648例結(jié)核病患者抗結(jié)核藥物所致不良反應(yīng)及危險(xiǎn)因素分析

李慧 田芝奧 吳霞

·短篇論著·

648例結(jié)核病患者抗結(jié)核藥物所致不良反應(yīng)及危險(xiǎn)因素分析

李慧 田芝奧 吳霞

回顧性分析2015年如皋市符合納入標(biāo)準(zhǔn)的648例新發(fā)結(jié)核病患者結(jié)核性藥物不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)的發(fā)生情況及影響因素。所有患者資料[患者一年來(lái)所有的結(jié)核病門診及住院患者的臨床資料(包括臨床醫(yī)囑單，病史資料，用藥情況，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等)] 均由結(jié)核科醫(yī)師提供。研究發(fā)現(xiàn)，648例患者中發(fā)生藥物不良反應(yīng)者317例(48.9%)，其中120例發(fā)生2種及2種以上不良反應(yīng)，共計(jì)519例次。最多見(jiàn)的不良反應(yīng)為尿酸增高(42.4%，220/519)，肝損傷(15.0%，78/519)及胃腸道反應(yīng)(13.5%，70/519)。在抗結(jié)核藥物中，吡嗪酰胺引起的不良反應(yīng)最高(49.9%，259/519)，其次是利福平(16.6%，86/519)；其中207例(65.3%)發(fā)生在強(qiáng)化期，110例(34.7%)發(fā)生在鞏固期。78例(24.6%)患者因不良反應(yīng)需要調(diào)整治療方案，其中17例(5.4%)因嚴(yán)重不良反應(yīng)中斷治療。多因素回歸分析表明，高齡(β=1.18，Waldχ2=63.27，P<0.001，OR=3.25，95%CI=2.43～4.35)、肝病史(β=1.62，Waldχ2=22.51，P<0.001，OR=5.03，95%CI=2.58～9.81)、糖尿病病史(β=1.85，Waldχ2=29.48，P<0.001，OR=6.37，95%CI=3.26～12.42)、飲酒史(β=1.39，Waldχ2=17.69，P<0.001，OR=1.39，95%CI=2.10～7.66)是影響藥物不良反應(yīng)的相關(guān)危險(xiǎn)因素。故為保障臨床用藥安全，醫(yī)生應(yīng)熟知常見(jiàn)的抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)，加強(qiáng)患者對(duì)結(jié)核病防治知識(shí)及藥物不良反應(yīng)的宣傳教育，根據(jù)患者年齡、病情等合理用藥，盡量避免或減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，并能夠及時(shí)處理發(fā)生的藥物不良反應(yīng)。

結(jié)核； 抗生素類, 抗結(jié)核； 藥物毒性； 過(guò)敏反應(yīng)； 因素分析, 統(tǒng)計(jì)學(xué)

2014年WHO《全球結(jié)核病控制報(bào)告》[1]指出：全球新發(fā)結(jié)核病患者900萬(wàn)例，其中死亡150萬(wàn)例；在WHO結(jié)核病全球報(bào)告中，估算中國(guó)2014年的發(fā)病患者為93萬(wàn)例，占全球的10%；估算發(fā)病率為68/10萬(wàn)[2]。2015年WHO重新修訂了結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家的清單，按照發(fā)病絕對(duì)數(shù)前20名和發(fā)病率前10名的原則分別確定了結(jié)核病、廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)、結(jié)核病并發(fā)HIV感染三類高負(fù)擔(dān)國(guó)家，每類含30個(gè)國(guó)家。中國(guó)均位列三類高負(fù)擔(dān)國(guó)家清單之中；我國(guó)首次在22個(gè)全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家中新發(fā)患者例數(shù)的順位從全球第2位下降至第3位[3]。2016年WHO報(bào)告[4]指出，2015年全球新發(fā)結(jié)核病患者1040萬(wàn)例，因結(jié)核病死亡140萬(wàn)例，結(jié)核病仍是傳染病中的頭號(hào)殺手。根據(jù)如皋市疾病控制中心結(jié)核病防治科提供的資料顯示，2015年如皋市常住人口約144萬(wàn)名，新發(fā)結(jié)核病患者712例，發(fā)病率為49/10萬(wàn)，高于當(dāng)年江蘇省結(jié)核病發(fā)病率(39.5/10萬(wàn))；為了解2015年如皋市新發(fā)結(jié)核病患者對(duì)抗結(jié)核化療所致的藥物不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)的發(fā)生情況及影響因素，筆者回顧性分析了我市2015年648例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的新發(fā)結(jié)核病患者的相關(guān)資料，為我市的臨床診治提供一定的參考。

資料和方法

一、患者資料

回顧性分析2015年1月1日至12月31日如皋市712例新發(fā)的確診為結(jié)核病患者的臨床資料(包括臨床醫(yī)囑單、病史資料、用藥情況、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等)，排除40例轉(zhuǎn)至市級(jí)以上醫(yī)院治療、 2例并發(fā)有HIV感染、5例廣泛耐藥結(jié)核病、17例在督導(dǎo)服藥1～2個(gè)月初見(jiàn)好轉(zhuǎn)后自行中斷治療的患者，最終納入648例患者作為研究對(duì)象。其中男446例(68.8%)，女202例(31.2%)；年齡13～95歲，平均年齡(40.7±6.5)歲；初治585例(90.3%)，復(fù)治63例(9.7%)；肺結(jié)核519例(80.1%)，淋巴結(jié)結(jié)核20例(3.1%)，骨關(guān)節(jié)結(jié)核10例(1.5%)，結(jié)核性胸膜炎25例(3.9%)，腹膜及腸結(jié)核7例(1.1%)，皮膚結(jié)核4例(0.6%)，肺結(jié)核并發(fā)結(jié)核性胸膜炎63例(9.7%)；肺結(jié)核并發(fā)2型糖尿病61例(9.4%)、肺結(jié)核并發(fā)慢性乙型肝炎58例(9.0%)、肺結(jié)核并發(fā)慢性腎功能不全25例(3.9%)?；颊咴诨熯^(guò)程中發(fā)生ADR者317例(48.9%)，未發(fā)生ADR者331例(51.1%)。

二、 研究方法

1. 治療方案：根據(jù)患者臨床分型、痰菌檢查、以往用藥情況，本研究結(jié)核病患者的診斷依據(jù)為《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年版)》[5]的相關(guān)規(guī)定。肺結(jié)核患者的化療療程多采取如下標(biāo)準(zhǔn)化化療方案，初治肺結(jié)核為6個(gè)月，復(fù)治肺結(jié)核為8個(gè)月。對(duì)于初治肺結(jié)核患者及病灶范圍較小的患者采用短程化療方案：2H-R(Rft)-Z-E/4H-R。病灶范圍較大或復(fù)治肺結(jié)核患者采用以下方案：2H-R(Rft)-Z-E(Sm)/6H-R-E；未予以鏈霉素治療的患者，強(qiáng)化期延長(zhǎng)1個(gè)月即3H-R-Z-E/6H-R-E；復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治療至第2個(gè)月末痰菌檢查仍陽(yáng)性者，強(qiáng)化期也延長(zhǎng)1個(gè)月。肺外結(jié)核患者采用：3H-R(Rft)-Z-E(Sm)/9H-R-E或3H-R-Z-E/9H-R-E(H或INH：異煙肼；R或RFP：利福平；Rft：利福噴??；Z或PZA：吡嗪酰胺；E或EMB：乙胺丁醇；Sm：鏈霉素)。但部分肺外結(jié)核或肺結(jié)核患者因?yàn)椴∏閺?fù)雜，依據(jù)以上方案治療往往達(dá)不到理想的治療效果，故實(shí)際臨床治療中，常常根據(jù)患者治療過(guò)程中病灶實(shí)際吸收改善的情況，采用個(gè)體化治療方案，科學(xué)地延長(zhǎng)療程，甚至長(zhǎng)達(dá)1.5～2.0年。部分患者會(huì)需要全程強(qiáng)化期方案治療。

2. 治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)內(nèi)容：監(jiān)測(cè)6種常用抗結(jié)核藥物(INH，RFP，Rft，PZA，EMB，Sm)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。詳細(xì)記錄患者的性別、年齡、并發(fā)癥、結(jié)核病分型、痰涂片檢查結(jié)果、用藥頻次、用藥方式及出現(xiàn)ADR的臨床表現(xiàn)和出現(xiàn)時(shí)間等。治療前常規(guī)檢查患者肝、腎功能、血常規(guī)。治療后前2個(gè)月內(nèi)每15天檢查1次肝腎功能、血常規(guī)，以后每個(gè)月復(fù)查1次肝腎功能、血常規(guī)，直至療程結(jié)束。住院及出院后隨診的結(jié)核病患者需到結(jié)核病門診建立結(jié)核病患者登記表進(jìn)行登記，需詳細(xì)記錄患者的病史、用藥方案、用藥后的不良反應(yīng)，及相關(guān)處理措施等。根據(jù)患者隨診檢查時(shí)間記錄ADR的發(fā)生情況，“沒(méi)有”寫“無(wú)”，“有”需記錄“ADR發(fā)生的時(shí)間、臨床癥狀、如何調(diào)整藥物”等，并錄入電腦存檔。

3.發(fā)生ADR的判斷方法：①循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。根據(jù)以往的臨床資料所顯示的抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的各系統(tǒng)不良反應(yīng)的反生率，判斷為何種藥物引起的ADR可能性大。②臨床經(jīng)驗(yàn)。ADR出現(xiàn)的時(shí)間與服藥時(shí)間存在時(shí)效依賴性，有明確記錄的相關(guān)用藥史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的異常，與所用藥物有必然的因果關(guān)系。③逐次加藥法。在不明確何種藥物所致時(shí)，停用所有可疑藥物后，指導(dǎo)患者在癥狀改善后再逐個(gè)加藥，通過(guò)再次出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)的情況來(lái)判定。

4. 觀察不良反應(yīng)種類：①消化道反應(yīng)。包括食欲不振、惡心、嘔吐、上腹部不適、腹瀉等。②肝損傷。表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)等指標(biāo)升高，并伴有食欲減退、惡心、厭食油質(zhì)、肝區(qū)疼痛、乏力、尿黃、鞏膜黃染等。③神經(jīng)系統(tǒng)受損。興奮、失眠、嗜睡、幻覺(jué)、精神失常等，口唇麻木、皮膚感覺(jué)異常，多為兩側(cè)對(duì)稱性，有指、趾末端麻木及疼痛、四肢無(wú)力和關(guān)節(jié)無(wú)力。④關(guān)節(jié)疼痛?？梢鹜达L(fēng)樣關(guān)節(jié)炎，表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)出現(xiàn)紅、腫、熱、痛等癥狀，關(guān)節(jié)活動(dòng)功能受限伴高尿酸血癥等。⑤過(guò)敏反應(yīng)。包括皮疹、皮膚瘙癢、發(fā)熱、藥疹、藥物熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、過(guò)敏性休克等。⑥血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。牙齦出血、皮膚出現(xiàn)瘀血和瘀斑、血尿、貧血、無(wú)力、瞼結(jié)膜蒼白、血小板減少性紫癜、白細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞缺乏癥等。⑦腎損傷。表現(xiàn)為尿酸升高，急性間質(zhì)性腎炎和急性腎小管壞死，出現(xiàn)管型尿、蛋白尿、血尿素氮升高、肌酐升高。⑧其他不良反應(yīng)。內(nèi)分泌失調(diào)、月經(jīng)不調(diào)、流行性感冒(簡(jiǎn)稱“流感”)綜合征、視覺(jué)障礙、男性乳房增大、糖代謝紊亂等。

5.ADR的處理原則：對(duì)于不影響生活和后續(xù)治療的輕度的ADR患者，可通過(guò)對(duì)癥處理、改變服藥方式等處理后，在規(guī)律監(jiān)控的前提下繼續(xù)服用；而對(duì)于發(fā)生的嚴(yán)重ADR，如急性肝壞死或肝功能指標(biāo)及黃疸癥狀持續(xù)增高、過(guò)敏性休克、急性腎功能衰竭、面部皮膚過(guò)敏性紫癜或嚴(yán)重的過(guò)敏性皮疹、血小板<40×109/L、再生障礙性貧血、嚴(yán)重的反復(fù)出現(xiàn)的類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)疼痛反應(yīng)、難以承受特殊情況下抗結(jié)核藥物(食管癌放療、化療術(shù)后或其他藥物所致)引起的消化道反應(yīng)(明顯的惡心、嘔吐、食欲下降)、持續(xù)的發(fā)熱等，均需停用高度可疑的抗結(jié)核藥物或所有抗結(jié)核藥物，待相應(yīng)不良反應(yīng)癥狀和體征好轉(zhuǎn)后再逐步加藥。若停用某種藥物后不良反應(yīng)改善，此種藥物應(yīng)避免再次使用。再次加藥后類似不良反應(yīng)又一次出現(xiàn)，則基本可以確定導(dǎo)致不良反應(yīng)的藥物。病情嚴(yán)重而不能耐受結(jié)核病治療的患者需要中斷治療。

6.發(fā)生ADR的影響因素分析：對(duì)發(fā)生ADR的患者和未發(fā)生ADR的患者從年齡、性別、初復(fù)治、是否飲酒、是否痰涂片陽(yáng)性、是否并發(fā)其他部位結(jié)核，以及是否有肝臟疾病、高血壓、糖尿病、腎臟疾病等病史進(jìn)行相關(guān)因素分析。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，ADR的發(fā)生率采用百分率(%)表示，率值的比較采用卡方檢驗(yàn)；影響因素分析采用多因素logistic回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、 ADR的發(fā)生情況

648例患者中發(fā)生ADR者317例，發(fā)生率為48.9%；其中120例發(fā)生2種及2種以上不良反應(yīng)，總的不良反應(yīng)為519例次。腎損傷發(fā)生率最高(46.2%，240/519)，而尿酸升高者達(dá)220例，占總不良反應(yīng)的42.4%(220/519)，其他有急性腎間質(zhì)性腎炎5例，氮質(zhì)血癥10例，高鉀血癥4例，急性腎小管壞死1例；肝損傷占15.0%(78/519)，以黃疸、肝功能指標(biāo)升高為主；消化道不良反應(yīng)占13.5%(70/519)，多表現(xiàn)為惡心、食欲不振；血液系統(tǒng)不良反應(yīng)占8.3%(43/519)，以白細(xì)胞和粒細(xì)胞減少為主，其他有再生障礙性貧血；過(guò)敏反應(yīng)多為發(fā)熱和皮疹反應(yīng)，占6.8%(35/519)。在藥物中吡嗪酰胺引起的不良反應(yīng)最高，占49.9%(259/519)，其次是利福平(16.6%，86/519)。不明確何種藥物引起的，包括消化系統(tǒng)不良反應(yīng)4例、肝損傷3例、關(guān)節(jié)疼痛4例、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)7例、腎臟損傷5例、過(guò)敏反應(yīng)3例，可能為2種或3種藥物共同作用導(dǎo)致。各系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生情況及各種藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況見(jiàn)表1。

二、 藥物不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、處理措施及治療轉(zhuǎn)歸

317例患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)(共計(jì)519例次)，其中207例(65.3%)發(fā)生在強(qiáng)化期(前3個(gè)月)，多以消化道不良反應(yīng)、尿酸升高、肝損傷為主，其中45例(14.2%)患者在治療初期即出現(xiàn)不同的藥物不良反應(yīng)，直至全療程。110例(34.7%)發(fā)生在鞏固期，以血液系統(tǒng)不良反應(yīng)和肝損傷為主。其中78例(24.6%)因不良反應(yīng)(包括腎損傷、消化道反應(yīng)、肝損傷、過(guò)敏反應(yīng)、關(guān)節(jié)疼痛)導(dǎo)致抗結(jié)核藥物治療過(guò)程中停用單藥或2種及以上藥物，調(diào)整個(gè)體化治療方案，最終17例(5.4%)因嚴(yán)重不良反應(yīng)中斷治療。

1.腎損傷：從上面結(jié)果可知，腎損傷與吡嗪酰胺的使用有關(guān)，在結(jié)核性藥物不良反應(yīng)中發(fā)生率最高，以尿酸升高為主(42.4%，220/519)，其中150例僅發(fā)生在強(qiáng)化期，其他70例延續(xù)至整個(gè)療程。尿酸升高在服藥后1周即可出現(xiàn)，當(dāng)尿酸值低于700 μmol/L時(shí)，患者表現(xiàn)為無(wú)痛風(fēng)樣關(guān)節(jié)疼痛，囑患者多飲水，盡可能不食用海鮮、豆制品等嘌呤含量高的食物，并加用碳酸氫鈉片口服堿化尿液，15 d后隨診復(fù)查；對(duì)于尿酸值高于700 μmol/L的患者，除對(duì)癥治療外，還應(yīng)將吡嗪酰胺減量或停用，15 d后隨診時(shí)再調(diào)整。最終有10例患者因持續(xù)尿酸>900 μmol/L而停用吡嗪酰胺。

2.肝損傷：從上面結(jié)果可知，肝損傷的發(fā)生多與吡嗪酰胺、利福平有關(guān)，可發(fā)生在治療過(guò)程中的任何階段。該不良反應(yīng)最早在服藥后1周即可監(jiān)測(cè)到肝功能指標(biāo)的升高，當(dāng)結(jié)果顯示總膽紅素指標(biāo)正常，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高但低于2倍正常值時(shí)，可加用保肝藥物治療，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)即可；當(dāng)上述指標(biāo)高于2倍正常值，則不僅加用保肝藥物治療，還需停用吡嗪酰胺，并在2周后復(fù)查肝功能，若上述指標(biāo)下降，可再次加用吡嗪酰胺；若仍有上升但低于3倍正常值，則不僅繼續(xù)停用吡嗪酰胺，還要停用利福平；若發(fā)現(xiàn)各指標(biāo)高于3倍正常值，則停用所有抗結(jié)核藥物，積極對(duì)癥治療，并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)復(fù)查。待指標(biāo)恢復(fù)正常后逐次加用抗結(jié)核藥物(從肝損傷小的藥物開(kāi)始加用，可先加用3種后再加2種)。最終有20例患者因丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶高于10倍正常值、總膽紅素高于5倍正常值難以恢復(fù)而停用利福平及吡嗪酰胺，用其他抗結(jié)核藥物(氟喹諾酮類，鏈霉素等)替代，有2例患者因急性肝功能衰竭停用所有抗結(jié)核藥物。

表1 519例次不良反應(yīng)在各種抗結(jié)核藥物的發(fā)生情況

注括號(hào)外數(shù)值為“患者例次”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比(%)”；其他：包括內(nèi)分泌失調(diào)、月經(jīng)不調(diào)、流行性感冒綜合征、視覺(jué)障礙等

3.消化道反應(yīng)：多與使用利福平或吡嗪酰胺相關(guān)，且發(fā)生時(shí)間較早，部分患者開(kāi)始服用藥物后即出現(xiàn)，可囑患者飯后服用抗結(jié)核藥物，并加用抑酸劑護(hù)胃或促進(jìn)消化藥物，若患者仍不能耐受則停用所有抗結(jié)核藥物，待消化道癥狀改善后再逐步加用抗結(jié)核藥物(從消化道反應(yīng)小的藥物開(kāi)始加用)。最終有20例患者停用利福平或吡嗪酰胺，有5例患者因食道癌放化療術(shù)后的嚴(yán)重消化道潰瘍，不能耐受抗結(jié)核藥物的消化道反應(yīng)而停用所有抗結(jié)核藥物。

4.血液系統(tǒng)不良反應(yīng)：多與利福平、異煙肼有關(guān)。當(dāng)中性粒細(xì)胞>1.5×109/L、血小板高于80×109/L，且未并發(fā)其他感染、無(wú)出血現(xiàn)象時(shí)，可加用利可君、鯊肝醇、升血小板膠囊等藥物治療，暫不調(diào)整抗結(jié)核用藥，若上述指標(biāo)繼續(xù)降低，則停用利福平及異煙肼治療，并調(diào)整為利福噴丁或鏈霉素治療。若粒細(xì)胞及血小板仍持續(xù)下降，中性粒細(xì)胞<1.0×109/L、血小板<40×109/L時(shí)停用所有抗結(jié)核藥物。最終有5例患者出現(xiàn)此情況停用了異煙肼或利福噴丁，有1例患者因再生障礙性貧血、2例血小板持續(xù)低于40×109/L，而停用所有抗結(jié)核藥物。

5.其他不良反應(yīng)：6例患者因視力進(jìn)行性下降停用乙胺丁醇；2例患者因出現(xiàn)過(guò)敏性休克、1例出現(xiàn)急性腎功能衰竭、1例面部皮膚過(guò)敏性紫癜、3例有嚴(yán)重的類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)疼痛反應(yīng)而中斷治療。

三、藥物不良反應(yīng)的因素分析

分析317例發(fā)生藥物不良反應(yīng)的患者在性別、年齡、初復(fù)治、痰涂片、肝病史、腎病史、高血壓、糖尿病、飲酒史、并發(fā)其他部位結(jié)核等方面差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步進(jìn)行多因素logistic回歸分析(前進(jìn)法)，顯示年齡、肝病史、糖尿病、飲酒史均與藥物不良反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)，OR值均>1，P值均<0.001(表2，3)。

表2 各因素所致藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況

續(xù)表2

表3 抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的多因素分析

討 論

抗結(jié)核藥物治療需遵從“早期、規(guī)律、全程、聯(lián)合、適量”的原則。全程治療、聯(lián)合用藥的過(guò)程中藥物不良反應(yīng)多，涉及到機(jī)體的多個(gè)器官系統(tǒng)。發(fā)生可能機(jī)制為[6]：(1)藥物本身因素：包括藥物固有作用、干擾酶系統(tǒng)、沉積作用、局部刺激、化學(xué)結(jié)構(gòu)等；(2)藥物使用方面的因素：用藥劑量、用藥療程、給藥途徑、用藥時(shí)間和次數(shù)等；(3)機(jī)體自身因素：年齡、特異性體質(zhì)、并發(fā)基礎(chǔ)疾病等。由于藥物不良反應(yīng)的發(fā)生可降低患者的治療依從性，譚守勇[6]指出因藥物不良反應(yīng)而中斷治療者占25.8%，提示導(dǎo)致復(fù)治、耐藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病患者的發(fā)生率上升，增加了傳播機(jī)會(huì)，給社會(huì)帶來(lái)極大危害。

馬安翠[7]研究結(jié)果顯示，400 例老年肺結(jié)核患者中，118 例(29.5%) 發(fā)生藥物不良反應(yīng)，其中最常見(jiàn)的為肝損傷和胃腸道不良反應(yīng)。年齡和肝病史是影響藥物不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素。蔣博峰等[8]研究發(fā)現(xiàn)，420例患者中263例發(fā)生了藥物不良反應(yīng)，總不良反應(yīng)發(fā)生率為62.62%；泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)占38.17%，肝膽系統(tǒng)不良反應(yīng)占23.92%，胃腸道不良反應(yīng)占20.10%；糖尿病為藥物不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)，抗結(jié)核藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)涉及泌尿系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等，本組648例患者，發(fā)生不良反應(yīng)者317例。最常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)為腎損傷，多為服用吡嗪酰胺所引起的高尿酸血癥；其次為肝損傷，主要與吡嗪酰胺、利福平有關(guān)；較為嚴(yán)重的消化道反應(yīng)常與利福平、吡嗪酰胺有關(guān)；過(guò)敏反應(yīng)易引發(fā)的藥物為利福平、吡嗪酰胺、異煙肼；引起關(guān)節(jié)疼痛以服用異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇多見(jiàn)；血液系統(tǒng)以利福平、吡嗪酰胺多見(jiàn)；神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)多為異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺所引起。所有藥物中吡嗪酰胺引起的不良反應(yīng)發(fā)生率最高，該藥物轉(zhuǎn)化為吡嗪酸抑制腎小管對(duì)尿酸的清除，尿酸在關(guān)節(jié)沉積會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛和功能障礙，與文獻(xiàn)[8-9]描述的大致相符；其次為利福平(16.6%)；仍有一些患者(5.0%，26/519)尚不明確為何種藥物所致，可能由化療方案中2種或3種藥物所致。

本研究還發(fā)現(xiàn)，患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)(多為高尿酸血癥、肝損傷及消化道反應(yīng))的時(shí)間節(jié)點(diǎn)多在強(qiáng)化期，即治療后1～3個(gè)月(65.3%，207/317)，可能與強(qiáng)化期均服用吡嗪酰胺有關(guān)，故建議強(qiáng)化期內(nèi)應(yīng)15 d左右進(jìn)行1次血液檢查，若有不良反應(yīng)發(fā)生，則檢查時(shí)間應(yīng)縮短為1周或10 d；鞏固期也有不良反應(yīng)發(fā)生，但發(fā)生率明顯降低，多為白細(xì)胞減少，也有肝損傷發(fā)生，故鞏固期也應(yīng)每個(gè)月復(fù)查各項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)。本組發(fā)生不良反應(yīng)的317例患者中，有24.6%(78/317)的患者調(diào)整藥物治療，其中僅有17例(5.4%，17/317)患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)而中斷治療；其他患者均能完成療程，達(dá)到較好的治療效果。早期發(fā)現(xiàn)、早期處理、密切隨訪，做到保障患者安全的同時(shí)兼顧抗結(jié)核藥物治療效果。

抗結(jié)核藥物治療的療程較長(zhǎng)，服用種類和劑量較多。本研究發(fā)現(xiàn)，高齡、肝炎史、飲酒、糖尿病患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯升高?？赡茉?yàn)椋?1)由于老年患者臟器組織功能減退，肝臟藥物代謝酶活性降低，導(dǎo)致藥物代謝動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，使抗結(jié)核藥物的半衰期延長(zhǎng)、清除率降低，易產(chǎn)生體內(nèi)藥物蓄積[9]。加之老年患者基礎(chǔ)疾病較多，抗結(jié)核藥物會(huì)在原有疾病基礎(chǔ)上加重臟器的損傷程度。(2)長(zhǎng)期飲酒的肺結(jié)核患者服用抗結(jié)核藥物時(shí)可加重肝臟負(fù)擔(dān)，出現(xiàn)肝損傷的概率較高[10]；因?yàn)榫凭苷T導(dǎo)與藥物代謝有關(guān)的微粒體酶細(xì)胞色素P450酶增加，從而可使異煙肼轉(zhuǎn)化為毒性更強(qiáng)的中間代謝產(chǎn)物；加之抗結(jié)核藥物本身對(duì)肝臟的毒性作用，將進(jìn)一步加重肝臟負(fù)擔(dān)。(3)糖尿病對(duì)微血管及腎臟血管有明顯影響，加之抗結(jié)核藥物本身對(duì)腎臟的毒性作用，導(dǎo)致糖尿病患者服用抗結(jié)核藥物時(shí)可加重腎臟損傷的發(fā)生[11]。故對(duì)于年齡偏大、有糖尿病及肝病病史的患者，抗結(jié)核藥物的種類和劑量應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。肝病患者要避免應(yīng)用吡嗪酰胺，并加強(qiáng)保肝護(hù)肝治療；糖尿病患者應(yīng)積極控制血糖；有飲酒史的肺結(jié)核患者在治療過(guò)程中，應(yīng)囑其戒酒，以減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，確保其完成全療程[12]。

在降低結(jié)核病藥物不良反應(yīng)的過(guò)程中，臨床監(jiān)測(cè)至關(guān)重要。我院對(duì)每例結(jié)核病患者均有詳細(xì)的關(guān)于檢查、用藥、藥物不良反應(yīng)相關(guān)的宣傳教育(簡(jiǎn)稱“宣教”)。每例患者有專門的門診病歷資料留存，詳細(xì)記錄了患者入院前的檢查，以及每次檢查的各項(xiàng)結(jié)果、用藥的記錄，為抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)情況的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和及時(shí)調(diào)整治療方案，提供了及時(shí)有力的支持，可提高患者的用藥安全和治療依從性。本研究中，定期進(jìn)行血液復(fù)查，對(duì)于出現(xiàn)血液系統(tǒng)異常的患者，要求調(diào)整治療后7～10 d進(jìn)行復(fù)查血檢，在國(guó)家規(guī)定的免費(fèi)政策外，患者診治費(fèi)用增加，導(dǎo)致有些患者起初不愿配合，但經(jīng)過(guò)對(duì)患者進(jìn)行耐心的宣教，強(qiáng)調(diào)這一舉措對(duì)于及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，防止出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重后果有著重要的意義，最終還是能被理解和接受的。

結(jié)核病防治工作是細(xì)致而長(zhǎng)期的工作，由于本研究是回顧性資料，難免存在醫(yī)生判斷及報(bào)告不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)與實(shí)際情況有出入，結(jié)論欠嚴(yán)謹(jǐn)。在今后的工作中，應(yīng)重視建立專門的抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)登記本，同時(shí)與各級(jí)村鎮(zhèn)衛(wèi)生單位聯(lián)網(wǎng)，做到及時(shí)監(jiān)測(cè)、及時(shí)反饋，督導(dǎo)患者及時(shí)就診。

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Analysisoftheadversedrugreactionsofantituberculosisdrugsanditsriskfactorsin648patientswithtuberculosis

LIHui,TIANZhi-ao,WUXia.

DepartmentofInfectious,thePeople’sHospitalofRugao,JiangsuProvince,Rugao226500,China

Correspondingauthor:LIHui，Email:muzihuixyz@126.com

The adverse drug reactions (ADR) and its influencing factors of antituberculosis drug were analyzed retrospectively in 648 patients with newly tuberculosis matched with inclusion criteria in Rugao city in 2015. Clinical data from outpatients and inpatients of tuberculosis including medical order, medical history, medication and laboratory examination etc. were offered by tuberculosis physician. The study found that adverse drug reactions occurred in 317 cases (48.9%), of which 120 cases occurred two or more kinds adverse reactions, a total of 519 times. The most common adverse events were elevated uric acid (42.4%, 220/519), drug induced liver injury (15%, 78/519), and gastrointestinal reactions (13.5%, 70/519). In medicine, the highest adverse reactions were caused by pyrazinamide (49.9%, 259/519), followed by rifampicin (16.6%, 86/519). It occurred in intensive phase in 207 cases (65.3%) and in continuation phase in 110 cases (34.7%). It needed to adjust chemotherapeutic regimen due to adverse reaction in 78 cases (24.6%), in which 17 cases were interrupted due to sever adverse reaction. Multivariate regression analysis showed that age (β=1.18,Waldχ2=63.27,P<0.001,OR=3.25,95%CI=2.43-4.35), history of liver disease (β=1.62,Waldχ2=22.51,P<0.001,OR=5.03,95%CI=2.58-9.81), history of diabetes (β=1.85,Waldχ2=29.48,P<0.001,OR=6.37,95%CI=3.26-12.42), history of alcohol using (β=1.39.Waldχ2=17.69,P<0.001,OR=1.39, 95%CI=2.10-7.66) were the relative risk factors of adverse drug reactions. In order to ensure the safety of clinical medication, doctors should be familiar with the common adverse reactions of antituberculosis drugs, strengthen publicity and education of knowledge of prevention and drug adverse reaction for patients with tuberculosis. According to the age and the patient’s condition, drug use should be rational to avoid or reduce the occurrence of adverse drug reactions, and treat it timely.

Tuberculosis； Antibiotics, antituberculosis； Drug toxicity； Anaphylaxis； Factor analysis, statistics

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.11.018

226500 江蘇省如皋市人民醫(yī)院感染科

李慧，Email:muzihuixyz@126.com

2017-03-11)

(本文編輯：孟莉 薛愛(ài)華)