防治放化療性口腔黏膜炎的藥物制劑開發(fā)及臨床應用

徐芳輝，丁宇翔，王 強

（益陽醫(yī)學高等專科學校，湖南 益陽 413000）

教學參考

防治放化療性口腔黏膜炎的藥物制劑開發(fā)及臨床應用

徐芳輝，丁宇翔，王 強*

（益陽醫(yī)學高等專科學校，湖南 益陽 413000）

口腔黏膜炎是腫瘤患者放化療時的常見并發(fā)癥之一，給患者帶來痛苦，嚴重影響其生活質量以及治療依從性，甚至會導致治療計劃中斷。本文通過檢索相關文獻，就防治放化療性口腔黏膜炎的藥物制劑開發(fā)與臨床應用進行綜述，為藥物新制劑、新劑型開發(fā)及臨床合理用藥提供參考。

口腔黏膜炎；藥物制劑；臨床應用

放化療所致口腔黏膜炎是癌癥患者口腔黏膜組織對化療或放療的一種炎性反應，會導致口腔黏膜變薄、破損，具有危害性大、發(fā)病率高、伴隨疼痛、味覺障礙及隨后脫水和營養(yǎng)不良等特點，臨床表現(xiàn)為輕度不適、紅斑或痛性紅斑、水腫及潰瘍。其不僅影響患者生存質量，也會對治療依從性帶來嚴重影響，甚至可能使治療計劃中斷。因此，積極防治放化療性口腔黏膜炎是腫瘤輔助治療的重要組成部分。本文就防治放化療性口腔黏膜炎的藥物制劑開發(fā)及臨床應用進行綜述，擬為臨床合理用藥以及開發(fā)藥物新制劑、新劑型提供參考。

1 注射劑

帕利福敏（Palifermin）是安進公司被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準上市的第一個供靜脈注射用人重組角化細胞生長因子，主要用于防治大劑量化療的腫瘤患者出現(xiàn)的黏膜炎，能縮短其病程，減輕口腔疼痛，減少麻醉劑的使用以及非經腸道的營養(yǎng)供給。該制劑通過刺激黏膜上皮來抵抗化療藥物的毒性，上調抗炎細胞因子，下調促炎細胞因子[1]，在放療中也具有良好的保護黏膜的能力[2]。本品被用于基因轉導進入小鼠的下頜下腺，可減輕小鼠的放射性口腔黏膜炎[3]。在一項對212例使用大劑量放化療的白血病或淋巴瘤患者的臨床研究中，腫瘤治療前3日及治療后3日內靜脈注射本品，結果顯示：出現(xiàn)嚴重口腔黏膜炎的患者安慰劑組占98%，治療組僅占63%，且前者平均持續(xù)時間為9日，而后者僅為3日[4]。

2 膜劑

Mucotrol口腔膜劑是杰制藥公司全資子公司貝爾徹制藥公司的處方產品，主要用作治療腫瘤放化療引起的口腔黏膜炎、口炎。該制劑屬于口腔用濃凝膠型膜劑，里面含有中草藥粉末，使用后在口腔內緩緩溶出，在黏膜損傷部位形成保護層，通過局部鎮(zhèn)痛、抗氧化、調節(jié)免疫活性和促進傷口愈合而發(fā)揮作用。Naidu M U等[5]通過隨機、雙盲、安慰劑對照試驗評價了Mucotrol口腔膜劑治療放化療性口腔黏膜炎的效果，其中Mucotrol口腔膜劑治療組患者15例，安慰劑對照組患者15例，于一日三餐后給藥，連給7～10 d，在治療前和治療7～10 d后，采用標準化的評分系統(tǒng)進行療效評價。結果治療組和對照組可評估患者均為11例，治療組患者平均黏膜炎分數顯著下降，而對照組分數并無明顯變化。除治療組兩名患者口腔有燒灼感外，其余均耐受良好。

3 含漱液

妙固（MuGard）是由美國Access制藥公司開發(fā)上市的一種黏膜黏附性口腔含漱液，當慢慢在口腔中含漱時，會在口腔黏膜上形成一層保護膜從而促進創(chuàng)口愈合。本品主要由苯甲醇、卡波姆均聚物A、氫氧化鉀、檸檬酸、甘油、糖精鈉、聚山梨酯60、磷酸和純化水組成，適用于預防和治療各種口腔黏膜炎、口腔潰瘍（復發(fā)性口腔潰瘍或手術、假牙、正畸等引起的創(chuàng)傷性潰瘍），預防和治療各種放化療性口炎。本品在功能上與現(xiàn)有的OraMagicRx口腔創(chuàng)面漱口液（MPM醫(yī)藥公司）、Gelclair口腔凝膠（Sinclair制藥有限公司）以及其他口腔創(chuàng)面水凝膠產品相似，3者都是成膜聚合物、醫(yī)藥輔料、防腐劑、甜味劑、香料的混合物，都是通過在口腔黏膜創(chuàng)面形成保護膜而起作用。Velez等[6]采用雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，將患有口腔扁平苔蘚的患者隨機分配接受MuGard或生理鹽水碳酸氫鹽治療。一天用一茶匙所分配的漱口水涮洗口腔1分鐘，每天5次，持續(xù)14天。在給藥前和給藥后第2、7、14天取樣。結果表明，MuGard治療組患者各項指標都顯著減輕，提示MuGard能顯著緩解扁平苔蘚患者口腔黏膜炎疼痛。Pettit等[7]對104名頭頸鱗狀細胞癌（SCCHN）患者在英國伯明翰大學醫(yī)院接受局部晚期SCCHN同步放化療時，進行 MuGard、Caphosol、Episil與阿司匹林、甘油、硫糖鋁等標準口腔護理產品效果的比較，對黏膜炎等級、持續(xù)時間、吞咽困難以及鎮(zhèn)痛評分等指標進行了前瞻性記錄。結果顯示：MuGard、Caphosol或Episil與標準口腔護理產品相比，在改善黏膜炎、吞咽困難、鎮(zhèn)痛等級等指標方面沒有差異。

Holbrook W P等[8]使用3%氫化可的松與4.5%（W/V）2-羥丙基-β-環(huán)糊精混合配制成漱口液，加入0.5%羥丙基甲基纖維素能增加漱口液的黏稠性，在防治放化療所致口腔黏膜炎的應用中也取得了良好的效果。

4 活性氧簇抑制劑

氨磷定（Amifostine）已被美國食品藥品監(jiān)督管理局確定為頭頸部腫瘤放療的口腔黏膜保護劑。它可有效清除活性氧簇，減少放療后DNA的損傷，保護唾液腺、內皮細胞層和結締組織，降低腫瘤患者血液中白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平[9]。鹽酸芐達明和N-乙酰半胱氨酸等藥物在預防放療引起的口腔黏膜炎方面也有明確的療效[10]。

5 集落刺激因子

粒細胞集落刺激因子（G-CSF）和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）能促進中性粒細胞的迅速恢復與成熟白細胞的凋亡，并能延長白細胞的半衰期，使口腔內病原菌感染得到控制，口腔黏膜局部抵抗能力得以增強，從而減少口腔黏膜炎發(fā)生率，緩解嚴重程度，縮短持續(xù)時間。大量臨床研究證實了CSF具有治療放化療性口腔黏膜炎的作用[11～14]。

6 氧化電位水含漱

劉敏等[15]觀察了氧化電位水含漱輔助治療化療患者口腔潰瘍的效果。將化療期間出現(xiàn)口腔潰瘍的中、晚期腫瘤患者78例隨機分成觀察組和對照組，分別采用氧化電位水和口泰溶液含漱輔助治療。結果表明，兩組漱口后菌落數比較，觀察組明顯少于對照組，差異有顯著性（P＜0.01）；兩組治療效果比較，觀察組有效率明顯高于對照組，差異有顯著性（P＜0.01），且觀察組治愈時間也短于對照組（P＜0.01）。因此，氧化電位水可替代傳統(tǒng)漱口液，是一種較好的抗口腔感染漱口液，用于輔助治療化療引發(fā)的口腔潰瘍。

7 雙層緩釋生物薄膜

王慶偉等[16]應用自行研制的雙層緩釋生物薄膜（BM）與常規(guī)治療放射性口腔黏膜損傷進行了效果對照觀察。BM的主要成分為聚羧乙烯、羥丙基纖維素、達可羅寧及重組堿性成纖維細胞生長因子（BFGF）等。BM雙層薄膜靠近黏膜層有較強的黏結力，外層為非黏性以保證BM在口腔內滑潤。薄膜所含的BFGF是一種強力細胞分裂因子，能夠促進和調節(jié)表層黏膜生長增殖，促進黏膜創(chuàng)傷及潰瘍愈合，且能消炎鎮(zhèn)痛。將符合條件者58例隨機平行式分為觀察組（29例）和對照組（29例），兩組均以面頸聯(lián)合野為主，采用常規(guī)分割，均用多貝爾氏液漱口及霧化吸入。待出現(xiàn)口腔黏膜反應后觀察組每晚敷貼BM，放療后觀察黏膜損傷恢復時間。結果觀察組無1例因黏膜反應中止治療，而對照組有5例因黏膜反應被迫中斷放療2～7 d。觀察組和對照組黏膜平均恢復時間分別為3.6 d和8.5 d，觀察組患者無明顯不適，不影響發(fā)音、吞咽及進食等功能。

8 凝膠劑

具有獨特的成膜、黏附性能的Zilaetin凝膠，可牢固附著于黏膜，達到止痛與保護創(chuàng)面的作用。其主要成分為羥丙基纖維素、鞣酸、水楊酸以及硼酸，羥丙基纖維素易溶于水，單獨使用在口腔內不能形成膜，而鞣酸、水楊酸能使其酯化后降低水溶性，再通過硼酸的鉸鏈作用形成一種不溶于水、堅韌而有黏性的薄膜，使用后不會因口腔溫度而變化，能保護潰瘍面不受說話、進食的刺激[17]。臨床試驗表明，該凝膠劑黏附于正常黏膜的平均時間為3.92 h，而止痛及保護創(chuàng)面的作用可長達4 h。

9 粘貼片

醋酸地塞米松粘貼片是以可溶性生物黏附性高分子材料及不溶性材料為基質制成的一種雙層片劑。處方組成主要為醋酸地塞米松、卡波普、糊精、硬脂酸鎂、丙烯酸樹脂、二氧化鈦、黃色素、鄰苯二甲酸二辛酯等，其中可溶性高分子組成含藥的粘貼層，不溶性高分子組成不含藥保護層，該保護層可以延緩藥物層在口腔內的溶解，減輕藥物的苦味，防止片劑雙向黏附而帶來的不適感，增加藥物作用時間，提高局部藥物療效[18]。采用隨機單盲法，分治療組（含地塞米松0.3 mg/片）和對照組（不含地塞米松的安慰劑）進行醋酸地塞米松粘貼片治療放療性口腔粘膜炎的臨床效果觀察，結果治療組有效率為95.0%，對照組有效率為4.0%，差異顯著，未見不良反應發(fā)生[19]。

10 中藥制劑

近年來，國內各地學者對中醫(yī)中藥防治放化療所致口腔黏膜損傷不斷進行深入研究[20～26]，方法多種多樣，并取得了可喜的成果，已成為醫(yī)學領域研究的一大熱點。治療多采用內服或外用方式，其中內服又以湯劑為主，患者口服后通過胃腸道的吸收達到調理全身、預防和治療口腔黏膜損傷的目的。已報道的防治放化療所致口腔黏膜損傷的中藥制劑見表1。

表1 防治放化療所致口腔黏膜損傷的中藥制劑

11 結語

放化療性口腔黏膜炎是腫瘤患者放化療期間常見的并發(fā)癥，嚴重影響了患者生活質量，增加了醫(yī)療成本，甚至影響到治療進程。雖然，口腔黏膜炎的發(fā)生機理研究取得了一定進展，臨床上對于口腔黏膜炎采用中西藥防治也進行了大量研究，但放化療性口腔黏膜炎的發(fā)病機制、發(fā)生、發(fā)展等仍有廣闊的研究前景，使用各種藥物防治黏膜炎的效果仍需進一步探索。

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R979．1+9

A

1671-1246（2017）21-0157-03

注：本文系湖南省教育廳科研項目（16C1607）

（*通訊作者：王強）