧美亚洲| 婷婷亚洲欧美| 久久99热这里只有精品18| 国产精品精品国产色婷婷| 久久九九热精品免费| 亚洲男人的天堂狠狠| 国产精品99久久久久久久久| 国产一区在线观看成人免费| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 最新在线观看一区二区三区| 欧美精品啪啪一区二区三区| 啦啦啦免费观看视频1| 黄色视频,在线免费观看| 无人区码免费观看不卡| 级片在线观看| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 免费电影在线观看免费观看| 久久性视频一级片| 日韩大尺度精品在线看网址| 大型黄色视频在线免费观看| 亚洲内射少妇av| 99在线视频只有这里精品首页| xxx96com| 精品不卡国产一区二区三区| 免费av毛片视频| 天美传媒精品一区二区| 亚洲久久久久久中文字幕| 亚洲欧美日韩东京热| 村上凉子中文字幕在线| 91久久精品国产一区二区成人 | 欧美日韩黄片免| av天堂中文字幕网| 国产亚洲av嫩草精品影院| av女优亚洲男人天堂| 亚洲精品456在线播放app | 叶爱在线成人免费视频播放| 一本久久中文字幕| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 日本一本二区三区精品| 99久久九九国产精品国产免费| 成人国产综合亚洲| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 国产三级在线视频| 亚洲av电影在线进入| 嫩草影院精品99| 天美传媒精品一区二区| 1024手机看黄色片| 中文在线观看免费www的网站| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国产伦在线观看视频一区| 一个人看的www免费观看视频| 1000部很黄的大片| 在线观看av片永久免费下载| 波多野结衣高清无吗| 3wmmmm亚洲av在线观看| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 18禁美女被吸乳视频| 黄片大片在线免费观看| 首页视频小说图片口味搜索| 欧美一级a爱片免费观看看| 久久久久免费精品人妻一区二区| 99视频精品全部免费 在线| 人人妻人人澡欧美一区二区| 他把我摸到了高潮在线观看| 中文字幕熟女人妻在线| 天天躁日日操中文字幕| 在线免费观看不下载黄p国产 | 99精品久久久久人妻精品| 成人特级黄色片久久久久久久| 欧美日韩综合久久久久久 | 欧美日韩乱码在线| 成年人黄色毛片网站| 特大巨黑吊av在线直播| 美女被艹到高潮喷水动态| av福利片在线观看| 最好的美女福利视频网| 亚洲,欧美精品.| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产欧美日韩一区二区精品| 欧美av亚洲av综合av国产av| 麻豆国产97在线/欧美| 男人和女人高潮做爰伦理| 免费人成在线观看视频色| 亚洲精品亚洲一区二区| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 亚洲第一电影网av| 国产精品影院久久| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 丁香欧美五月| 麻豆国产av国片精品| 午夜视频国产福利| 午夜a级毛片| 久久性视频一级片| 国产精品99久久久久久久久| 欧美黑人欧美精品刺激| 又爽又黄无遮挡网站| 国语自产精品视频在线第100页| 国产精品免费一区二区三区在线| av片东京热男人的天堂| 久久香蕉精品热| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 午夜福利成人在线免费观看| 麻豆久久精品国产亚洲av| 国产三级黄色录像| 亚洲第一电影网av| 免费看a级黄色片| 丝袜美腿在线中文| 看片在线看免费视频| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 国产欧美日韩一区二区精品| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 久久久久久久久大av| 无人区码免费观看不卡| 亚洲国产高清在线一区二区三| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 身体一侧抽搐| 夜夜爽天天搞| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 他把我摸到了高潮在线观看| 性欧美人与动物交配| 国产精品1区2区在线观看.| 男女床上黄色一级片免费看| 国产成人欧美在线观看| 国产高清视频在线播放一区| 免费看十八禁软件| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 九九热线精品视视频播放| 国产久久久一区二区三区| 好男人电影高清在线观看| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 日韩大尺度精品在线看网址| 国产不卡一卡二| 亚洲国产色片| 在线a可以看的网站| 国产精品日韩av在线免费观看| 精品久久久久久成人av| 人人妻人人澡欧美一区二区| 好男人在线观看高清免费视频| 日本熟妇午夜| 欧美一区二区国产精品久久精品| 亚洲第一电影网av| 色在线成人网| 少妇人妻精品综合一区二区 | 小说图片视频综合网站| 亚洲七黄色美女视频| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 三级毛片av免费| 亚洲av二区三区四区| 欧美一区二区国产精品久久精品| 午夜久久久久精精品| 91字幕亚洲| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国产欧美日韩精品一区二区| 免费电影在线观看免费观看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 日本黄大片高清| 男女之事视频高清在线观看| a级一级毛片免费在线观看| 五月伊人婷婷丁香| 欧美色欧美亚洲另类二区| 国产精品久久久久久久电影 | 女同久久另类99精品国产91| 岛国在线免费视频观看| 91九色精品人成在线观看| 丰满人妻一区二区三区视频av | 精品一区二区三区人妻视频| 欧美成人性av电影在线观看| 9191精品国产免费久久| 亚洲精品粉嫩美女一区| 精品久久久久久久久久免费视频| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 午夜激情福利司机影院| 精品福利观看| 精品免费久久久久久久清纯| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲内射少妇av| 黄色丝袜av网址大全| 大型黄色视频在线免费观看| 久9热在线精品视频| 亚洲av五月六月丁香网| 日本a在线网址| 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲精品粉嫩美女一区| 啦啦啦韩国在线观看视频| 国产精品一及| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲成人中文字幕在线播放| 国产视频内射| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 国产真实乱freesex| 在线观看免费视频日本深夜| 99久久无色码亚洲精品果冻| 天天一区二区日本电影三级| 久久久国产精品麻豆| 国产成人a区在线观看| 婷婷六月久久综合丁香| 亚洲欧美精品综合久久99| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| bbb黄色大片| 全区人妻精品视频| 在线观看午夜福利视频| 麻豆成人av在线观看| 性色av乱码一区二区三区2| 免费av观看视频| 九色成人免费人妻av| 特大巨黑吊av在线直播| 国产毛片a区久久久久| 久久国产乱子伦精品免费另类| 观看美女的网站| 亚洲久久久久久中文字幕| 国产三级在线视频| 99热6这里只有精品| 12—13女人毛片做爰片一| 午夜免费激情av| 手机成人av网站| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产伦一二天堂av在线观看| 丰满乱子伦码专区| 午夜视频国产福利| 18禁国产床啪视频网站| 99久久精品国产亚洲精品| 在线a可以看的网站| 女同久久另类99精品国产91| 日韩欧美免费精品| 欧美乱码精品一区二区三区| 精品国产三级普通话版| 国产精品 欧美亚洲| 中文字幕av成人在线电影| 91久久精品国产一区二区成人 | 身体一侧抽搐| 性色av乱码一区二区三区2| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 色在线成人网| 欧美黄色淫秽网站| 精品国产亚洲在线| 精品一区二区三区视频在线 | 亚洲av电影在线进入| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 久久精品国产自在天天线| 亚洲精品456在线播放app | 日韩有码中文字幕| 日韩欧美 国产精品| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 9191精品国产免费久久| 身体一侧抽搐| 在线免费观看的www视频| 三级毛片av免费| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 美女免费视频网站| 99久国产av精品| 欧美日韩黄片免| 欧美成狂野欧美在线观看| 国产探花极品一区二区| 日本黄大片高清| 狠狠狠狠99中文字幕| 亚洲欧美精品综合久久99| 91av网一区二区| 免费观看的影片在线观看| 动漫黄色视频在线观看| 亚洲av熟女| 日本熟妇午夜| 宅男免费午夜| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 国产男靠女视频免费网站| 可以在线观看的亚洲视频| 欧美精品啪啪一区二区三区| 亚洲av一区综合| 久久久精品大字幕| 99在线人妻在线中文字幕| 欧美极品一区二区三区四区| 国产高潮美女av| 久久九九热精品免费| 国产免费男女视频| 最近最新中文字幕大全免费视频| 看片在线看免费视频| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 欧美极品一区二区三区四区| 国产主播在线观看一区二区| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产不卡一卡二| 亚洲人成电影免费在线| 午夜福利高清视频| 欧美乱妇无乱码| 国产高潮美女av| 日韩av在线大香蕉| 欧美不卡视频在线免费观看| 亚洲av电影在线进入| 香蕉久久夜色| 成人特级av手机在线观看| 9191精品国产免费久久| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 窝窝影院91人妻| 色综合亚洲欧美另类图片| 男人和女人高潮做爰伦理| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 波多野结衣高清作品| 国产欧美日韩精品一区二区| 色吧在线观看| 免费在线观看日本一区| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 高清在线国产一区| 亚洲自拍偷在线| 午夜福利成人在线免费观看| 亚洲一区二区三区色噜噜| 久久亚洲真实| 女同久久另类99精品国产91| 日本 欧美在线| 小说图片视频综合网站| 日本a在线网址| 白带黄色成豆腐渣| 啪啪无遮挡十八禁网站| 特级一级黄色大片| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 香蕉久久夜色| 亚洲av熟女| 国产伦一二天堂av在线观看| 夜夜爽天天搞| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 精品一区二区三区人妻视频| 18美女黄网站色大片免费观看| 欧美不卡视频在线免费观看| 精品久久久久久久毛片微露脸| 搞女人的毛片| 色综合亚洲欧美另类图片| 国产在线精品亚洲第一网站| 美女免费视频网站| 国产综合懂色| 久久精品国产自在天天线| 国产精品 欧美亚洲| 国产男靠女视频免费网站| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产极品精品免费视频能看的| 久9热在线精品视频| 黄色成人免费大全| 亚洲国产色片| 国产午夜福利久久久久久| 一级作爱视频免费观看| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 好男人在线观看高清免费视频| netflix在线观看网站| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 韩国av一区二区三区四区| 九色成人免费人妻av| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 99久久精品热视频| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 天堂动漫精品| 亚洲人成网站高清观看| 欧美性猛交黑人性爽| 免费观看精品视频网站| 91av网一区二区| 久久久久精品国产欧美久久久| 最好的美女福利视频网| 欧美国产日韩亚洲一区| 久久亚洲精品不卡| 亚洲在线观看片| 99热只有精品国产| 99热这里只有精品一区| 99久久精品热视频| 日本在线视频免费播放| 国产精品三级大全| 高潮久久久久久久久久久不卡| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 久久久久精品国产欧美久久久| 又粗又爽又猛毛片免费看| 91麻豆精品激情在线观看国产| 夜夜夜夜夜久久久久| 亚洲av二区三区四区| 一个人观看的视频www高清免费观看| 91九色精品人成在线观看| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 18+在线观看网站| 午夜福利免费观看在线| 伊人久久精品亚洲午夜| 两个人视频免费观看高清| 精品国产亚洲在线| 一本一本综合久久| 无遮挡黄片免费观看| 成人鲁丝片一二三区免费| 国产精品久久久久久精品电影| 亚洲久久久久久中文字幕| 一二三四社区在线视频社区8| 欧美一级a爱片免费观看看| 18禁在线播放成人免费| 搡老熟女国产l中国老女人| 亚洲精华国产精华精| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 欧美日韩乱码在线| 亚洲国产高清在线一区二区三| 日韩av在线大香蕉| 免费在线观看影片大全网站| 久久九九热精品免费| 欧美日韩黄片免| 亚洲一区高清亚洲精品| 美女免费视频网站| 精品一区二区三区av网在线观看| 国产精品一及| 日本三级黄在线观看| 国产欧美日韩精品亚洲av| 真实男女啪啪啪动态图| 国产蜜桃级精品一区二区三区| a级一级毛片免费在线观看| 成人特级av手机在线观看| 岛国在线免费视频观看| 国内精品美女久久久久久| 欧美成人一区二区免费高清观看| 精品电影一区二区在线| 成人av在线播放网站| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲一区高清亚洲精品| 啦啦啦免费观看视频1| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 有码 亚洲区| 国产精品乱码一区二三区的特点| 色播亚洲综合网| 国产精品综合久久久久久久免费| 三级毛片av免费| 婷婷六月久久综合丁香| 在线播放国产精品三级| av国产免费在线观看| 国产高清三级在线| 国产av不卡久久| 又黄又爽又免费观看的视频| 亚洲五月天丁香| 此物有八面人人有两片| 女人被狂操c到高潮| av中文乱码字幕在线| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 无限看片的www在线观看| 精品国产三级普通话版| 国产高清三级在线| 久久久久久久午夜电影| 真人做人爱边吃奶动态| 中亚洲国语对白在线视频| 国产乱人伦免费视频| 国产成人av教育| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 成人av在线播放网站| 国产一区在线观看成人免费| 亚洲第一电影网av| 听说在线观看完整版免费高清| 欧美高清成人免费视频www| 欧美成人a在线观看| 全区人妻精品视频| 欧美在线一区亚洲| ponron亚洲| tocl精华| 一级a爱片免费观看的视频| 国产精品亚洲av一区麻豆| 天堂动漫精品| 亚洲中文日韩欧美视频| 免费电影在线观看免费观看| 搞女人的毛片| 国产精品 国内视频| 亚洲精品在线观看二区| 亚洲欧美精品综合久久99| ponron亚洲| 欧美丝袜亚洲另类 | 国产综合懂色| 在线观看免费视频日本深夜| eeuss影院久久| 国产黄色小视频在线观看| 九色国产91popny在线| 亚洲国产高清在线一区二区三| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产探花在线观看一区二区| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 成年女人看的毛片在线观看| 99热只有精品国产| 国产在线精品亚洲第一网站| 亚洲av五月六月丁香网| 国产精品女同一区二区软件 | 一边摸一边抽搐一进一小说| 天堂影院成人在线观看| 国产av在哪里看| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 久久国产精品影院| 久久性视频一级片| 又粗又爽又猛毛片免费看| 88av欧美| 午夜精品一区二区三区免费看| 老司机深夜福利视频在线观看| 精品国产三级普通话版| 九色成人免费人妻av| 亚洲av不卡在线观看| 波多野结衣高清无吗| 美女黄网站色视频| 狂野欧美激情性xxxx| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | av视频在线观看入口| 亚洲男人的天堂狠狠| 日本与韩国留学比较| 色播亚洲综合网| 国产熟女xx| 欧美性感艳星| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 久久国产乱子伦精品免费另类| 成人无遮挡网站| 精品国内亚洲2022精品成人| 国产亚洲欧美在线一区二区|