凝血酶原片段1+2、血漿D-二聚體對(duì)惡性腫瘤PICC相關(guān)性血栓形成的影響

原 娜, 王 磊

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院, 河北 張家口, 075000)

凝血酶原片段1+2、血漿D-二聚體對(duì)惡性腫瘤PICC相關(guān)性血栓形成的影響

原 娜, 王 磊

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院, 河北 張家口, 075000)

目的通過檢測惡性腫瘤患者PICC置管術(shù)后F1+2與D-Dimer的變化，探討二者對(duì)PICC相關(guān)性血栓形成的影響。方法選取207例PICC置管的惡性腫瘤患者，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)分別檢測F1+2及D-Dimer。根據(jù)是否發(fā)生PICC相關(guān)性血栓形成分為血栓形成組和對(duì)照組。結(jié)果207例惡性腫瘤PICC相關(guān)性血栓形成的發(fā)生率為15.9%, F1+2與D-Dimer分別與臨床分期有相關(guān)性(r=0.284、0.560,P<0.05), 與年齡、性別、腫瘤部位及放化療無相關(guān)性(P>0.05); 與對(duì)照組相比，血栓組F1+2、D-Dimer均顯著升高(P<0.05); F1+2與D-Dimer呈正相關(guān)性(r=0.963,P=0.00); 多因素Logistic分析顯示F1+2、D-Dimer是惡性腫瘤PICC相關(guān)性血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論腫瘤患者F1+2及D-Dimer水平與臨床分期有關(guān)，二者升高對(duì)PICC相關(guān)性血栓形成的早期診斷可能具有一定的臨床價(jià)值。

凝血酶原片段1+2; 血漿D-二聚體; 經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管; 血栓形成; 惡性腫瘤

目前，惡性腫瘤已成為影響人類健康的重要原因。經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管(PICC)成為腫瘤患者長期輸液或輸注化療藥物的主要途徑之一，但是PICC相關(guān)性血栓形成也引起臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注。有研究[1]報(bào)道，腫瘤患者發(fā)生深靜脈血栓的危險(xiǎn)因素包括腫瘤本身、治療情況及患者自身因素等，其中腫瘤細(xì)胞引起凝血功能的改變成為目前研究的主要趨勢。腫瘤細(xì)胞不僅促進(jìn)凝血酶的發(fā)生，還加速纖維蛋白的形成。凝血酶原片段1+2(F1+2)反映了因子Xa復(fù)合物的活性，是凝血酶原被激活的特異性分子標(biāo)志物[2]。血漿D-二聚體(D-Dimer)是交聯(lián)纖維蛋白水解的產(chǎn)物，其水平的升高在一定程度上反映出機(jī)體纖溶活性的增強(qiáng)[3]。本研究探討惡性腫瘤患者F1+2和D-二聚體水平的變化對(duì)PICC相關(guān)性血栓形成的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2015年1月在河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院放療科住院的有病理證實(shí)的初次置管、無血栓史、無心腦血管疾病、無糖尿病及血液病、同步放化療的惡性腫瘤患者207例。年齡為 20～70歲，中位數(shù)為50歲; 女128例，男79例; 食管癌30例，肺癌36 例，宮頸癌87例，鼻咽癌 35 例，下咽癌19例; 根治性同步放化療126例，術(shù)后同步放化療81例; ⅡB/Ⅲ期89例, Ⅳ期118例。根據(jù)是否發(fā)生PICC相關(guān)性血栓形成分為血栓形成組33例和對(duì)照組174例。

1.2 PICC置管材料及放化療情況

PICC管均采用美國巴德公司生產(chǎn)的三向瓣膜式PICC, 型號(hào)7617405, 規(guī)格4Fr。具有PICC操作資質(zhì)的副主任護(hù)師進(jìn)行操作，在 B 超引導(dǎo)下選擇貴要靜脈行PICC置管術(shù)。

放療設(shè)備: 醫(yī)用直線加速器、KV級(jí)錐形束斷層掃描圖像CT(kV- CBCT)和iviewGT實(shí)時(shí)圖像驗(yàn)證系統(tǒng)均為醫(yī)科達(dá)公司。不同部位的腫瘤按中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院培訓(xùn)的靶區(qū)勾畫，劑量符合NCCN指南要求，采用調(diào)強(qiáng)放療。同步化療方案: 單藥順鉑40 mg/m2, 第1天, 1周/次，共5次; 或順鉑100 mg/m2, 第1天, 3周/次，共2次; 或含鉑類方案，包括依托泊苷50 mg/m2, 第1～5天、29～33天+順鉑 50 mg/m2, 第1、8，29、36天, 4周/次，共2次；或紫杉醇135 mg/m2, 第1天+順鉑30 mg/m2, 第1～4天, 3周/次，共2次。

1.3 檢測方法

采集PICC置管后1 d、拔管后1 d及靜脈血栓形成后1 d的空腹靜脈血，置入9∶1的109 mmol/L檸檬酸鈉抗凝管中，血液標(biāo)本以1 500～2 500 r/min離心15 min, 分離血漿。F1+2和D-Dimer體檢測: 采用奧地利Anthos 公司的全自動(dòng)酶聯(lián)免疫分析儀，試劑均為上海江萊生物科技有限公司產(chǎn)品。確定靜脈血栓的方法是根據(jù)患者的臨床癥狀，經(jīng)血管彩色多普勒超聲確診。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)多樣本比較采用方差分析，采用Pearson行相關(guān)性分析; Logistic回歸分析方法對(duì)可能影響血栓形成的因素進(jìn)行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 F1+2、D-Dimer與臨床特征的關(guān)系

207例惡性腫瘤患者PICC置管后, F1+2與臨床分期顯著相關(guān)(r=0.284,P<0.05)，與年齡(r=0.160)、性別(r=0.150)、放化療(r=0.022)、腫瘤部位(r=0.110)無顯著相關(guān)性(P>0.05)。D-Dimer與臨床分期有顯著相關(guān)性(r=0.560,P<0.05), 與年齡(r=0.049)、性別(r=0.004)、放化療(r=0.075)、腫瘤部位(r=0.021)無顯著相關(guān)性(P>0.05)。見表1、2。

表1 F1+2、D-Dimer與臨床特征的關(guān)系

表2 F1+2、D-Dimer與腫瘤部位的關(guān)系

2.2 F1+2、D-Dimer在2組的差異分析

惡性腫瘤患者PICC置管后血栓形成的發(fā)生率為15.9%(33/207)。F1+2、D-Dimer在血栓組中的水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05); Pearson分析發(fā)現(xiàn)F1+2與D-Dimer呈顯著正相關(guān)性(r=0.963,P=0.00)。見表3。

表3 F1+2、D-Dimer在血栓組與對(duì)照組的比較

與對(duì)照組比較, *P<0.05。

2.3 F1+2、D-Dimer對(duì)PICC相關(guān)性血栓形成的危險(xiǎn)因素的分析

惡性腫瘤患者PICC置管術(shù)后，將F1+2、D-Dimer作為自變量，是否發(fā)生血栓作為因變量，進(jìn)行多因素Logistic分析，結(jié)果顯示F1+2、D-Dimer是惡性腫瘤PICC相關(guān)性血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表4。

表4 多因素Logistic回歸分析PICC相關(guān)性血栓形成的危險(xiǎn)因素

3 討 論

惡性腫瘤是PICC發(fā)生上肢深靜脈血栓的危險(xiǎn)因素，其發(fā)生率差異較大, Liu[4]研究高達(dá)50%, 認(rèn)為約25%置管后11 d發(fā)生無癥狀性血栓形成。本研究發(fā)現(xiàn)PICC置管相關(guān)性血栓形成的概率為15.9%, 與Luo[5]結(jié)果相一致。這與研究納入和確診標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。本研究排除心腦血管疾病、血液疾病等干擾因素，確診血栓形成包括癥狀和多普勒超聲結(jié)果，可稱為癥狀性血栓形成。

關(guān)于F1+2與腫瘤患者PICC相關(guān)性血栓形成的研究較少。Mehmet Eser研究深靜脈血栓時(shí)發(fā)現(xiàn)，與非腫瘤患者相比，胃癌中F1+2水平顯著升高，表明F1+2水平升高，胃癌患者體內(nèi)處于高凝狀態(tài)，發(fā)生靜脈血栓的概率增加，可作為預(yù)測腫瘤患者靜脈血栓形成的獨(dú)立指標(biāo)[6]。本研究在惡性腫瘤PICC相關(guān)性血栓形成中也發(fā)現(xiàn)F1+2升高，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)F1+2水平在血栓組更高，考慮與PICC置管有關(guān)。PICC穿刺不僅可直接造成血管壁的損傷，其導(dǎo)管還可影響局部血流狀態(tài)的改變，易誘發(fā)凝血及纖溶的改變，促進(jìn)血栓形成。本研究還發(fā)現(xiàn), F1+2的水平與惡性腫瘤臨床分期有相關(guān)性，這與Alevizopoulos研究結(jié)果一致[7]。提示腫瘤患者中F1+2持續(xù)高水平，可能代表腫瘤負(fù)荷越重，腫瘤患者預(yù)后越差。Alevizopoulos進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)F1+2與腎癌、膀胱癌和前列腺癌等部位無顯著差異，本研究也發(fā)現(xiàn)F1+2與腫瘤部位無關(guān)。提示腫瘤患者PICC置管后誘發(fā)機(jī)體血栓形成與腫瘤的原發(fā)部位無關(guān)。

多數(shù)研究[8-9]表明隨著血漿D-二聚體水平的升高，惡性腫瘤患者發(fā)生血栓的概率增加，認(rèn)為與TFP通路抑制有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)PICC置管后血栓組血漿D-二聚體高于對(duì)照組，與Cihan Ay[10]研究相似，認(rèn)為腫瘤細(xì)胞分泌一種組織因子，可導(dǎo)致凝血及纖溶系統(tǒng)失衡，凝血可阻礙周圍的腫瘤細(xì)胞免于自然殺傷細(xì)胞的殺滅，進(jìn)一步加速腫瘤浸潤及腫瘤轉(zhuǎn)移等一系列病理性改變。本研究還發(fā)現(xiàn)血漿D-二聚體與臨床分期有相關(guān)性，與年齡、性別、不同部位的腫瘤、治療情況無相關(guān)性。有研究[11]顯示PICC置管后，血漿D-二聚體隨惡性腫瘤分期的升高而上升，認(rèn)為PICC上調(diào)D-二聚體水平的危險(xiǎn)因素是腫瘤Ⅳ期。因此，血漿D-二聚體作為腫瘤與凝血、纖溶關(guān)系的替代指標(biāo)，其水平的升高不僅作為惡性腫瘤發(fā)生靜脈血栓的預(yù)測指標(biāo)，且可代表惡性腫瘤發(fā)展和不良預(yù)后的指標(biāo)。

有研究[12]報(bào)道，惡性腫瘤患者化療后, F1+2和血漿D-二聚體呈正相關(guān)，接受抗凝治療后F1+2和血漿D-二聚體的水平呈下降趨勢。Cihan Ay[13]研究惡性腫瘤與靜脈血栓的關(guān)系中，發(fā)現(xiàn)F1+2升高的患者并發(fā)靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)比為2.0, 血漿D-二聚體升高的患者并發(fā)靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)比為1.8, F1+2和血漿D-二聚體同時(shí)升高，發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)增高3.6倍。本研究發(fā)現(xiàn)PICC置管術(shù)后，隨著F1+2水平的升高，血漿D-二聚體水平也升高。多因素Logistic回歸分析提示惡性腫瘤F1+2升高發(fā)生PICC相關(guān)性血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加1倍，血漿D-二聚體升高風(fēng)險(xiǎn)增加6倍，可作為惡性腫瘤PICC相關(guān)性血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)早期PICC相關(guān)性血栓形成有一定的預(yù)測價(jià)值。

綜上所述, PICC置管術(shù)后，腫瘤患者F1+2及血漿D二聚體水平與臨床分期有關(guān)，可望成為判斷臨床預(yù)后的指標(biāo)。二者的升高對(duì)相關(guān)性血栓形成的早期診斷可能具有一定的臨床價(jià)值。

[1] Ay Cihan, Vormittag R, Dunkler D, et al. D-dimer and prothrombin fragment 1+2 predict venous thromboembolism in patients with cancer: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study[J]. J Clin Oncol, 2009, 27( 25): 4124-4129.

[2] 靳祺, 程標(biāo). 凝血酶原片段1+2在不同血栓性疾病中的臨床意義及研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)臨床雜志, 2013, 10(3): 145-149.

[3] Winters J P, Callas P W, Cushman M, et al. Central Venous Catheters and Upper Extremity Deep Vein Thrombosis in Medical Inpatients: the Medical Inpatients and Thrombosis (MITH) study[J]. J Thromb Hemost, 2015, 1: 2155-60.

[4] Liu Y, Gao Y, Wei L, et al. Peripherally Inserted Central Catheter thrombosis incidence and risk factors in cancer patient: a double-center prospective investigation[J]. Ther Clin Risk Manag, 2015, 11: 153-160.

[5] Luo L, Jing X M, Wang G R, et al. Peripherally Inserted Central Catheter-Related Upper Extremity Venous Thrombosis in Oncology Patients: A Prospective Study Based on Doppler Sonography[J]. J Ultrasound Med, 2016, 35(8): 1759-1763.

[6] Mehmet Eser, Metin Kement, Salim Balin, et al. Is there any role of thrombin activate-able fibrinolysis inhibitor in the development of a hypercoagulable state in gastric cancer[J]. World Journal of Surgical Oncology, 2012, 10: 180-8.

[7] Alevizopoulos A, Tyritzis S, Leotsakos I, et al. Role of coagulation factors in urological malignancy: A prospective controlled study on prostate, renal and bladder cancer[J]. Int J Urol, 2017, 24(2): 130-136.

[8] Fei X, Wang H, Yuan W, et al. Tissue Factor Pathway Inhibitor-1 Is a Valuable Marker for the Prediction of Deep VenousThrombosis and Tumor Metastasis in Patients with Lung Cancer[J]. Biomed Res Int, 2017, 26: 1-8.

[9] Jianlong M, Diansheng Z, Jing R. Estimation of venous thromboembolism risk with thrombotic biomarkers in cancer patients[J]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 2015, 37(4): 283-9.

[10] Cihan Ay, Daniela Dunkler, Robert Pirker, et al. High D-dimer levels are associ- ated with poor prognosis in cancer atients[J]. haematologica, 2012, 97(8): 1158-1164.

[11] 趙爽爽, 王輝, 李莉, 等. PICC對(duì)惡性腫瘤患者血漿D-二聚體水平的影響[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2016, 20(24): 3273-3276.

[12] 李秀翠, 蔣華, 姜維美, 等. D-dimer及PF1+2與晚期惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的相關(guān)性的研究[J]. 腫瘤學(xué)雜志, 2014, 3(20): 234-237.

[13] Cihan Ay, Vormittag R, Dunkler D, et al. D-dimer and prothrombin fragment 1+2 predict venous thromboembolism in patients with cancer: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(25): 4124-4129.

Impactofprothrombinfragment1+2andD-Dimeronperipherallyinsertedcentralcatheterassociatedthrombosisincancerpatients

YUANNa,WANGLei

(FirstAffiliatedHospitalofHebeiNorthUniversity,Zhangjiakou,Hebei075000,China)

ObjectiveTo detect and investigate the changes of F1+2 and D-Dimer in peripherally inserted central catheter(PICC) cancer patients, and their effect on PICC associated thrombosis.MethodsA total of 207 cancer patients with PICC were selected and F1+2, D-Dimer were examined using Enzyme-linked immunoassay(ELISA). And they were divided into thrombosis group and control group according to PICC associated thrombosis occurrence condition.ResultsThe incidence rate of PICC associated thrombosis in 207 malignant tumor was 15.9%. F1+2 and D-Dimer were correlated with clinical stage (r=0.284 &r=0.560,P<0.05), but was not correlated with age, sex, site of tumor and concurrent radiochemotherapy, respectively (P>0.05). Compared with control group, the levels of F1+2, D-Dimer were significantly increased in thrombosis group(P<0.05), and F1+2 was positively correlated with D-Dimer(r=0.963,P=0.00). The multi-factor logistics analysis showed that F1+2, D-Dimer were independent risk factors for the PICC associated with thrombosis in cancer patients.ConclusionThe levels of F1+2, D-Dimer were closely related with clinical staging, and the increase of F1+2, D-Dimer the clinical indicators for early diagnosis of PICC associated thrombosis.

prothrombin fragment F1+2; serum D-Dimer; peripherally inserted central catheter; thrombosis; cancer

R 730.2

A

1672-2353(2017)19-024-03

10.7619/jcmp.201719007

2017-04-28

河北省張家口市科學(xué)技術(shù)和地震局科學(xué)技術(shù)與發(fā)展計(jì)劃自籌經(jīng)費(fèi)項(xiàng)目(1421129D)