兒童惡性腫瘤發(fā)病高危因素研究進展*

張 萍，李 霞,王啟瑤 綜述,莫 霖 審校

（1.重慶醫(yī)科大學兒科學院 400016;2.重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院特需門診/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室 400014）

·綜述· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.30.040

兒童惡性腫瘤發(fā)病高危因素研究進展*

張 萍1，李 霞1,王啟瑤1綜述,莫 霖2△審校

（1.重慶醫(yī)科大學兒科學院 400016;2.重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院特需門診/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室 400014）

兒童；惡性腫瘤；高危因素；病因學

兒童惡性腫瘤是指兒童時期發(fā)生的惡性腫瘤，包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤和非血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其中白血病占30%，腦腫瘤占25%，淋巴瘤占15%[1]。根據國際兒童協(xié)會報道，兒童惡性腫瘤已經成為除意外傷害外，造成兒童死亡的第二大原因。隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術的發(fā)展和多學科聯(lián)合診治模式的應用，兒童惡性腫瘤的診治水平和生存率有所提高。但是在全世界范圍內，兒童惡性腫瘤的發(fā)病率仍然呈上升趨勢。近五年，我國兒童惡性腫瘤發(fā)病率每年以2.8%的速度增加，每年新增惡性腫瘤兒童約30 000～40 000[1]。目前，兒童惡性腫瘤發(fā)病的病因機制尚不明確，但70%的兒童惡性腫瘤在3歲前發(fā)病，表明兒童惡性腫瘤的病因與成年人有明顯差異。因此，本文將對近五年來兒童惡性腫瘤發(fā)病高危因素的研究進展從先天因素和后天因素兩方面進行綜述，現(xiàn)介紹如下。

1 兒童惡性腫瘤發(fā)病高危因素

1.1先天因素

1.1.1遺傳基因 在兒童惡性腫瘤病因學中，遺傳基因因素占有重要地位。由于遺傳原因會導致染色體和基因異常，從而使兒童惡性腫瘤發(fā)病機會大大增加。Rodriguez Galindo等[1]的研究表明，在兒童惡性腫瘤中，因遺傳性因素所致占5%～10%。甲基化、基因多態(tài)性、基因易感性是國內外學者研究的焦點，并已證實為兒童惡性腫瘤發(fā)病的高危因素。其發(fā)病相對危險度見表1。

近年來研究發(fā)現(xiàn)甲基化與基因多態(tài)性對兒童惡性腫瘤的發(fā)病有著促進作用。在一項有關外周血白細胞甲基化與腫瘤發(fā)病相關性的Meta分析中，李培[2]發(fā)現(xiàn)外周血白細胞甲基化與腫瘤發(fā)生存在相關性。 在一項有關代謝基因EPHX1與兒童髓母細胞瘤發(fā)病相關性的病例對照研究中，Lupo等[3]發(fā)現(xiàn)攜帶母親EPHX1基因的兒童髓母細胞瘤發(fā)病的相對危險度（RR）為3.26,證實其是兒童髓母細胞瘤發(fā)病的高危因素。在一項有關葉酸通路基因多態(tài)性與兒童急性淋巴細胞白血病發(fā)病相關性的病例對照研究中，Milne等[4]發(fā)現(xiàn)MTHFR 677CT和MTHFR 677TT的發(fā)病的比數(shù)比（OR）分別為1.41和1.81，證實葉酸通路基因多態(tài)性是兒童急性淋巴細胞白血病的發(fā)病高危因素。

表1 兒童惡性腫瘤發(fā)病基因高危因素相對危險度

基因易感性是指子代遺傳了家族成員的發(fā)病高風險，當家族成員攜帶了疾病基因或暴露了疾病高危因素，其子代遺傳了相應的疾病發(fā)病風險。因此，家族史成為一個不可忽略的重要因素，尤其是直系親屬的惡性腫瘤家族史。在一項有關家族史與兒童霍奇金淋巴瘤風險的病例對照研究中，Linabery等[5]發(fā)現(xiàn)有腫瘤家族史的兒童霍奇金淋巴瘤發(fā)病OR為3.61,證實腫瘤家族史尤其是直系親屬腫瘤史是兒童霍奇金淋巴瘤發(fā)病的高危因素。在一項有關兒童腦腫瘤發(fā)病高危因素的病例對照研究中，Crump等[6]發(fā)現(xiàn)有腫瘤家族史兒童腦腫瘤發(fā)病OR為3.54，證明腫瘤家族史尤其是直系親屬腫瘤史是兒童腦腫瘤發(fā)病的高危因素。

1.1.2圍孕期環(huán)境 孕前父母、孕期母親的高危環(huán)境因素暴露都可能造成基因損傷，增加兒童惡性腫瘤發(fā)病風險。圍孕期環(huán)境以物理環(huán)境、化學環(huán)境和生物環(huán)境為主。不同時期和不同高危因素的暴露對兒童的惡性腫瘤發(fā)病有不同的影響。其發(fā)病危險度見表2。

表2 兒童惡性腫瘤發(fā)病圍孕期高危因素相對危險度

1.1.2.1物理環(huán)境 近年來有關圍孕期物理高危因素的研究主要集中在汽車尾氣、污染空氣、核電、輻射、香煙與煙霧等方面,除香煙與煙霧因素外，其余因素均會增加兒童惡性腫瘤發(fā)病風險，但有關暴露的頻次、劑量和部位尚未明確。

國際癌癥機構已經將汽車尾氣列為2類致癌物質。Ghosh等[7]研究表明，母親孕早期暴露于含有一氧化氮、二氧化氮和氧化氮的污染空氣中會增加兒童急性淋巴瘤發(fā)病風險，孕中晚期暴露會增加兒童視網膜母細胞瘤發(fā)病風險。Fairlie等[8]研究表明母親孕期核電環(huán)境暴露會增加兒童惡性腫瘤發(fā)病風險。Bailey等[9]研究表明，孕期母親大于或等于1次X線暴露會增加兒童急性淋巴瘤發(fā)病風險，孕前父親腎盂造影與鋇劑檢查會增加兒童急性淋巴瘤發(fā)病風險，但孕前父親大于或等于1次X線暴露不會增加兒童淋巴瘤發(fā)病風險。

雖然香煙與煙霧環(huán)境中含有亞硝酸、多環(huán)芳烴和雜環(huán)胺等致癌物質，但是圍孕期香煙、煙霧暴露與兒童惡性腫瘤發(fā)病的相關性還存在一定爭議。Milne等[10]的研究表明，孕期父母吸煙會增加兒童急性淋巴瘤發(fā)病風險，隨著父親煙量的增加兒童患病風險增加，但是隨著母親煙量的增加兒童發(fā)病風險并未增加。在一項有關吸煙與兒童腦腫瘤發(fā)病相關性的研究中，Milne等[11]發(fā)現(xiàn)孕期母親吸煙的兒童腦腫瘤發(fā)病OR為4.61，但進行非條件Logistics回歸分析后，發(fā)現(xiàn)孕期母親吸煙并不是兒童腦腫瘤發(fā)病的高危因素。

1.1.2.2化學環(huán)境 在兒童惡性腫瘤發(fā)病的化學高危因素中，室內外化學環(huán)境、藥物、食物是國內外研究的熱點，包括苯類、家用化學品、藥物、咖啡、茶、酒。除食物具有爭議外，其余均會增加兒童惡性腫瘤發(fā)病的風險。（1）室內外化學環(huán)境：近年來研究已經證實苯類、家用化學品是兒童惡性腫瘤發(fā)病的高危因素，但其高危性與母親接觸時期、化學品類型有密切相關。苯類包括甲苯、二甲苯、三氯苯，主要源于室內裝修。孕前父母油漆暴露、孕期母親苯暴露后會增加兒童惡性腫瘤發(fā)病風險。在來自一項澳大利亞的的病例對照研究中，Greenop等[12]發(fā)現(xiàn)孕前父母室內油漆暴露的兒童神經膠質瘤發(fā)病OR為1.32，證實孕前父母室內油漆暴露會增加兒童腦腫瘤發(fā)病風險。在一項有關先天性纖維肉瘤兒童病因學隊列研究中，Ortega-Garia等[13]發(fā)現(xiàn)孕期孕婦苯暴露會增加兒童先天性纖維肉瘤發(fā)病風險。在一項有關苯與兒童急性白血病相關性的病例對照研究中，Slater等[14]發(fā)現(xiàn)孕期孕婦室內苯暴露會增加兒童急性白血病發(fā)病風險，但未發(fā)現(xiàn)孕前接觸會增加患病風險。隨著人民物質生活水平的提高，家用化學物品的使用越來越普遍。家用化學物品主要包括殺蟲劑、除草劑、農藥。Turner等[15]的研究表明，圍孕期父母殺蟲劑、農藥、除草劑暴露均會增加兒童急性淋巴瘤發(fā)病風險，不同類型發(fā)病風險高低不同，其中昆蟲類比除草類的發(fā)病風險高。（2）藥物：近年來研究表明圍孕期藥物的使用會增加兒童惡性腫瘤發(fā)病風險，但是藥物類型、暴露的時期、濃度、劑量未明確。Kremeike等[16]研究表明，孕前母親服用了苯丙胺或減肥藥、鎮(zhèn)靜藥會增加兒童急性白血病發(fā)病風險，孕期系統(tǒng)性抗感染藥物、止痛藥的使用會增加兒童惡性腫瘤發(fā)病風險。但孕期孕婦維生素、礦物質、葉酸、鐵劑等營養(yǎng)元素的補充并未增加兒童惡性腫瘤發(fā)病風險。（3）食物：近年來有關兒童惡性腫瘤發(fā)病的圍孕期食物因素以咖啡、茶、酒為主，均具有爭議，其中暴露量與暴露時期是其主要的爭議點?？Х群筒柚泻胸S富的咖啡因，而咖啡因具有抑制抑癌基因P53的作用，從而促進癌癥發(fā)生，但是有關咖啡、茶與兒童惡性腫瘤發(fā)病相關性尚不明確。Greenop等[17]的研究表明，懷孕期間母親適量喝咖啡與飲茶不會增加兒童腦腫瘤發(fā)病風險，尤其6個月以后。但是Milne等[18]研究顯示孕期母親每天飲用咖啡大于或等于720 mL會增加兒童急性白血病風險。在一項有關孕期母親飲酒量與兒童白血病發(fā)病相關性的病例對照研究中，F(xiàn)erreira等[19]發(fā)現(xiàn)每周小于或等于200 mL的OR為1.30，每周大于200 mL的OR為1.47,但進行非條件Logistics回歸分析后，發(fā)現(xiàn)孕期飲酒并不是兒童白血病發(fā)病的高危因素。但Orsi等[20]的研究顯示孕婦飲酒會增加兒童急性白血病發(fā)病風險。

表3 兒童惡性腫瘤發(fā)病后天高危因素相對危險度

1.1.2.3生物因素 生物因素主要包括細菌、真菌、病毒的感染。孕期母親病毒感染與兒童惡性腫瘤發(fā)病密切相關，如人類免疫缺陷病毒（HIV）與卡波西肉瘤有關，乙型肝炎病毒與肝癌有關，EB病毒與伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤有關，乙型肝炎病毒可能與非霍奇金淋巴瘤有關，但發(fā)病機制尚未明確。

1.1.3胎盤因素 胎盤是母體與胎兒進行物質交換的重要器官，是胚胎與母體組織的結合體，部分與胎兒在生物學和基因學上同源，胎盤病變可能會導致胎兒處于疾病發(fā)生的高危狀態(tài)。胎盤間質發(fā)育不全（PMD），是一種特殊的胎盤病變。它可能導致胎兒滯產、宮內生長受限、25%～30%的患者有貝克威恩-韋德曼綜合征（beckwith-wiedemann syndrome,BWS）。BWS是最常見的生長過度綜合征之一，可能會引起兒童罹患Wilms瘤、肝母細胞瘤、神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤等胚胎性惡性腫瘤。在Koga等[21]的報道中，BWS兒童在7歲之前發(fā)生惡性腫瘤的概率為4.0%～7.5%，可見胎盤因素在兒童惡性腫瘤發(fā)病中具有不可忽視作用。

1.2后天因素

1.2.1物理因素 近年來兒童惡性腫瘤發(fā)病物理高危因素的研究主要集中在氨、輻射、放射線、紫外線照射方面，除氨、非電離輻射外，其余均證實為兒童惡性腫瘤發(fā)病高危因素，但是暴露強度并不明確。其發(fā)病相對危險度見表3。

氨是一種天然輻射源，被列為一類致癌物質，但是在一項有關氨暴露與兒童急性淋巴瘤發(fā)病相關性的Mate分析研究中，Tong等[22]發(fā)現(xiàn)氨并不是兒童急性淋巴瘤發(fā)病的高危因素。電離輻射作為致癌物質得到了廣大研究人員的共識，但是非電離輻射與兒童惡性腫瘤發(fā)病的關系尚不明確。在一項有關輻射與兒童基底細胞癌發(fā)病相關性的研究中， Watt等[23]發(fā)現(xiàn)大于或等于34伽馬輻射暴露兒童基底細胞癌的發(fā)病OR為39.80，每增加1伽馬輻射強度兒童基底細胞癌的發(fā)病OR為1.09，證實輻射是兒童基底細胞癌發(fā)病的高危因素，同時其高危性隨著暴露量增加而增加。在一項關于皮膚紫外線照射與黑色素瘤發(fā)病的相關性研究中，Hansen等[24]發(fā)現(xiàn)兒童皮膚紫外線照射后會增加痣與黑素瘤發(fā)病的風險。

1.2.2化學因素 近年來兒童惡性腫瘤發(fā)病化學高危因素的研究主要集中在室內外化學環(huán)境方面，包括油漆、殺蟲劑、金屬微粒，除金屬微粒外，其余均是兒童惡性腫瘤發(fā)病高危因素。其發(fā)病相對危險度見表3。在一項有關室內油漆暴露與兒童腦腫瘤的發(fā)病研究中，Greenop等[25]發(fā)現(xiàn)暴露組兒童神經膠質瘤發(fā)病OR為3.31,證實室內油漆暴露會增加兒童神經膠質瘤發(fā)病風險。在一項有關殺蟲劑暴露與兒童急性淋巴瘤發(fā)病相關性的病例對照研究中，有研究發(fā)現(xiàn)在病例組33%兒童曾暴露于有殺蟲劑的室內環(huán)境中，實驗組與對照組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）,殺蟲劑暴露是兒童急性淋巴瘤發(fā)病的高危因素[26]。在一項有關金屬微粒暴露與兒童急性淋巴細胞白血病發(fā)病相關性的病例對照研究中， Whitehead等[27]發(fā)現(xiàn)砷、鎘、鉻、銅、鉛、鎳、錫、鋅等8種金屬微粒暴露均不會增加兒童急性淋巴細胞白血病發(fā)病風險。

1.2.3生物因素 生物因素主要是指兒童被病毒、細菌、真菌、寄生蟲等感染可能導致腫瘤發(fā)生。隨著醫(yī)療技術水平的提高，兒童感染性疾病的診治水平大幅度提高，感染已不再是兒童死亡的主要原因，但是有關兒童早年感染與兒童惡性腫瘤發(fā)病的相關性尚未明確。在一項有關兒童感染性疾病暴露與兒童腦腫瘤發(fā)病相關性的研究中，Andersen等[28]發(fā)現(xiàn)雖然暴露組OR為2.93，但進行非條件Logistics回歸分析后，發(fā)現(xiàn)兒童感染并不會增加兒童腦腫瘤發(fā)病風險。

1.2.4免疫因素 免疫因素作為惡性腫瘤發(fā)生的高危因素，有其獨特的意義。當免疫缺陷時，惡性腫瘤細胞逃脫機體的免疫監(jiān)視，促進惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。但近年來研究顯示，免疫缺陷并不是兒童惡性腫瘤發(fā)病的高危因素。在一項有關過敏癥與兒童神經膠質瘤發(fā)病相關性的多國家的病例對照研究中，Shu等[29]發(fā)現(xiàn)過敏癥兒童神經膠質瘤發(fā)病的OR為0.76，證實過敏癥并不是兒童神經膠質瘤發(fā)病的高危因素。

2 兒童惡性腫瘤的防治

在兒童惡性腫瘤發(fā)病高危因素中，先天因素與后天因素均占有一定地位，因此防治應從先天因素與后天因素兩個方面進行。在先天高危因素中，防治措施以遺傳基因篩查、圍孕期保健[30]、胎盤功能監(jiān)測為主。（1）遺傳基因方面，宣傳倡導孕前遺傳高危基因篩查，對于高危家庭進行優(yōu)生咨詢與孕期優(yōu)生健康檢查，及早期篩查，鼓勵早期干預，促進其健康孕育。（2）圍孕期保健，在物理環(huán)境方面，母親應避免或減少汽車尾氣、污染空氣、核電、輻射高危因素暴露；在化學環(huán)境方面，母親應避免室內外苯類、油漆、殺蟲劑等有機溶劑高危因素暴露；限制煙酒、咖啡的攝入，避免主動或被動吸煙；避免或減少高危藥物的使用。對于帶病妊娠的母親，應根據孕前疾病的嚴重程度、藥物安全性與致畸有關的暴露時間等方面綜合考慮決定藥物的使用與劑量[28]。在生物環(huán)境方面，應避免HIV、EB病毒、HBV、HCV的感染，若發(fā)現(xiàn)感染，圍孕期應降低病毒負荷量，減少不良反應。（3）胎盤功能檢測，加強有關孕期胎盤功能檢測重要性的健康教育，引導圍孕期父母正確認識胎盤功能定期檢測的重要性，鼓勵定期胎盤功能檢測。在后天高危因素中，防治措施以保護兒童遠離高危環(huán)境為主。保護兒童遠離油漆、殺蟲劑、電離輻射等兒童惡性腫瘤發(fā)病高危因素，采取科學的防曬措施防止紫外線過度照射，同時積極防治，并控制孩子感染，合理用藥。積極開展健康教育，提高公眾對兒童惡性腫瘤主要高危因素的知曉率；針對高危因素，制定防治和控制計劃。其主要內容如下：編寫“兒童抗癌手冊”及“兒童抗癌宣傳大綱”。在高發(fā)區(qū)逐步開展兒童惡性腫瘤高危因素的監(jiān)測工作，根據其變化預測兒童惡性腫瘤的流行趨勢，為防治提供科學依據[31]。

3 展 望

近年來有關兒童惡性腫瘤發(fā)病高危因素的研究已經不斷深入，已明確很多兒童惡性腫瘤發(fā)病的高危因素。在先天因素中，以遺傳基因因素、圍孕期環(huán)境因素、胎盤因素為主，在后天因素中，以環(huán)境因素為主。在先天因素中，遺傳基因高危因素包括甲基化、基因多態(tài)性、基因易感性。圍孕期環(huán)境因素包括汽車尾氣、污染空氣、核電、輻射物理高危因素，苯類、家用化學品、藥物化學高危因素，病毒感染生物高危因素。胎盤因素主要是胎盤間質發(fā)育不全。在后天因素中，環(huán)境因素包括電離輻射、放射線、紫外線物理高危因素，油漆、殺蟲劑化學高危因素。

通過對近些年來有關兒童惡性腫瘤發(fā)病高危因素的分析，已經明確了兒童惡性腫瘤發(fā)病的高危因素，這為進一步制定兒童惡性腫瘤防治策略提供依據，指明了兒童惡性腫瘤防治的方向，為更有效的病因防治打下堅實基礎，給兒童惡性腫瘤防治帶來新的曙光。

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重慶市科學技術委員會資助項目（cstc2016shmszx0571）；2013-2014年度國家臨床重點?？平ㄔO項目（臨床護理）[國衛(wèi)辦醫(yī)涵（2013）544號]。

張萍（1990-），護師，在讀碩士，主要從事兒科腫瘤護理研究?！?/p>

，E-mail：molin999@126.com。

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