以認(rèn)知障礙為首發(fā)表現(xiàn)的隱球菌性腦膜炎1例報(bào)告

毛玲艷， 唐妍敏， 丁 晶， 汪 昕

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200032

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以認(rèn)知障礙為首發(fā)表現(xiàn)的隱球菌性腦膜炎1例報(bào)告

毛玲艷， 唐妍敏， 丁 晶， 汪 昕*

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200032

隱球菌性腦膜炎；認(rèn)知障礙；腦積水

隱球菌具有嗜神經(jīng)性，最常侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)。隱球菌性腦膜炎是新型隱球菌感染腦膜和腦實(shí)質(zhì)所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)亞急性或慢性炎癥的疾病，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的真菌感染。近年來(lái)，隱球菌感染有明顯上升的趨勢(shì)，患者病死率高，全球疾病負(fù)擔(dān)大[1-2]。世界范圍內(nèi)，長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑、免疫缺陷、嚴(yán)重創(chuàng)傷、全身慢性消耗性疾病的患者更易受到隱球菌感染[3]，而中國(guó)免疫功能正常人群隱球菌感染率更高[4]，可能與個(gè)體易感性有關(guān)。有研究[5-6]提示，葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖(GXM)及補(bǔ)體系統(tǒng)在其中發(fā)揮了作用。

1 病例資料

1.1 一般資料 患者，女性，50歲，因“記憶力下降伴行走不穩(wěn)1周”于2015年11月18日入院。患者2015年11月12日起無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)記憶力下降，時(shí)間定向障礙，伴行走不穩(wěn)。癥狀進(jìn)行性加重。既往偏頭痛史30余年。30年前患肺結(jié)核史，藥物治療后痊愈。否認(rèn)高血壓、糖尿病、心腦血管疾病及特殊疾病史；否認(rèn)手術(shù)、外傷、輸血史；既往有青霉素及磺胺類(lèi)過(guò)敏，否認(rèn)其他藥物、食物過(guò)敏史；否認(rèn)煙酒等不良嗜好；否認(rèn)貓、狗及鳥(niǎo)類(lèi)接觸史。入院神經(jīng)系統(tǒng)檢查提示神志清楚、語(yǔ)言流利、略欣快，對(duì)答切題，查體配合；高級(jí)皮質(zhì)功能減退；顱神經(jīng)檢查未見(jiàn)明顯異常；四肢肌力、肌張力、腱反射對(duì)稱(chēng)正常；雙側(cè)病理征未引出；雙側(cè)深淺感覺(jué)對(duì)稱(chēng)正常；右側(cè)指鼻試驗(yàn)可完成，左側(cè)指鼻試驗(yàn)完成差；雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征(+)，直線行走不能；頸軟，腦膜刺激征(-)。心理測(cè)試提示思維表達(dá)條理欠清，即刻記憶減退，定向有一定困難，情感反應(yīng)較幼稚，畫(huà)鐘試驗(yàn)1分，簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)12分(高中文化)，存在片段幻覺(jué)妄想。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 入院后未見(jiàn)明顯發(fā)熱。血液檢查提示血清隱球菌莢膜抗原陽(yáng)性；T細(xì)胞斑點(diǎn)檢測(cè)(T-SPOT)A 15, B 20；抗核抗體顆粒1∶100，余自身抗體未見(jiàn)異常；巨細(xì)胞病毒IgG>500 U/mL，風(fēng)疹病毒IgG 98.3 U/mL，巨細(xì)胞病毒IgM、風(fēng)疹病毒IgM、單純皰疹病毒、EB病毒、弓形蟲(chóng)抗體均陰性；血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、離子濃度、出凝血、糖代謝、血脂、同型半胱氨酸、心肌肌鈣蛋白T (cTnT)、腦鈉肽(BNP)、乙肝兩對(duì)半(乙肝表面抗原、乙肝表面抗體、乙肝e抗原、乙肝e抗體、乙肝核心抗體)、艾滋病病毒(HIV，Ag/Ab)、梅毒初篩試驗(yàn)(RPR)、腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能、C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率、維生素B12、葉酸均未見(jiàn)明顯異常。行腰椎穿刺術(shù)測(cè)量腦脊液初壓140 mmH2O(1 mmH2O=0.01 kPa)，末壓90 mmH2O；腦脊液無(wú)色透明，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)6/mm3，白細(xì)胞計(jì)數(shù)128/mm3(單核細(xì)胞0.77、多核細(xì)胞0.23)，蛋白3.14 g/L(正常值0.15～0.45 g/L)，葡萄糖2.2 mmol/L(同期血糖8.5 mmol/L)，氯化物115.0 mmol/L，乳酸脫氫酶44.0 U/L，血清腺苷脫氨酶(ADA)16.0 U/L，IgG指數(shù)0.84。腦脊液細(xì)菌涂片檢測(cè)抗酸桿菌、墨汁染色(-)，細(xì)菌培養(yǎng)、結(jié)核桿菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)(-)，腦脊液乳膠凝集試驗(yàn)1∶40。

1.3 影像學(xué)檢查 頭顱增強(qiáng)磁共振成像(MRI)提示輕度交通性腦積水、顱內(nèi)未見(jiàn)強(qiáng)化病灶(圖1)；頭顱MRI+3D-FIESTA未見(jiàn)中腦導(dǎo)水管異常。頭顱MRA+MRV未見(jiàn)顱內(nèi)動(dòng)、靜脈竇異常，胸部CT提示兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)、慢性炎性結(jié)節(jié)可能性大，心電圖、心臟超聲、腹部B超檢查均未見(jiàn)明顯異常。

圖1 患者起病前6個(gè)月及入院時(shí)頭顱MRI對(duì)比

1.4 診治及隨訪 定位診斷為廣泛大腦皮質(zhì)、額顳葉及小腦受累，定性診斷為隱球菌性腦膜炎伴腦積水。給予兩性霉素B、5-氟胞嘧啶、地塞米松治療，患者癥狀無(wú)繼續(xù)加重，出院時(shí)一般情況可。出院后患者于外院繼續(xù)抗真菌治療，1個(gè)月后患者認(rèn)知功能障礙、行走不穩(wěn)等臨床癥狀完全緩解，認(rèn)知功能評(píng)分正常(MMSE 29分)。4個(gè)月后隨訪腦脊液，白細(xì)胞計(jì)數(shù)20個(gè)/mL，蛋白0.63 g/L，葡萄糖2.2 mmol/L，氯化物121.0 mmol/L，腦脊液乳膠凝集試驗(yàn)下降至1∶1。

2 討 論

隱球菌性腦膜炎臨床表現(xiàn)多種多樣，常伴有不規(guī)則低熱，最常見(jiàn)的癥狀為顱高壓，表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、視物模糊等，腦膜刺激癥狀及腦神經(jīng)、腦實(shí)質(zhì)損傷癥狀，如精神癥狀、性格改變、嗜睡、偏癱、癲癇等表現(xiàn)。少數(shù)患者可無(wú)發(fā)熱癥狀，首發(fā)癥狀僅為腦積水的病例并不多見(jiàn)，極易被誤診。同時(shí)，腦積水可能與真菌多糖抗原影響蛛網(wǎng)膜顆粒對(duì)腦脊液的重吸收有關(guān)，是該病高死亡率的重要因素之一[3]。

病原學(xué)檢查是確診的重要方法，腦脊液墨汁染色是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但陽(yáng)性率為30%～50%，需反復(fù)送檢。真菌培養(yǎng)的特異度較高，但敏感度不高。乳膠凝集試驗(yàn)簡(jiǎn)便、陽(yáng)性率高(>90%)，當(dāng)?shù)味雀哂?∶8時(shí)有診斷價(jià)值，因此被廣泛應(yīng)用。腦脊液常有“三高一低”表現(xiàn)：腰穿壓力通常>200 mmH2O，淋巴細(xì)胞輕、中度增多[一般為(10～500)×106/L]，蛋白含量增高，糖和氯化物含量降低。頭顱影像常表現(xiàn)為膠質(zhì)假囊、腦膜強(qiáng)化、腦積水及腦萎縮等非特異性表現(xiàn)[7]。在人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)陰性的隱球菌性腦膜炎患者中，腦膜強(qiáng)化等腦膜炎表現(xiàn)最常見(jiàn)，其次為血管間隙擴(kuò)大，約30%的患者表現(xiàn)為腦積水，有時(shí)腦積水可為隱球菌腦膜炎的唯一影像表現(xiàn)[8]。隱球菌性腦膜炎尚需與其他病原菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，特別是結(jié)核性腦膜炎相鑒別。兩者臨床表現(xiàn)相似，結(jié)合患者腦脊液乳膠凝集實(shí)驗(yàn)、血清隱球菌莢膜抗原陽(yáng)性，抗真菌治療后患者癥狀完全緩解，腦脊液指標(biāo)明顯改善，且該過(guò)程中未采取抗結(jié)核等治療，隱球菌感染可確診。

腦積水的治療有腰穿腦脊液引流、腦室引流、腦室腹膜分流等方法。腰穿引流最為常用[9]，并可同時(shí)兼顧鞘注藥物。此外，乙酰唑胺也有一定臨床療效。雖然通常情況下，類(lèi)固醇聯(lián)合甘露醇可改善顱內(nèi)壓增高，但在隱球菌的治療中尚存在爭(zhēng)議，特別是對(duì)于艾滋病相關(guān)的隱球菌性腦膜炎患者。有研究[10]提示，高劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇治療腦脊液壓升高與該類(lèi)患者死亡率相關(guān)。此外，對(duì)于腦室腹膜分流術(shù)，一些學(xué)者認(rèn)為早期分流可以防止與顱內(nèi)壓升高相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，但分流可導(dǎo)致病原體播散，因此該方法備受爭(zhēng)議[3]。

隱球菌性腦膜炎致死率高，在無(wú)有效藥物治療的情況下，死亡率達(dá)70%；在兩性霉素B藥物等抗真菌藥物有效治療的情況下，死亡率為24%～42%。值得注意的是，HIV陰性患者的90 d死亡率為27%，高于HIV陽(yáng)性患者，可能與診斷延遲及免疫功能障礙有關(guān)[3,11]。

綜上所述，隱球菌性腦膜炎的首發(fā)癥狀除常見(jiàn)的發(fā)熱、顱高壓等癥狀外，可伴有腦積水，表現(xiàn)為步態(tài)障礙、認(rèn)知功能障礙及排尿功能障礙等，起病隱匿，易被漏診、誤診，導(dǎo)致治療延誤。因此，當(dāng)臨床工作中發(fā)現(xiàn)原因不明的腦積水患者，即使沒(méi)有發(fā)熱等明顯感染癥狀時(shí)，也需考慮是否有顱內(nèi)感染，尤其是隱球菌感染可能，并及時(shí)進(jìn)行腰穿檢查，送墨汁染色、乳膠凝集實(shí)驗(yàn)、真菌培養(yǎng)等微生物檢查，以早期診斷和早期治療，從而改善預(yù)后。

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Cryptococcal meningitis with cognitive impairment as the initial manifestation: a case report

MAO Ling-yan, TANG Yan-min, DING Jing, WANG Xin*

Department of Neurology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

cryptococcal meningitis; cognitive impairment; hydrocephalus

2017-05-14接受日期2017-07-07

毛玲艷，博士生，主治醫(yī)師. E-mail: mao.lingyan@zs-hospital.sh.cn

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990, E-mail: wang.xin@zs-hospital.sh.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170388

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[本文編輯] 葉 婷， 賈澤軍