惡性萎縮性丘疹病一例并文獻復(fù)習

陳菁菁 何 超 曾 強 范 星

·臨床研究·

安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院皮膚科,合肥，230022

范星，E-mail: ms_fanxing@163.com

惡性萎縮性丘疹病一例并文獻復(fù)習

陳菁菁 何 超 曾 強 范 星

惡性萎縮性丘疹病(malignant atrophic papulosis，MAP)，又稱K?hlmeier-Degos病、Degos病、致死性皮膚和胃腸道小動脈栓塞癥，1941年由意大利人K?hlmeier首次報道，是一種罕見的原因未知的多系統(tǒng)血管病變的臨床綜合征，可累及皮膚、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)，亦可累及腎臟、肺部、胸膜、肝臟、心臟、眼睛等器官。本病發(fā)病率低，也有報道家族性發(fā)病者，截止2013年為止，全世界關(guān)于本病的報道不超過200例[1]。筆者收治單純性惡性萎縮性丘疹病1例，現(xiàn)結(jié)合文獻分析報道如下。

1 臨床資料

患者，女，27歲。因周身皮疹瘙癢伴疼痛半年余入院?；颊甙肽昵盁o明顯誘因四肢伸側(cè)出現(xiàn)瓷白色斑片，與皮面齊平，后斑片上出現(xiàn)黃色痂，痂內(nèi)有白色液體，伴持續(xù)刺痛感，液體滲出或吸收后，疼痛感減輕，自覺瘙癢，痂脫落后瘙癢減輕，遺留瓷白色斑片，隨即皮疹消退、變暗，好轉(zhuǎn)后遺留色素沉著，未經(jīng)治療一個月左右可自行好轉(zhuǎn)，皮疹反復(fù)發(fā)作，曾按“過敏性皮炎”對癥處理，癥狀未見明顯改善，后行皮膚組織病理檢查，提示惡性萎縮性丘疹病。病程中患者曾出現(xiàn)一過性腹痛、腹瀉癥狀，入院后患者未再出現(xiàn)明顯腹痛、腹瀉癥狀，飲食、睡眠可，大小便正常，體重無明顯變化。家族中無類似疾病患者。

體格檢查：神志清，精神可，正常面容，體溫37.6℃，脈搏66次/分，呼吸17次/分，血壓93/61 mmHg，體重52 kg。全身淺表淋巴結(jié)未觸及明顯增大，心肺無異常，腹部平坦，未見胃腸型及蠕動波，無腹壁靜脈曲張，全腹柔軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，肝腎區(qū)無叩痛，移動性濁音陰性，腸鳴音正常。皮膚科檢查：背部、四肢近端伸側(cè)、面部可見散在分布的瓷白色斑片，部分中央凹陷萎縮，周圍呈火山口樣，上覆非粘著性鱗屑性痂，周圍有玫瑰紅色充血圈。雙下肢丘疹中央凹陷呈臍狀，瓷白色，周圍繞以紅色環(huán)狀隆起，部分中央壞死，部分區(qū)域可見皮疹消退后遺留的色素沉著斑(圖1)。

圖1 雙手、肘部、背部、雙下肢皮損，有的丘疹中央凹陷呈臍狀，瓷白色，周圍繞以紅色環(huán)狀隆起，部分中央壞死

實驗室及輔助檢查：血小板計數(shù)104×109/L(正常值125～350×109/L)，血紅蛋白106 g/L(正常值110～150 g/L)，白細胞、紅細胞計數(shù)正常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶59 U/L(7～40 U/L)，谷草轉(zhuǎn)氨酶54 U/L(13～35 U/L)，免疫球蛋白G 20.68 g/L(7.60～16.60 g/L)，免疫球蛋白M 2.21 g/L(0.48～2.12 g/L)，免疫球蛋白A正常，補體C3 0.66 g/L(0.87～1.41 g/L)，補體C4 0.08 g/L(0.10～0.40 g/L)，血清總IgE正常，紅細胞沉降率 37 mm/h(0～20 mm/h)，血漿凝血酶原時間13.2 s(9.0～13.0 s)，活化部分凝血酶原時間42.4 s(20～40 s)，D-二聚體1.74 μg/mL(1～1.00 μg/mL)，抗核抗體陽性(核均質(zhì)型1∶3200)，抗SS-A(60)陽性，抗SmD1抗體陽性，抗SCL-70抗體陽性，抗核糖核蛋白抗體陽性，尿常規(guī)、大便常規(guī)、免疫十項、腫瘤十二項及ANCA全套未見明顯異常。心電圖提示竇性心律，ST段變化；腹部B超提示脾大；胸片提示雙肺內(nèi)未見明顯異常。皮損組織病理示：表皮壞死，真皮膠原部分壞死，部分真皮血管管壁纖維蛋白沉積，官腔閉塞，未見淋巴細胞及較多嗜酸粒細胞浸潤(圖2)。

診斷：惡性萎縮性丘疹病。

治療：予以頭孢替安2.0 g靜滴日2次；復(fù)方甘草酸苷80 mg靜滴日1次；維生素C 3.0 g+10%葡萄糖酸鈣劑10 mL靜滴日1次；雙嘧達莫50 mg口服日3次；復(fù)方蘆丁140 mg日3次；甲鈷胺0.5 mg口服日3次；呋喃硫胺50 mg口服日3次；復(fù)方丹參滴丸270 mg口服日3次，萘丁美酮0.5 g口服日2次；復(fù)方黃柏液及多磺酸黏多糖乳膏外涂日3次。治療10日后，周身皮疹結(jié)痂，癥狀好轉(zhuǎn)，未見明顯新發(fā)皮疹，現(xiàn)繼續(xù)隨訪中。

圖2 表皮壞死，真皮膠原部分壞死，部分真皮血管管壁纖維蛋白沉積，官腔閉塞，未見淋巴細胞及較多嗜酸粒細胞浸潤(HE, ×40)

2 文獻復(fù)習

以檢索詞“惡性萎縮性丘疹病”在Google、中國知網(wǎng)、萬方及維普網(wǎng)檢索自2006年以來的國內(nèi)相關(guān)文獻，選擇其中有較為完整臨床資料的病例報道[2-27](包括本例)綜合對比分析(共31例)。分析指標包括發(fā)病年齡、性別、自覺癥狀、有無并發(fā)癥、皮損分布、組織病理、治療方法及死亡原因等。隨后，通過閱讀國內(nèi)外文獻，對該病進行討論。

2.1 分析結(jié)果 31例惡性萎縮性丘疹病患者中[2-27]，男11例，女20例，男女比例0.55∶1；發(fā)病年齡13～73歲，平均(35.5±15.8)歲，發(fā)病年齡主要以中青年為主(20～50歲之間，共19例)；就診時病程從1個月～3年不等，平均為17.1個月，病程慢性，呈慢性漸進性趨勢。其中有2例妊娠期患者[2，3]，；大部分患者皮疹無明顯自覺癥狀，2例(包含本例患者)患者自覺皮疹疼痛[26]。

就診時患者皮損分布表現(xiàn)為軀干、四肢和(或)泛發(fā)全身性，其中僅局限于軀干4例[2，7，19，20](12.9%)，其余27病例皮損至少分布兩處，多累及四肢、頸部、軀干甚至泛發(fā)全身。皮損表現(xiàn)為米粒至蠶豆大的紅色、淡紅色丘疹，部分為環(huán)狀紅斑，周圍有紅暈，中央萎縮凹陷伴少量鱗屑，少數(shù)中央為瓷白色，部分丘疹中央暗紅色壞死結(jié)痂。

初診時約半數(shù)患者因急腹癥而就診，其中16例(51.6%)有明顯胃腸道受累，1例(3.2%)病變累及神經(jīng)系統(tǒng)[6]，3例(9.7%)病變累及胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)[7-9]，1例(3.2%)病變伴發(fā)有“甲亢”，甲狀腺II度腫大, 表面光滑無結(jié)節(jié)[26]，5例(16.1%)無明顯系統(tǒng)受累情況[10，12，26-27](包括本例)，僅表現(xiàn)為皮膚癥狀。其中有11例(37.9%)患者最終死亡(31例中有2例患者未納入，1例為處于觀察中，1例放棄治療，結(jié)果均未知[26])，其中2例(6.6%)因呼吸衰竭而死亡[7，8]，其余9例(29.0%)均死于腸穿孔、急性腹膜炎、腸梗阻等急腹癥。

2.2 討論 惡性萎縮性丘疹病是一種臨床較為罕見的多系統(tǒng)血管病變性疾病，確切病因尚未明確，可能與各種病毒感染、凝血功能障礙及自身免疫等有關(guān)[28]。此外，在該病的一篇日本女性患者報道中發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)細胞衍生因子(SDF)-1/CXCL12參與該疾病的發(fā)病機制，然而由于病例數(shù)過少，且研究結(jié)果主要基于免疫組織化學結(jié)果，并沒有用其他技術(shù)證實，因此有待進一步證實[29]。本病根據(jù)臨床表現(xiàn)和臟器受累情況，可分為單純皮膚型和系統(tǒng)型。單純皮膚型MAP是一種良性的病變，可以是終身的；系統(tǒng)型MAP預(yù)后較差，但不一定是致命的，且系統(tǒng)型MAP可以累及神經(jīng)、眼科、胃腸道、心胸和肝腎系統(tǒng)，死亡原因通常是腸穿孔，從系統(tǒng)的發(fā)病參與，通常在2～3年內(nèi)發(fā)生死亡，這兩種分型相似的是皮損表現(xiàn)，皮損均為起先為紅色、粉色或紅色丘疹(直徑約2 mm)，后逐漸成中央瓷白色萎縮中心的疤痕[30]。

目前，沒有具體的實驗室測試可用于輔助診斷MAP，經(jīng)典的組織病理學顯示，由于深在真皮的微動脈的血栓閉塞導致的楔形結(jié)締組織壞死。然而，這些特征不能在所有情況下都可出現(xiàn)，Harvell等在一個病例報道中根據(jù)疾病的持續(xù)時間調(diào)查了組織學病變：早期病變皮損呈淺表和深部血管周圍淋巴細胞浸潤，有明顯的黏蛋白沉積，類似紅斑狼瘡；穩(wěn)定期病變皮損在真皮表皮交界處有更加突出的變化，表現(xiàn)為表皮萎縮和真皮硬化，晚期病變皮損呈楔形壞死，淋巴細胞稀疏和黏蛋白沉積顯著減少[30]。因此，通過臨床表現(xiàn)及組織學檢查，可以診斷本病，但早期病變需與血管炎、淋巴瘤樣丘疹病、急性苔蘚樣糠疹、毛囊炎或節(jié)肢動物叮咬反應(yīng)相鑒別。后期病變需與斑狀萎縮、硬化萎縮性苔蘚和白色萎縮相鑒別[28]。

2013年對該病病例進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，單純皮膚型MAP的生存率超過20%，病程可能長達20年，但一旦出現(xiàn)腸病變，通常發(fā)生在數(shù)月內(nèi)死亡，最常見的死亡原因是腹膜炎(61%)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥(18%)，和胸膜炎或心包炎(16%)[1]。然而，對于本病，目前仍沒有非常有效的治療方法。國內(nèi)的31例該病例中，治療效果總體不理想，當然，也有部分治療成功的個案報道，這些個案多數(shù)采用阿司匹林、雙密噠莫、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗炎、營養(yǎng)支持等單一或聯(lián)合治療，也有聯(lián)合手術(shù)治療者[6，8，12-16，27]，7例報道患者使用阿司匹林、雙密噠莫等抗凝藥物后，患者病情有所改善[6，9，12-14，27](包含本例)，其中近期的一例治療效果較好，患者治療4個月后再無新發(fā)皮疹，隨訪一年未見新發(fā)皮損和出現(xiàn)胃腸道癥狀[27]，1例報道使用阿昔洛韋抗病毒治療后患者癥狀明顯改善[6]，1例報道患者使用雷公藤多苷后癥狀有所改善，延緩疾病進展[11]，1例報道患者使用免疫球蛋白、手術(shù)及營養(yǎng)對癥治療后癥狀有所改善[15]。

此外，也有一些國外的作者報道了抗血小板治療的良好反應(yīng)。然而，當系統(tǒng)受累時，血漿置換、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或抗炎藥物治療是無效的[1]。阿司匹林和雙嘧達莫的聯(lián)合或單獨顯示可變的有效性，在進展期的MAP患者中，采用單克隆抗體Eculizumab，補體蛋白C5，被證明在近期是有療效的，但無法阻止MAP的進一步發(fā)展；糖皮質(zhì)激素一般認為是禁忌，因為可能會加重皮疹的爆發(fā)和加速并發(fā)癥的出現(xiàn)；對于腸道受累的MAP患者，手術(shù)干預(yù)治療效果也不明顯[31]。

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(收稿：2016-08-20 修回：2016-08-26)