地屈孕酮片聯(lián)合hCG對復發(fā)性流產(chǎn)患者激素水平及細胞因子的調(diào)節(jié)作用

童月紅 邵明君 胡 旻 胡美旭 張 琳

浙江省金華市中心醫(yī)院婦科(321000)

·臨床研究·

地屈孕酮片聯(lián)合hCG對復發(fā)性流產(chǎn)患者激素水平及細胞因子的調(diào)節(jié)作用

童月紅 邵明君 胡 旻 胡美旭 張 琳

浙江省金華市中心醫(yī)院婦科(321000)

目的：探討地屈孕酮片聯(lián)合人絨毛膜促性腺激素(hCG)對復發(fā)性流產(chǎn)患者激素水平及細胞因子的調(diào)節(jié)作用。方法：將2014年11月-2015年5月本院收治的復發(fā)性流產(chǎn)患者40例作為對照組，采用黃體酮聯(lián)合hCG治療;將2015年6月-2015年12月本院收治的復發(fā)性流產(chǎn)患者42例作為觀察組，采用地屈孕酮片聯(lián)合hCG治療。于孕8周、12周進行激素水平及細胞因子測定，比較兩組變化。結(jié)果：觀察組的保胎成功率高于對照組，流產(chǎn)率及不良反應發(fā)生率低于對照組(P<0.05)；孕12周，兩組雌激素(E2)、孕激素(P)、hCG均顯著升高，且觀察組高于對照組(P<0.05)；兩組白介素4(IL-4)升高，γ干擾素(INF-γ)、INF-γ/IL-4降低，且觀察組IL-4高于對照組，INF-γ、INF-γ/IL-4低于對照組(P<0.05)。結(jié)論：地屈孕酮片聯(lián)合hCG能顯著提高復發(fā)性流產(chǎn)患者性激素水平，調(diào)節(jié)Th1/Th2細胞因子平衡，提高保胎率，降低不良反應發(fā)生。

地屈孕酮；人絨毛膜促性腺激素；復發(fā)性流產(chǎn)；性激素；細胞因子

復發(fā)性流產(chǎn)的病因包括免疫因素、遺傳因素、感染因素、解剖因素、黃體功能不全等，其中以黃體功能不全為主，約占60%。臨床常采用肌注黃體酮聯(lián)合人絨毛膜促性腺激素(hCG)治療，但保胎效果不盡理想，且易引起皮疹、硬結(jié)、感染等不良反應[1]。地屈孕酮作為一種口服孕激素，用藥方便、副作用低，易于患者接受。目前許多研究結(jié)果證實，地屈孕酮聯(lián)合hCG對復發(fā)性流產(chǎn)的療效確切，但對其作用機制報道尚少[2-3]。本研究采用地屈孕酮聯(lián)合hCG治療復發(fā)性流產(chǎn)患者，通過檢測激素水平及細胞因子的變化探討其治療機制。

1 資料與方法

1.1研究對象

將本院2014年11月-2015年5月收治的復發(fā)性流產(chǎn)患者40例作為對照組，年齡25.7±2.2(23～36)歲，流產(chǎn)3.3±0. 7(2～5)次；2015年6月-2015年12月收治的復發(fā)性流產(chǎn)患者42例作為觀察組，年齡25.8±2.1(22～35)歲，流產(chǎn)3.3±0.7(2～5)次。兩組患者年齡、流產(chǎn)次數(shù)對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷與排除標準

診斷標準：兩組對象符合黃體功能不全引起的復發(fā)性流產(chǎn)的診斷標準[4]：妊娠早期反復自然流產(chǎn)≥2次，月經(jīng)周期縮短但經(jīng)期延長，黃體中期孕酮<10ng/ml，基礎(chǔ)體溫雙相線不典型，溫度差<0.3℃，高溫相時間<10d。排除標準：患者及其配偶經(jīng)染色體檢查，抗β2糖蛋白抗體、免疫性抗體、抗心磷脂抗體、甲狀腺功能、血糖、衣原體檢測及宮腔鏡、輸卵管等檢查，診斷為染色體異常、子宮畸形、感染等因素引起的流產(chǎn)或原因不明流產(chǎn)。

1.3治療方法

對照組：采用傳統(tǒng)治療，經(jīng)B超監(jiān)測于患者確定排卵后的第2d，肌內(nèi)注射黃體酮(上海通用藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格20mg，生產(chǎn)批號20140412)，每日1次，每次20mg，連續(xù)注射14d；肌內(nèi)注射hCG(北京泰格科信生物科技有限公司，規(guī)格96T，生產(chǎn)批號1402894)，隔日1次，每次2000U，連續(xù)治療5次。確定妊娠后繼續(xù)肌注黃體酮，根據(jù)患者血清hCG的水平調(diào)整黃體酮劑量20～60mg，直至孕12周；繼續(xù)注射hCG，隔日1次，每次2000 U，至孕10周，在無明顯先兆流產(chǎn)情況下，將hCG劑量縮減為1000U，每3d 1次，直至孕12周。觀察組：給予hCG的治療方法同對照組。同時在確定排卵2～3d后口服地屈孕酮片(Abbott Biologicals，規(guī)格10mg，生產(chǎn)批號20131209)，每日2次，每次10mg，直至孕12周。治療過程中，兩組患者盡可能保持靜息狀態(tài)，同時給予必要的心理輔導，妊娠成功后禁止性生活，同期采集靜脈血行激素、B超、孕檢等相關(guān)檢查。

1.4觀察指標

分別于孕8、12周采集兩組患者的外周靜脈血，測定雌二醇(E2)、孕酮(P)、hCG水平變化；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢查血清γ干擾素(INF-γ)、白介素4(IL-4)的水平變化，并計算INF-γ/IL-4的比值。記錄兩組保胎成功(即足月分娩)率、流產(chǎn)率；記錄治療過程中患者不良反應發(fā)生情況，包括感染、臀部硬結(jié)、皮疹等。

1.5統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1兩組激素水平變化比較

兩組E2、P、hCG水平孕8周時比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；孕12周時兩組均顯著升高(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組不同孕期性激素水平變化比較

a與同組孕8周比較b與對照組孕12周比較P<0.05

2.2兩組細胞因子水平變化比較

孕8周時兩組INF-γ、IL-4以及INF-γ/IL-4比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；孕12周，兩組均IL-4升高、INF-γ和INF-γ/IL-4降低(P<0.05)，且觀察組IL-4高于對照組、INF-γ及INF-γ/IL-4低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組不同孕期細胞因子水平變化比較

a與同組孕8周比較b與對照組孕12周比較P<0.05

2.3兩組妊娠結(jié)局及不良反應發(fā)生情況

觀察組出現(xiàn)皮疹1例；對照組出現(xiàn)皮疹4例，臀部硬結(jié)4例，感染2例。觀察組不良反應發(fā)生率及流產(chǎn)率低于對照組,保胎成功率高于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組妊娠結(jié)局及不良反應發(fā)生情況[例(%)]

3 討論

地屈孕酮是天然孕酮的異構(gòu)體，與內(nèi)源性孕酮的分子結(jié)構(gòu)及其相似，與子宮內(nèi)膜組織的受體親和力是黃體酮的數(shù)倍以上，僅保持了單純的孕激素活性，對機體脂代謝無明顯影響[5]。地屈孕酮還能顯著改善子宮內(nèi)膜容受性，刺激淋巴細胞增殖，調(diào)節(jié)細胞免疫功能，維持妊娠正常發(fā)展，降低流產(chǎn)率[6]。地屈孕酮能誘導淋巴細胞分泌封閉因子PIBF，從而刺激淋巴細胞分泌Th2型細胞因子，同時抑制Th1型細胞因子的分泌，使胚胎免受免疫性清除作用，維持正常妊娠[7]。hCG與孕酮在保胎中的作用機制不同，hCG的作用是促進雌、孕激素分泌，而孕酮是直接補充。臨床上對于黃體酮保胎的認識明確，但對于hCG是否必須仍存在爭論，單獨用hCG保胎應不認可。hCG無雌激素或激素活性，復發(fā)性早期流產(chǎn)患者增生期子宮內(nèi)膜的雌激素受體(ER)含量和(或)分泌期子宮內(nèi)膜的孕激素受體(PR)含量均較低[8]。黃體功能不全導致復發(fā)性早期流產(chǎn)者，排卵后應用hCG不僅增加雌激素的分泌，也提高子宮內(nèi)膜組織中受體含量，改善內(nèi)膜的反應性從而使孕激素發(fā)揮出效應，保證子宮內(nèi)膜正常發(fā)育成蛻膜。利于孕卵著床，避免流產(chǎn)發(fā)生，使妊娠足月成功率提高[9]。故本研究采用孕激素聯(lián)合hCG的治療方案。

本研究結(jié)果顯示，孕8周前，兩組E2、P、hCG的水平無明顯差異。隨著用藥時間的延長，在藥物刺激下，黃體功能逐漸增強及成熟，E2、P、hCG的分泌也顯著提高，至孕12周時觀察組水平顯著高于對照組。提示，地屈孕酮聯(lián)合hCG能進一步改善患者激素水平，其作用優(yōu)于黃體酮。分析其可能的原因，可能是地屈孕酮對子宮內(nèi)膜組織受體的親和力優(yōu)于黃體酮，具體作用機制有待進一步研究。

T淋巴細胞是集體進行細胞免疫的關(guān)鍵細胞。CD4 T細胞按照功能的不同分為Th1與Th2兩個亞型。病理研究證實，復發(fā)性流產(chǎn)患者Th1/Th2水平與妊娠結(jié)局有關(guān)[10-11]。復發(fā)性流產(chǎn)存在Th1/Th2失衡，向Th1細胞因子偏移。P可誘導阻滯因子PIBF的合成，增加Th2相關(guān)因子生成，抑制Th1相關(guān)因子生成[12-13]。INF-γ、TNF-a是主要的Th1細胞因子，能促進機體細胞免疫，嚴重影響滋養(yǎng)層細胞及胚胎生長，引起流產(chǎn)。IL-4、IL-10、IL-13是主要的Th2細胞因子，能促進B細胞增殖，抑制Th1細胞因子的分泌，提高機體免疫耐受能力，維持正常妊娠[14-15]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后IL-4顯著升高，INF-γ、INF-γ/IL-4降低，且觀察組IL-4升高程度及INF-γ、INF-γ/IL-4降低程度均優(yōu)于對照組，表明地屈孕酮聯(lián)合hCG能進一步糾正患者Th1/Th2細胞因子的失衡。這與地屈孕酮聯(lián)合hCG能顯著提高E2、P、hCG的水平有關(guān)。

本研究中地屈孕酮聯(lián)合hCG能顯著提高復發(fā)性流產(chǎn)患者的保胎率，降低不良反應的發(fā)生。是通過提高患者激素水平，改善了Th1/Th2細胞因子的失衡，改善了預后。

綜上所述，本研究從性激素、細胞因子、不良反應幾個角度，對比了地屈孕酮與黃體酮治療復發(fā)性流產(chǎn)的療效，證實了地屈孕酮在改善激素水平、調(diào)節(jié)細胞因子、降低不良反應發(fā)生上均較黃體酮更有優(yōu)勢。本研究也存在一些不足，如未能對地屈孕酮與黃體酮進行機體作用機制探討，是今后研究的方向。

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RegulatoryeffectofdydrogesteronetabletscombinedwithHCGonthelevelofhormoneandcytokinesofwomenwithrecurrentspontaneousabortion

TONG Yuehong, SHAO Mingjun, HU Min, HU Meixu, ZHANG Lin

TheDepartmentofGynaecology,JinhuaCentralHospitalofZhejiang,Jinhua,Zhejiang, 321000

Objective: To investigate the regulatory effect of dydrogesterone tablets combined with human chorionic gonadotropin (hCG) on hormone levels and cytokines of women with recurrent spontaneous abortion (RSA). Methods: 40 women with RSA in Jinhua Central Hospital of Zhejiang from November 2014 to May 2015 were selected into control group, which were treated by progesterone combined with hCG. Another 42 women with RSA in the hospital from June 2015 to December 2015 were selected into observation group, which treated by dydrogesterone tablets combined with hCG. The level of hormone and cytokines were measured at 8 weeks and 12 weeks, and the changes were compared between the two groups. Results: The success rate of prevent miscarriage in the observation group was higher than that in the control group. The abortion rate and the incidence of adverse reactions in the observation group were lower than those in the control group (P<0.05). At 12 weeks, the level of estrogen (E2), progesterone (P) and hCG were significantly increased in the two groups (P<0.05). And the observation group was higher than the control group (P<0.05). In two groups ,the interleukin (IL-4) was increased, interferon (INF-γ), INF-γ/IL-4 were reduced (P<0.05). And IL-4 in the observation group was higher than that in the control group. INF-γ, INF-γ/IL-4 in the observation group was lower than that of the control group (P<0.05). Conclusion: Dydrogesterone tablets combined with hCG can significantly improve the hormone level of patients with recurrent spontaneous abortion, regulate the balance of Th1/Th2 cytokines, improve the rate of preventing miscarriage, reduce the occurrence of adverse reaction.

Dydrogesterone Tablets; HCG; Recurrent spontaneous abortion; Progesterone; Th1/Th2 cell factor

10.3969/j.issn.1004-8189.2017.07.005

浙江省自然科學基金( LY13H040008)

2017-02-08

2017-03-13

[責任編輯：董 琳]