IL-27、IL-29及miRNA-497在HER-2陽性胃癌患者放射性粒子聯(lián)合靶向治療中的價值*

項(xiàng) 濤，雷 慧，譚綺瓊，武燕瑩，莫鳳清，胡 波，項(xiàng)天天

（1.廣東省吳川市人民醫(yī)院內(nèi)8科,廣東湛江，524500；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬佛山市高明區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)5科，廣東佛山，528500；3.浙江省腫瘤醫(yī)院化療科， 杭州 310022； 4.北京大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤科,北京 100034）

論著·臨床研究doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.30.009

IL-27、IL-29及miRNA-497在HER-2陽性胃癌患者放射性粒子聯(lián)合靶向治療中的價值*

項(xiàng) 濤1，雷 慧1，譚綺瓊2，武燕瑩2，莫鳳清2，胡 波3，項(xiàng)天天4

（1.廣東省吳川市人民醫(yī)院內(nèi)8科,廣東湛江，524500；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬佛山市高明區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)5科，廣東佛山，528500；3.浙江省腫瘤醫(yī)院化療科， 杭州 310022； 4.北京大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤科,北京 100034）

目的探討白細(xì)胞介素（IL）-27、IL-29及miRNA-497在人表皮生長因子受體2（HER-2）陽性放射性粒子聯(lián)合靶向治療中的價值。方法2010年12月至2015年12月高明區(qū)人民醫(yī)院、吳川市人民醫(yī)院及浙江省腫瘤醫(yī)院的住院HER-2陽性胃癌性腹水老年患者61例，分為兩組：治療組（n=31），放射性粒子+靶向藥物曲妥珠單抗（首次劑量8 mg/kg，6 mg/kg維持，每3周1次），治療6個周期；對照組（n=30），靶向藥物曲妥珠單抗（首次劑量8 mg/kg，6 mg/kg維持，每3周1次），治療6個周期。檢測兩組患者腹水中IL-27、IL-29、miRNA-497的水平，觀察兩組臨床效果。結(jié)果治療組腹水中IL-27、IL-29、miRNA-497水平較治療前和對照組均下降明顯，治療組患者有效緩解率74.19%，高于對照組的36.67%，治療組中位生存時間（155 d）高于對照組（72 d），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論IL-27、IL-29及miRNA-497在HER-2陽性胃癌患者放射性粒子聯(lián)合全身靶向治療中具有療效評估、預(yù)后判斷的意義。

胃腫瘤； 腹水；白細(xì)胞介素-27；白細(xì)胞介素-29；miRNA-497；放射性粒子；HER-2；靶向治療

目前晚期胃癌普遍中位生存時間較短，生活質(zhì)量差，靶向藥物通過血運(yùn)到達(dá)腹腔治療腫瘤可能有一定效果，但至今國際上少見其他效果明顯的治療方法，放射性粒子聯(lián)合全身靶向治療晚期胃癌腹水在國內(nèi)外還少有開展。而白細(xì)胞介素（IL）、miRNA在胃癌腹水的發(fā)病機(jī)制中作用復(fù)雜。胃癌細(xì)胞可能會通過腹膜、淋巴管或血管等途徑分泌IL-27、IL-29、miRNA-497等到腹水中，檢測這3種指標(biāo)可提高治療評估效果的準(zhǔn)確性。所以本研究檢測放射性粒子聯(lián)合靶向治療前后腹水中IL-27、IL-29、miRNA-497的水平，可能具有評估治療效果、判斷預(yù)后的作用。

本研究臨床檢測兩組腹水中IL-27、IL-29、miRNA-497的水平，即人表皮生長因子受體2（HER-2）陽性的晚期胃癌性腹水放射性粒子聯(lián)合全身靶向治療組（31例）和對照組（HER-2陽性晚期胃癌性腹水全身靶向治療組，30例），分析兩組的胃癌腹水治療前后以上3個指標(biāo)水平的變化，以及指標(biāo)變化、有效緩解率之間的關(guān)系；發(fā)現(xiàn)能較好地評估胃癌臨床治療效果的指標(biāo)，分析3個指標(biāo)對于胃癌性腹水的患者臨床治療效果評估的價值及其預(yù)后判斷的意義，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集HER-2陽性胃癌性腹水患者共61例，分成兩組，兩組基礎(chǔ)條件一致性較好，均為2010年12月至2015年12月高明區(qū)人民醫(yī)院、吳川市人民醫(yī)院及浙江省腫瘤醫(yī)院的住院老年患者，平均年齡（68.6±2.0）歲，均在中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院、浙江省腫瘤醫(yī)院確診為HER-2陽性胃癌。所有患者均經(jīng)過腹水脫落細(xì)胞學(xué)或者病檢等確診，已經(jīng)放化療患者排除。分為兩組：治療組，31例，放射性粒子+靶向藥物曲妥珠單抗（首次劑量8 mg/kg，6 mg/kg維持，每3周1次），治療6個周期；對照組，30例，靶向藥物曲妥珠單抗（首次劑量8 mg/kg，6 mg/kg維持，每3周1次），治療6個周期。吳川市人民醫(yī)院及廣州金域檢驗(yàn)中心擁有較先進(jìn)的全自動生化儀和全自動酶標(biāo)儀等，具備胃癌性腹水中IL-27、IL-29、miRNA-497水平測定條件，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）試劑盒購自美國R&D公司。所有患者均簽署參加研究知情同意書及腹腔穿刺抽液術(shù)同意書，本研究通過了倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：倫2010003）。

1.2方法

1.2.1治療方法 利用高明區(qū)人民醫(yī)院、吳川市人民醫(yī)院腫瘤科專業(yè)三維治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS）對患者胃癌腫塊CT圖像進(jìn)行三維重建，由90%的等劑量曲線覆蓋，腫瘤周邊匹配劑量粒子與周圍小腸壁距離大于1 cm，由此計(jì)算出需植入粒子的數(shù)量與強(qiáng)度。TPS系統(tǒng)購自中國珠海市和佳醫(yī)療設(shè)備有限公司[國食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2005第3301420號]。I125粒子購自中國原子高科股份有限公司（國藥準(zhǔn)字H20045969）。

1.2.2粒子植入 所有患者術(shù)前禁食24 h，術(shù)前12 h患者服硫酸鎂10 g清潔腸道，麻醉后囑患者平靜呼吸，穿刺按分步進(jìn)針法逐步穿刺入胃癌腫塊，穿刺過程多次行CT掃描確認(rèn)針尖方向。按退針法植入粒子，每退0.5～1.0 cm植入1顆粒子，胃癌腫塊需植入多行粒子時，粒子行距為1.5 cm。平均每例患者植入I125粒子45（15～35）顆，MPD為110～160 Gy。

1.2.3檢測指標(biāo) 檢測治療組和對照組腹水中IL-27、IL-29及miRNA-497水平。兩組患者年齡病種基本相似。所有患者都取左髂前上棘和臍連線中外1/3處為穿刺點(diǎn)常規(guī)抽取腹水做常規(guī)及生化免疫檢查，同時留取2 mL離心后，腹水置于-80 ℃的冰箱中保存。腹水IL-27、IL-29水平采用ELISA檢測，腹水miRNA-497水平采用q-PCR檢測。并采用超聲胃鏡測定腫瘤大小，根據(jù)B超結(jié)果估計(jì)腹水量。參照WHO分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定,完全緩解:治療后腹水完全消失,并維持28 d以上;部分緩解:腹水減少50%以上,并維持28 d以上，以完全緩解+部分緩解為有效。以皮膚出現(xiàn)皮疹為不良反應(yīng)觀察指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1同組治療前后比較 治療組治療后的腹水IL-27、IL-29、miRNA-497水平較治療前下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對照組治療后的腹水IL-27、IL-29、miRNA-497水平較治療前下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2兩組治療后水平對比 治療組治療后的腹水IL-27、IL-29、miRNA-497水平較對照組下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后腹水IL-27、IL-29、miRNA-497水平比較

a:P<0.05，與同組治療前比較；b:P<0.05，與對照組治療后比較

2.3臨床效果比較 治療組患者有效緩解率（74.19%，23/31）、中位生存時間155 d，高于全身靶向治療的對照組[（36.67%，11/30）、72 d]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討 論

胃癌細(xì)胞可能侵犯腹膜、淋巴管或血管等而分泌IL-27、IL-29、miRNA-497等到腹水中，所以檢測這3種指標(biāo)可提高治療評估的準(zhǔn)確性。Chen等[1]近年報道了人類IL-27、IL-29的特異性靶細(xì)胞具有一定局限性，包括人的消化系統(tǒng)胃、腸上皮細(xì)胞，在部分細(xì)胞系中也發(fā)現(xiàn)有IL-27、IL-29的表達(dá)，如人體內(nèi)消化道胃癌、結(jié)腸癌細(xì)胞系等。Chang等[2]運(yùn)用人的消化道腫瘤細(xì)胞進(jìn)行的研究揭示，IL-27可抑制人消化系統(tǒng)的食管癌、胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移及增殖。而IL-27、IL-29對人的消化道腫瘤如胃癌、結(jié)腸癌可能具有一定的調(diào)節(jié)作用[3]。

Zhang等[4]發(fā)現(xiàn)幾組miRNA可以鑒別部分癌組織即消化系統(tǒng)的胃腺癌、結(jié)腸腺癌和胰頭癌等；Han等[5]發(fā)現(xiàn)數(shù)個miRNA能成功地預(yù)測消化系統(tǒng)腫瘤包括胃癌等的總生存率和無復(fù)發(fā)生存率。Qiu等[6]對100例胃癌患者的研究表明，患者的胃腺癌組織及癌旁組織異常表達(dá)的miRNA-497能鑒別胃癌類型，彌散性的胃癌病例組織有特異性的miRNA上調(diào)。有學(xué)者對miRNA與胃癌的相互關(guān)系研究認(rèn)為，目前少數(shù)miRNA包括miRNA-218靶標(biāo)Robo1受體抑制患者胃癌轉(zhuǎn)移[7]。有研究人員的結(jié)論是，患者腹水miRNA-497、miRNA-181b表達(dá)在消化道腫瘤耐藥細(xì)胞中下調(diào)[8]。國外大樣本體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)， miRNA-181b能夠降低患者Bcl2蛋白水平[9]。miRNA-497在有些胃腸系統(tǒng)腫瘤如腸型胃癌、彌散型胃癌有不同表達(dá)[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，在部分消化道腺癌中多數(shù)miRNA表達(dá)上調(diào)，少數(shù)的miRNA表達(dá)下調(diào)，這表明miRNA-497與消化道癌癥（如胃癌）有關(guān)[11-12]。Qiu等[6]用先進(jìn)的基因芯片手段檢測胃惡性腫瘤患者中miRNA表達(dá)與預(yù)后認(rèn)為，miRNA-497低表達(dá)患者生存較差。本研究中治療組的效果較好，同時腹水miRNA-497減少，與患者腹水減輕、生存時間延長一致，具有極其重要的評估治療效果及生存時間的作用。

Bang等[13]通過Ⅲ期臨床研究得出結(jié)論，使用曲妥珠單抗針劑聯(lián)合化療大大降低了HER-2陽性晚期胃癌患者的死亡風(fēng)險，總生存期大約延長12周，治療效果明顯。目前較大樣本量的多中心臨床研究表明，晚期胃癌術(shù)后輔助放射性粒子的放療可明顯延長胃癌患者的總生存期，體現(xiàn)了放療在防止胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)的重要作用[14]。Sun等[15]報道使用放射治療胃癌并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究發(fā)現(xiàn)，接受50 Gy放療的患者總有效率分別為完全緩解29.7%和部分緩解 54.1%，中位生存時間為1.0個月左右。本研究中HER-2陽性晚期胃癌性腹水放射性粒子聯(lián)合全身靶向治療后有效率大大提高，中位生存時間明顯延長，同時腹水量減少、患者生活質(zhì)量提高。

綜上所述，放射性粒子聯(lián)合全身靶向治療使靶向藥物通過血液到達(dá)腹腔和局部放射產(chǎn)生聯(lián)合治療效果，療效具有明顯的可比性；聯(lián)合治療后人體消化道殘留胃癌細(xì)胞明顯減少，腹水中IL-27、IL-29、miRNA-497水平可明顯下降。患者腸道功能較大改善后，IL-27、IL-29、miRNA-497水平也可明顯下降，兩者起相互促進(jìn)作用。對于HER-2陽性老年晚期胃癌患者，放射性粒子聯(lián)合靶向治療的有效率明顯提高，中位生存時間延長大約83 d，具有極其重要的姑息治療價值，是一種比較理想的治療手段。腹水IL-27、IL-29、miRNA-497水平下降與腹水減輕、生存時間延長一致，可在治療中起到重要的效果評估、預(yù)后判斷的作用。

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ValueofIL-27,IL-29andmiRNA-497inradioactiveparticlescombinedtargetedtherapyinpatientswithHER-2positivegastriccancer*

XiangTao1，LeiHui1，TanQiqiong2，WuYanyin2，MoFengqing2，HuBo3，XiangTiantian4

（1.EighthDepartmentofInternalMedicine,WuchuanMunicipalPeople′sHospital，Zhanjiang,Guangdong524500,China; 2.FifthDepartmentofInternalMedicine，AffiliatedGaomingDistrictPeople′sHospital，GuangdongMedicalCollege，F(xiàn)oshan,Guangdong528500，China;3.DepartmentofChemotherapy,ZhejiangProvincialTumorHospital,Hangzhou,Zhejiang310022,China;4.DepartmentofOncology,No.1HospitalofPekingUniversity,Beijing100034,China）

ObjectiveTo investigate the value of IL-27,IL-29 and miRNA-497 in HER-2 positive radioactive particles combined targeted therapy.MethodsSixty-one elderly inpatients with HER-2 positive gastric cancer ascites in the Gaoming District People′s Hospital, Wuchuan Municipal People′s Hospital and Zhejiang Provincial Tumor Hospital were divided into the two groups. The treatment group（n=31） was treated by the radioactive particles+ targeted drug Trastuzumab（initial dose 8 mg/kg, maintenance dose 6 mg/kg, once per 3 weeks） for 6 weeks; the control group（30 cases） was treated by targeted drug Trastuzumab（initial dose 8 mg/kg,maintenance dose 6 mg/kg, once per 3 weeks） for 6 weeks.The levels of ascites IL-27，IL-29 and miRNA-497 in the radioactive partcles combined targeted therapy group and control group were detected.ResultsThe levels of ascites IL-27,IL-29 and miRNA-497 after treatment in the treatment group were significantly decreased compared with those before treatment and in the control group,the effective remission rate in the treatment group was 74.19%,which was higher than 36.67% in the control group,the average median survival time in the treatment group was 155 d,which was higher than 72 d in the control group,the difference was statistically significant.ConclusionIL-27,IL-29 and miRNA-497 has the significance of curative effect evaluation and prognosis judgment in the radioactive particles combined targeted therapy for the patients with HER 2 positive gastric cance.

stomach neoplasms;ascites;interleukin-27;interleukin-29;miRNA-497；HER-2； radioactive particles； targeted therapy

廣東省佛山市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)科研立項(xiàng)（2014208）。

項(xiàng)濤（1979-），副主任醫(yī)師，碩士，主要從事惡性腹水研究。

R735.2

A

1671-8348（2017）30-4204-03

2017-01-18

2017-04-06）