血清RPR滴度與神經(jīng)梅毒相關(guān)性分析

盧改會(huì) 普雄明

·論著·

1新疆醫(yī)科大學(xué)，烏魯木齊，830031

2新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院，烏魯木齊，830031

普雄明，E-mail：puxiongming@126.com

血清RPR滴度與神經(jīng)梅毒相關(guān)性分析

盧改會(huì)1，2普雄明2

目的確定梅毒患者血清RPR滴度神經(jīng)梅毒的相關(guān)性。方法2013年6月至2016年6月就診的360例梅毒患者(合并HIV感染120例)行腰椎穿刺及神經(jīng)梅毒相關(guān)檢查。結(jié)果240例非HIV感染患者中，神經(jīng)梅毒確診或疑似病例68例，陽性率28.33%。120例HIV感染患者中，神經(jīng)梅毒確診或疑似病例61例，陽性率50.83%。HIV感染組中血RPR滴度對(duì)數(shù)為1∶1,1∶2,1∶4,1∶8,1∶16,1∶32的患者中神經(jīng)梅毒陽性率分別為0%，33.33%，40%，75%，75%，66.67%，非HIV感染組分別為10%，15.38%，32.14%，35.71%，50%，50%，兩組中神經(jīng)梅毒陽性率與血清滴度均呈線性相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論神經(jīng)梅毒與血清RPR滴度相關(guān)，滴度越高，神經(jīng)梅毒可能性越大。

RPR滴度； 神經(jīng)梅毒

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)梅毒發(fā)病率為繼解放前后發(fā)病高峰之后的二次上升期。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心性病控制中心報(bào)道從2009年至今，梅毒一直居于全國(guó)甲乙類傳染病發(fā)病排序的第3位，僅次于乙型肝炎和肺結(jié)核[1]。筆者工作中發(fā)現(xiàn)驅(qū)梅治療前血清RPR滴度較高的患者神經(jīng)梅毒發(fā)病率較高，尤其是合并HIV感染者往往梅毒感染早期就有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。本文旨在探索血清RPR與神經(jīng)梅毒發(fā)病率的相關(guān)性，為神經(jīng)梅毒的早期診斷提供一絲線索。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 (1)非HIV感染組：2013年6月至2016年6月我院確診的非HIV感染的梅毒患者240例，其中男78例，女162例，年齡21～58歲，平均(30±2)歲，其中2例有麻痹性癡呆癥狀。(2)HIV感染組：2013年6月至2016年6月我院感染科確診合并HIV感染的梅毒患者120例，男109例，女11例，年齡21～71歲，平均(38±2)歲，麻痹性癡呆4例，腦膜腦炎癥狀1例。CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)(410±230)/μL。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除真菌、病毒、結(jié)核等其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病。

出現(xiàn)下列情況的梅毒患者行腰椎穿刺：(1)驅(qū)梅治療6～24個(gè)月后出現(xiàn)麻痹性癡呆等中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損癥狀或血清固定或血RPR滴度下降小于2個(gè)稀釋倍數(shù)或(和)血IgM由陰轉(zhuǎn)陽并排除再感染的可能；(2)合并HIV感染患者首次檢測(cè)血TPPA陽性，RPR滴度≥1∶32的患者治療前。

1.2 實(shí)驗(yàn)材料 RPR試劑盒由上海科華生物工程股份有限公司提供的梅毒快速血漿反應(yīng)素(rapid plasma reagin，RPR)診斷試劑；TPPA(treponema pallidum pardicle agglutinayion test， TPPA)試劑盒由富士瑞必歐株式會(huì)社提供的梅毒螺旋體抗體診斷試劑；梅毒螺旋體IgM抗體(treponema pallidum IgM antibody,TP-IgM)及(treponema pallidum total antibody, TP-TAb)由北京熱景生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的梅毒螺旋體總抗體/IgM測(cè)定試劑盒(膠體金法)。

血清：抽取我院皮膚性病科就診患者靜脈血3～5 mL，3500 r/min離心5 min所得；腦脊液：腰椎穿刺抽取梅毒患者腦脊液6 mL左右。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法 實(shí)驗(yàn)檢測(cè)及結(jié)果判讀嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。血液檢測(cè)指標(biāo)：TP-IgM、TPPA 及RPR；腦脊液檢測(cè)指標(biāo)：常規(guī)、生化、TP-IgM、TPPA及RPR。

神經(jīng)梅毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)：神經(jīng)梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)按梅毒、淋病、生殖器皰疹、生殖道沙眼衣原體感染診療指南(2014)進(jìn)行[2，3]。

神經(jīng)梅毒確診病例：腦脊液檢測(cè)TP-IgM、TPPA及RPR陽性或TP-IgM及RPR陽性或TPPA及RPR陽性，且排除其他病原體引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。

神經(jīng)梅毒疑似病例：腦脊液檢測(cè)TPPA陽性(含或不含TP-IgM陽性)或TPPA陽性(含或不含TP-IgM陽性)合并蛋白量≥500 mg/L、白細(xì)胞≥5×106/L且排除其他病原體引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。

神經(jīng)梅毒確診病例和疑似病例臨床均按神經(jīng)梅毒治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 19.0進(jìn)行卡方檢驗(yàn)及線性相關(guān)分析，以α=0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)梅毒確診或疑似病例在HIV陽性患者與HIV陰性患者間，在患者性別間的檢測(cè)率均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在青年、中年、老年患者間的檢測(cè)率無統(tǒng)計(jì)差異,見表1。

2.2 非HIV感染組梅毒患者血清RPR滴度與神經(jīng)梅毒陽性率的相關(guān)性分析 240例非HIV感染患者中，腦脊液檢測(cè)結(jié)果陰性172例，占72.67%；神經(jīng)梅毒確診或疑似病例68例，占28.33%，神經(jīng)梅毒陽性率與滴度對(duì)數(shù)變換后線性相關(guān)分析和線性回歸分析詳見表1，陽性率與滴度對(duì)數(shù)呈線性相關(guān)(Pearson相關(guān)系數(shù)=0.975，R2=0.95,P=0.001)，血清RPR滴度越高，神經(jīng)梅毒陽性率越高。

2.3 HIV感染組梅毒患者血清RPR滴度與神經(jīng)梅毒陽性率的相關(guān)性分析 120例HIV感染患者中，腦脊液檢測(cè)結(jié)果陰性59例，占49.17%；神經(jīng)梅毒確診或疑似病例61例，占50.83%，神經(jīng)梅毒陽性率與滴度對(duì)數(shù)變換后線性相關(guān)分析和線性回歸分析詳見表2，陽性率與滴度對(duì)數(shù)呈線性相關(guān)(Pearson相關(guān)系數(shù)=0.750,R2=0.89,P=0.017)，血清RPR滴度越高，神經(jīng)梅毒陽性率越高。

3 討論

鑒于臨床上通常以血清RPR滴度變化作為梅毒愈后及復(fù)發(fā)的診斷指標(biāo)，本研究將患者腦脊液檢測(cè)結(jié)果與血清RPR滴度進(jìn)行相關(guān)性分析，探討神經(jīng)梅毒是否與血清RPR滴度有相關(guān)性，以協(xié)助選擇腰穿對(duì)象，及早排查神經(jīng)梅毒。

表1 神經(jīng)梅毒確診或疑似病例在HIV感染、年齡、性別間的比較 例

表2 非HIV感染的梅毒患者血清RPR滴度與神經(jīng)梅毒陽性率的相關(guān)分析

注：a陽性率與滴度對(duì)數(shù)變化后的線性相關(guān)；b陽性率與滴度對(duì)數(shù)變化后的線性回歸分析；確診或疑似病例指按神經(jīng)梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷的病例；陰性病例指腦脊液檢測(cè)指標(biāo)中全部陰性或某(幾)項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果陽性，但不能按神經(jīng)梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷的患者。

表3 HIV感染的梅毒患者血清RPR滴度與神經(jīng)梅毒陽性率的相關(guān)分析

注：a陽性率與滴度對(duì)數(shù)變化后的線性相關(guān)；b陽性率與滴度對(duì)數(shù)變化后的線性回歸分析；確診或疑似病例指按神經(jīng)梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷的病例；陰性病例指腦脊液檢測(cè)指標(biāo)中全部陰性或某(幾)項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果陽性，但不能按神經(jīng)梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷的患者。

蒼白螺旋體對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵犯早而頻繁，神經(jīng)梅毒的傳統(tǒng)診斷主要依靠腦脊液檢查結(jié)果及相關(guān)臨床癥狀。多數(shù)患者神經(jīng)系統(tǒng)遭梅毒螺旋體侵犯后無癥狀，臨床易錯(cuò)過神經(jīng)梅毒的早期診斷及最佳治療時(shí)機(jī)。近年來，研究者們?cè)噲D尋找能夠用以確診和評(píng)價(jià)神經(jīng)梅毒的臨床線索和生物學(xué)標(biāo)記，但神經(jīng)梅毒的診斷始終是有爭(zhēng)議的[4]。朱偉等[5]通過對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性患者腦脊液蛋白質(zhì)定量分析發(fā)現(xiàn)患者血腦屏障功能受損，并有鞘內(nèi)免疫球蛋白產(chǎn)生，提示腦脊液中免疫球蛋白對(duì)疾病有一定診斷價(jià)值。IgM抗體是免疫應(yīng)答中首先分泌的抗體，一經(jīng)感染快速產(chǎn)生；盧改會(huì)等[6]臨床觀察發(fā)現(xiàn)梅毒患者在規(guī)范驅(qū)梅治療后1個(gè)月血清IgM抗體逐漸開始消退；施辛[7]等對(duì)21例神經(jīng)梅毒統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)腦脊液IgM陽性率占71.4%；本研究中兩組研究對(duì)象腦脊液IgM的陽性檢測(cè)率明顯高于其他檢測(cè)項(xiàng)目。綜上所述，腦脊液中IgM抗體可作為神經(jīng)梅毒的早期診斷指標(biāo)。本組研究發(fā)現(xiàn)部分患者腦脊液檢查中IgM、TPPA、TP-GICA、蛋白及白細(xì)胞均陽性，但RPR滴度為陰性，這一現(xiàn)象與Marra等[8]的研究相一致(腦脊液中RPR假陰性率高)，此時(shí)應(yīng)考慮神經(jīng)梅毒的診斷。

本組研究顯示神經(jīng)梅毒確診或疑似病例在HIV感染者與非HIV感染者間，在患者性別間的檢測(cè)率均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮HIV感染是神經(jīng)梅毒發(fā)病的誘因之一，但HIV感染引起神經(jīng)梅毒發(fā)病率升高的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究；本組所選研究對(duì)象中HIV感染者多為男男性傳播者，男患者明顯高于女患者，勢(shì)必影響性別構(gòu)成比間的檢測(cè)結(jié)果。

經(jīng)SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行線性相關(guān)性分析，以α=0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。神經(jīng)梅毒陽性率與血清RPR滴度對(duì)數(shù)變換后線性相關(guān)分析和線性回歸分析，結(jié)果顯示HIV感染組和非HIV感染組神經(jīng)梅毒陽性率與滴度對(duì)數(shù)均呈線性相關(guān)，相關(guān)系數(shù)均為正數(shù)，提示血清RPR滴度越高，神經(jīng)梅毒陽性率越高。這一結(jié)果提示我們臨床工作中遇到血清RPR高滴度的梅毒患者在給予芐星青霉素注射前應(yīng)予患者行腰椎穿刺排查神經(jīng)梅毒，如果中樞神經(jīng)系統(tǒng)有感染應(yīng)及時(shí)按神經(jīng)梅毒處理以提高預(yù)后。

非HIV感染組神經(jīng)梅毒陽性率與血清RPR滴度的相關(guān)系數(shù)接近1，二者相關(guān)性較大；合并HIV感染組神經(jīng)梅毒陽性率與血清RPR滴度的相關(guān)系數(shù)相對(duì)低，考慮該組患者神經(jīng)梅毒的發(fā)病率除與血清RPR滴度相關(guān)外，可能還受其他因素的影響，需要進(jìn)一步觀察研究。合并HIV感染的梅毒患者，從實(shí)驗(yàn)結(jié)果看血清RPR滴度1∶32及以上的梅毒患者神經(jīng)梅毒診斷率為66.67%(24/36)。追查病史，該類患者多為首次發(fā)現(xiàn)梅毒螺旋體感染者，如果此時(shí)不排查神經(jīng)梅毒直接給予芐星青霉素注射勢(shì)必延誤病情，加重器官損傷。這一結(jié)果提示我們及時(shí)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)梅毒及制定合理治療方案的重要性。前有研究證實(shí)HIV患者CD4+T≤350×106/L和(或)TRUST≥1∶32 增加神經(jīng)梅毒患病率[9]，這與我們研究結(jié)果相一致。

按照上述標(biāo)準(zhǔn)非HIV感染組血清RPR滴度在1∶1～1∶4的血清固定患者中神經(jīng)梅毒的發(fā)病率甚少，臨床工作中如果以規(guī)范驅(qū)梅治療后2年血清固定緣由行腰椎穿刺勢(shì)必在一定程度上導(dǎo)致過度醫(yī)療。血清RPR滴度1∶8的患者，神經(jīng)梅毒的陽性率較高，但結(jié)合病史，腦脊液陽性患者多為治療后滴度由1∶1或1∶2升至1∶8，同時(shí)伴有或不伴血清IgM抗體由陰轉(zhuǎn)陽的患者；治療前血清RPR滴度>1∶8，治療后固定于此的患者腦脊液檢測(cè)多為陰性。規(guī)范驅(qū)梅治療后血RPR滴度≥1∶16者，神經(jīng)梅毒陽性率明顯升高。

因神經(jīng)梅毒沒有統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，考慮到患者預(yù)后，本組研究對(duì)象將疑似病例歸入神經(jīng)梅毒組，這可能對(duì)結(jié)果有一定影響。

經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析血清RPR滴度與神經(jīng)梅毒發(fā)病率呈線性相關(guān)，可作為臨床篩選神經(jīng)梅毒的潛在指標(biāo)。希望本文的研究結(jié)果能提高臨床對(duì)神經(jīng)梅毒診斷的警惕性，預(yù)防梅毒螺旋體慢性感染。

[1] 龔向東,岳曉麗,滕菲,等.2000-2013年中國(guó)梅毒流行特征與趨勢(shì)分[J].中華皮膚科雜志,2014,47(5):310-315.

[2] 王千秋,王寶璽,尹躍平,等.梅毒、淋病、生殖器皰疹、生殖道沙眼衣原體感染診療指南(2014)[J].中華皮膚科雜志,2014,47(5):365-366.

[3] 王千秋.中外梅毒診療指南介紹[J].皮膚病與性病,2016,38(3):165-167.

[4] Farhi D, Dupin N. Origins of syphilis and management in the immunocompetent patient: facts and controversies[J]. Clin Dermatol,2010,28(5):533-538.

[5] 朱偉,趙合慶,程慶璋,等.血腦屏障完整性及鞘內(nèi)免疫球蛋白合成在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的意義[J].卒中與神經(jīng)疾病,2010,17(4):220-224.

[6] 盧改會(huì),孫錫喜,胡艷閣,等.梅毒患者血清IgM 抗體持續(xù)時(shí)間的分析[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志,2016,30(3):263-264.

[7] 施辛,楊辰,石怡珍,等.梅毒螺旋體IgM抗體對(duì)于神經(jīng)梅毒的診斷意義[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志,2002,16(6):376-378.

[8] Marra CM, Tantalo LC, Maxwell CL, et al. The rapid plasma regain test cannot replace the venereal disease research laboratory test for neurosyphilis diagnosis[J]. Sex Transm Dis,2012,39(6):453-457.

[9] Marra CM, Maxwell CL, Smith SL, et al. Cerebrospinal fluid abnormalities in patients with syphilis:association with clinial andlaboratory features[J]. J Infect Dis,2004,189(3):369-376.

CorrelationbetweenneurosyphilisandserumRPRtiters

LUGaihui1，2,PUXiongming2.

1.XinjiangMedicalUniversity,Urumqi830031,China; 2.TheXinjiangUygurAutonomousRegionPeople'sHospital,Urumqi830001,China

PUXiongming,E-mail:puxiongming@126.com

Objective: To determine the correlation between the serum RPR titers and neurosyphilis.MethodsThree hundred and sixty patients with syphilis (120 with HIV) diagnosed from June 2013 to June 2016 were treated with lumbar puncture, CSF test and serum RPR titers test.ResultsSixty eight (28.33%) and 61(50.83%) patients were confirmed or suspected as having neurosyphilis in 240 patients with non-HIV infection and 180 patients with HIV infection respectively. The neurosyphilis positivity rates of the RPR titers 1∶1, 1∶2, 1∶4, 1∶8, 1∶16, 1∶32 in the patients with HIV-infection were 0%, 33.33%, 40%, 75%, 75% and 66.67% respectively, while in the patients with non-HIV infection the neurosyphilis positivity rates were 10%，15.38%，32.14%，35.71%，50% and 50% respectively. The syphilis positivity rate was linearly correlated with the serum RPR level in the patients (P<0.05).ConclusionThe neurosyphilis positivity rate was correlated with the serum RPR titer and the higher the serum titers level is, the higher the risk of neurosyphilis will be.

RPR titers; neurosyphilis

(收稿：2017-02-26 修回：2017-08-05)