介入治療對(duì)冠心病患者血小板活化指標(biāo)和抗血小板治療效果及預(yù)后的影響研究

王志軍，王 碩，王澤宇，周建芝，方曉明，李素新，黃宇玲，李海濤

1.063000河北省唐山市，華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科 2.063000河北省唐山市，華北理工大學(xué)校醫(yī)院內(nèi)科

·論著·

*通信作者：王志軍，教授；E-mail：wzj300@163.com

介入治療對(duì)冠心病患者血小板活化指標(biāo)和抗血小板治療效果及預(yù)后的影響研究

王志軍1*，王 碩1，王澤宇1，周建芝2，方曉明1，李素新1，黃宇玲1，李海濤1

1.063000河北省唐山市，華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科 2.063000河北省唐山市，華北理工大學(xué)校醫(yī)院內(nèi)科

目的分析介入治療對(duì)冠心病(CHD)患者血小板活化指標(biāo)、抗血小板治療效果及預(yù)后的影響。方法選取2014年7月—2015年6月華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科符合納入標(biāo)準(zhǔn)的CHD患者270例，根據(jù)患者病情、冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果及意愿，將患者分為非介入組124例(單純藥物治療)、介入組146例(藥物治療+支架置入)。收集患者一般資料，檢測(cè)兩組患者血液生化指標(biāo)、血小板活化指標(biāo)及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)，分析抗血小板治療效果，記錄主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率及再住院率。結(jié)果介入組患者6酮前列腺素F1a(PGF)較非介入組降低，P選擇素(PS)、花生四烯酸(AA)誘導(dǎo)的最大血小板聚集率(MPAR)，dTP及hs-CRP較非介入組升高(P<0.05)。介入組患者抗血小板治療效果劣于非介入組(P<0.05)。非介入組患者M(jìn)ACE發(fā)生率(28.2%，35/124)與介入組(32.2%，47/146)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。非介入組患者再住院率(12.1%，15/124)與介入組(18.5%，27/146)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論介入治療可促進(jìn)血小板活化及炎性反應(yīng)，誘發(fā)抗血小板藥物抵抗，但并未增加MACE發(fā)生率及再住院率。對(duì)于接受介入治療的CHD患者應(yīng)該強(qiáng)化聯(lián)合抗血小板治療。

冠心??；血小板活化；隨訪研究；放射攝影術(shù),介入性

冠心病(CHD)是目前嚴(yán)重影響人類生命健康的重大疾病之一[1]。規(guī)范的抗血小板治療是CHD治療的基石，但對(duì)于病變較為嚴(yán)重的CHD患者，介入治療能夠顯著改善其臨床癥狀、生活質(zhì)量及預(yù)后[2]。有研究顯示，介入治療能夠促使血小板活化，誘導(dǎo)抗血小板治療抵抗[3]。本研究分析介入治療對(duì)于CHD患者11脫氫血栓素B2(11-dh-TXB2)，6酮前列腺素F1a(PGF)，P選擇素(PS)，二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)誘導(dǎo)的最大血小板聚集率(MPAR)，dTP等血小板活化指標(biāo)，超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)，抗血小板治療效果及預(yù)后的影響，以期為CHD介入治療的全面評(píng)價(jià)提供一些臨床證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 選取2014年7月—2015年6月華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科符合納入標(biāo)準(zhǔn)的CHD患者270例，其中男163例，女107例；平均年齡(63.3±10.7)歲。選取的CHD患者根據(jù)病史、癥狀、心肌酶等檢查結(jié)果，進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影檢查，明確診斷為CHD。根據(jù)患者病情、冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果及意愿，將患者分為非介入組124例(單純藥物治療)和介入組146例(藥物治療+支架置入)。納入標(biāo)準(zhǔn)：入院診斷符合WHO關(guān)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：阿司匹林過(guò)敏；感染；惡性腫瘤；風(fēng)濕活動(dòng)；肝、腎功能不全；血液病及出血性疾病；存在抗血小板治療、抗凝治療禁忌證的患者。本研究患者均簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 治療方法 非介入組：給予規(guī)范化藥物治療，拜阿司匹林片0.3 mg嚼服，氯吡格雷片300 mg頓服，然后給予拜阿司匹林片0.1 mg(口服，1次/d)，氯吡格雷片75 mg(口服，1次/d)，雙聯(lián)抗血小板治療。同時(shí)根據(jù)患者的癥狀、心率給予美托洛爾片25 mg(口服，2～3次/d)，以改善冠狀動(dòng)脈缺血癥狀、控制心率，給予他汀類藥物進(jìn)行調(diào)脂治療。對(duì)于合并高血壓、糖尿病患者進(jìn)行規(guī)范的降壓、降糖治療。介入組：在上述規(guī)范化藥物治療的同時(shí)，根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果，對(duì)重度狹窄的冠狀動(dòng)脈病變患者給予冠狀動(dòng)脈支架置入治療(選擇右側(cè)橈動(dòng)脈或右側(cè)股動(dòng)脈入路進(jìn)行)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般資料 記錄患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量、血壓(收縮壓、舒張壓)、心率，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)。

1.3.2 血液生化指標(biāo) 于造影或介入治療后第2天抽取患者空腹靜脈血，應(yīng)用ELISA法測(cè)定血液生化指標(biāo)，即丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌酐(Cr)、空腹血糖(GLU)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。

1.3.3 血小板活化指標(biāo)及hs-CRP 于造影或介入治療后第2天抽取患者空腹靜脈血，檢測(cè)11-dh-TXB2，PGF，PS，ADP、AA誘導(dǎo)的MPAR，dTP及hs-CRP。應(yīng)用ELISA法檢測(cè)11-dh-TXB2、PGF、PS及hs-CRP，其中11-dh-TXB2試劑盒購(gòu)自美國(guó)Cayman公司，PGF試劑盒購(gòu)自蘇州大學(xué)血栓與止血研究室，PS試劑盒購(gòu)自上海太陽(yáng)生物技術(shù)有限公司，hs-CRP試劑盒購(gòu)自美國(guó)Beckman有限公司，嚴(yán)格按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)操作。應(yīng)用四通道SC-2000型號(hào)的血小板聚集分析儀(南昌高騰科技有限公司)及ADP、AA誘導(dǎo)劑(美國(guó)Sigma公司)，采用比濁法測(cè)定ADP、AA誘導(dǎo)的MPAR，分別以5 μmol/L 的ADP 10 μl、0.5 mmol/L的AA 10 μl作為血小板聚集誘導(dǎo)劑，采血后3 h內(nèi)測(cè)定MPAR。根據(jù)11-dh-TXB2、PGF計(jì)算dTP(dTP=11-dh-TXB2/PGF)。

1.3.4 抗血小板治療效果 根據(jù)檢測(cè)ADP、AA誘導(dǎo)的MPAR評(píng)價(jià)阿司匹林抵抗(AR)、氯吡格雷抵抗(CR)情況。AA誘導(dǎo)的MPAR≥20%者定義為AR,反之定義為阿司匹林敏感(AS)[4]。ADP誘導(dǎo)MPAR≥50%者定義為CR，反之定義為氯吡格雷敏感(CS)[5]?？寡“逯委熜Ч譃槊舾?AS合并CS)、半抵抗(AS或CR)、抵抗(AR合并CR)。

1.3.5 隨訪 于2014年8月—2016年7月，對(duì)所有患者門診及電話隨訪1年(每月隨訪1次)，記錄隨訪結(jié)果，即主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率與再住院率。其中MACE包括心源性死亡、心力衰竭、心肌梗死、心絞痛反復(fù)發(fā)作等；再住院指由于相同的心臟疾病再次住院。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、心率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 兩組患者血液生化指標(biāo)比較 兩組患者ALT、AST、CK、CK-MB、Cr、GLU、TG、TC、LDL-C、HDL-C比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表2)。

2.3 兩組患者血小板活化指標(biāo)及hs-CRP比較 介入組患者PGF較非介入組降低，PS、AA誘導(dǎo)的MPAR，dTP及hs-CRP較非介入組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者11-dh-TXB2、ADP誘導(dǎo)的MPAR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表3)。

2.4 兩組患者抗血小板治療效果比較 介入組患者抗血小板治療效果劣于非介入組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；介入組患者敏感率低于非介入組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表4)。

2.5 兩組患者M(jìn)ACE發(fā)生率比較 270例患者的MACE發(fā)生率為31.5%(85/270)。非介入組患者M(jìn)ACE發(fā)生率(28.2%，35/124)與介入組(32.2%，47/146)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.499，P=0.480)。

表1 兩組患者一般資料比較

注：1 mm Hg=0.133 kPa;a為χ2值

表2 兩組患者血液生化指標(biāo)比較

注：ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶,AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶,CK=肌酸激酶，CK-MB=肌酸激酶同工酶，Cr=肌酐,GLU=空腹血糖,TG=三酰甘油,TC=總膽固醇,LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇,HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇

表3 兩組患者血小板活化指標(biāo)及hs-CRP比較

注：11-dh-TXB2=11脫氫血栓素B2，PGF=6酮前列腺素F1a，PS=P選擇素，ADP=二磷酸腺苷，AA=花生四烯酸，MPAR=最大血小板聚集率，hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白

表4 兩組患者抗血小板治療效果比較〔n(%)〕

注：與非介入組比較，aP<0.05

2.6 兩組患者再住院率比較 270例患者的再住院率為15.6%(42/270)。非介入組患者再住院率(12.1%，15/124)與介入組(18.5%，27/146)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.088，P=0.148)。

3 討論

隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和介入診療技術(shù)的發(fā)展，介入治療是CHD規(guī)范化藥物治療的重要補(bǔ)充，能夠減輕患者臨床癥狀、改善生活質(zhì)量。但是中國(guó)PEACE研究顯示，在過(guò)去的10年間，中國(guó)的介入治療蓬勃發(fā)展，而CHD患者的預(yù)后并未得到明顯改善[4]。其中介入治療對(duì)于CHD患者血小板活化指標(biāo)及其預(yù)后的影響研究一直是心血管領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)[5]。通常情況下，血小板在循環(huán)血液中自由流動(dòng)，與其他血小板或光滑的血管內(nèi)皮無(wú)明顯相互作用，但動(dòng)脈粥樣斑塊破裂、血管內(nèi)皮受損或激活可導(dǎo)致血小板血栓形成[6],因此，血小板活化狀態(tài)對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)后的血栓形成有重要影響[4]。本研究分析介入治療對(duì)CHD患者血小板活化指標(biāo)、hs-CRP、抗血小板治療效果及預(yù)后的影響。

本研究結(jié)果顯示，介入組PS、AA誘導(dǎo)的MPAR、dTP及hs-CRP較非介入組升高，說(shuō)明介入治療在改善冠狀動(dòng)脈血流的同時(shí)，也促進(jìn)了血小板活化及炎性反應(yīng)；而介入組PGF較非介入組降低，提示介入治療損傷了血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)血小板活化，間接導(dǎo)致dTP增高。王文玉等[7]研究也顯示，hs-CRP在急性心肌梗死發(fā)生中具有獨(dú)立的預(yù)測(cè)作用和較高的臨床檢測(cè)價(jià)值。AA誘導(dǎo)的MPAR和ADP誘導(dǎo)的MPAR可以反應(yīng)血小板活化狀態(tài)[8]。陳章強(qiáng)等[9]研究也支持介入治療可促進(jìn)血小板聚集、血小板活化和炎性反應(yīng)的結(jié)論。說(shuō)明介入治療在一定程度上可促進(jìn)血小板活化及炎性反應(yīng)，誘發(fā)血小板聚集。

本研究結(jié)果顯示，介入組患者抗血小板治療敏感率低于非介入組，這可能是因?yàn)榻槿虢M患者球囊擴(kuò)張及支架置入，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、誘發(fā)血小板聚集及血小板活化，促使了AR和CR的發(fā)生。介入治療并未增加MACE發(fā)生率及再住院率，可能與介入治療開(kāi)通罪犯血管、改善冠狀動(dòng)脈供血和患者預(yù)后有關(guān)。但是也有研究顯示，抗血小板藥物抵抗會(huì)增加MACE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[4]。這有待于綜合評(píng)價(jià)和深入研究。

本研究的局限性在于樣本量偏小，患者隨訪時(shí)間僅1年，所以后續(xù)研究將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，更加全面、客觀地評(píng)價(jià)介入治療對(duì)CHD患者血小板活化指標(biāo)、抗血小板治療效果與預(yù)后的影響。

綜上所述，介入治療雖然促進(jìn)血小板活化及炎性反應(yīng)，增加了AR及CR，但并未增加MACE發(fā)生率及再住院率，所以對(duì)于接受介入治療的CHD患者，應(yīng)該強(qiáng)化聯(lián)合抗血小板治療,對(duì)多種危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合干預(yù)[10]。

作者貢獻(xiàn)：王志軍進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施，并對(duì)文章負(fù)責(zé)；王志軍、王碩、王澤宇、周建芝、方曉明、李素新進(jìn)行資料收集與整理、結(jié)果的分析與解釋；王志軍、黃宇玲撰寫論文；王志軍、李素新進(jìn)行論文的修改；王志軍、李海濤進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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ImpactofInterventionalTherapyonPlateletActivationIndices,EfficacyofAntiplateletTherapyandPrognosisinPatientswithCoronaryHeartDisease

WANGZhi-jun1*,WANGShuo1,WANGZe-yu1,ZHOUJian-zhi2,FANGXiao-ming1,LIXu-xin1,HUANGYu-ling1,LIHai-tao1

1.DepartmentofCardiology,theAffiliatedHospitalofNorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,China2.DepartmentofInternalMedicine,NorthChinaUniversityofScienceandTechnologyHospital,Tangshan063000,China

*Correspondingauthor:WANGZhi-jun,Professor；E-mail：wzj300@163.com

ObjectiveTo examine the impact of interventional therapy on platelet activation indices,efficacy of antiplatelet therapy and prognosis in patients with coronary heart disease (CHD).MethodsA total of 270 patients with CHD who were admitted to the Department of Cardiology of the Affiliated Hospital of North China University of Science and Technology from July 2014 to June 2015 were enrolled in this study.All subjects were assigned to one of two groups according to disease condition,results of coronary angiogram and individual preference.Patients in the non-interventional group (n=124) were given drug therapy alone,while subjects in the interventional group (n=146)

drug therapy plus stent implantation.General characteristics were collected for all patients,and blood biochemical parameters,platelet activation indices and high-sensitivity C-reaction protein (hs-CRP) were measured and compared between the two groups.The efficacy of antiplatelet therapy was evaluated and the incidence of major adverse cardiovascular events (MACE) and rehospitalization rates were recorded.ResultsLevels of 6-keto-prostaglandin F1a(PGF)were lower in the interventional group than in the non-interventional group and P-selectin (PS),the maximum platelet aggregation rate (MPAR) induced by arachidonic acid (AA),dTP and hs-CRP were higher in the interventional group than in the non-interventional group (P<0.05).Antiplatelet therapy was found to be less effective in the interventional group compared with the non-interventional group (P<0.05),although there were no significant differences in the incidence of MACE〔28.2% (35/124) in the non-interventional group and 32.2% (47/146) in the interventional group,P>0.05〕or rehospitalization rates〔12.1% (15/124) in the non-interventional group and 18.5% (27/146) in the interventional group,P>0.05〕 between the two groups.ConclusionInterventional therapy may promote platelet activation and inflammatory reactions,leading to resistance to antiplatelet drugs,although it does not increase the incidence of MACE or rehospitalization rates.It is suggested that antiplatelet therapy should be increased in CHD patients undergoing interventional therapy.

Coronary disease;Platelet activation;Follow-up studies;Radiography,interventional

河北省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃項(xiàng)目(20100474)

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.130

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2017-04-19；

2017-09-10)

(本文編輯：劉新蒙)