苯二氮?類藥物的不良反應(yīng)及處理

向小軍，劉鐵榜，王傳躍，劉鐵橋，周云飛，阮燦軍

（1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所，長(zhǎng)沙市410011；2.深圳市精神衛(wèi)生中心，深圳市518020；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院，北京市100088）

苯二氮?類藥物的不良反應(yīng)及處理

向小軍1★，劉鐵榜2，王傳躍3，劉鐵橋1，周云飛2，阮燦軍3

（1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所，長(zhǎng)沙市410011；2.深圳市精神衛(wèi)生中心，深圳市518020；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院，北京市100088）

苯二氮類藥物；不良反應(yīng)；中毒；相互作用

1 前言

BZDs因起效快、療效好、不良反應(yīng)少、相對(duì)安全等特點(diǎn)而廣泛應(yīng)用于臨床。但即使是常規(guī)治療，或因使用不當(dāng)，或?qū)δ承┟舾谢蛱厥饣颊撸部赡艹霈F(xiàn)各種不良反應(yīng)(adverse effect)。同時(shí)也因各種原因會(huì)發(fā)生BZD過(guò)量或中毒現(xiàn)象，其他藥物會(huì)影響B(tài)ZDs的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)。

2 不良反應(yīng)的表現(xiàn)[1-3]

2.1 較常見(jiàn)不良反應(yīng)

過(guò)度鎮(zhèn)靜是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，常常是藥物的夜間催眠效應(yīng)在白天的延續(xù)，如宿醉效應(yīng)、困倦、嗜睡、乏力等。一般在服藥后二小時(shí)內(nèi)最顯著，半衰期長(zhǎng)的藥物易于出現(xiàn)。過(guò)度鎮(zhèn)靜對(duì)操縱機(jī)器和駕車(chē)有潛在危險(xiǎn)。

在大劑量或長(zhǎng)期使用時(shí)因增強(qiáng)小腦GABA神經(jīng)元作用可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)與意識(shí)障礙，表現(xiàn)為震顫、共濟(jì)失調(diào)及定向障礙等。嚴(yán)重者可出現(xiàn)昏迷，特別在年老體弱、肝腎功能損害者及與其他鎮(zhèn)靜藥聯(lián)用時(shí)較易發(fā)生。

2.2 較少見(jiàn)不良反應(yīng)

部分使用者可出現(xiàn)認(rèn)知功能受損，表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍、警覺(jué)性和注意力降低、記憶力減退等。短期使用可能干擾記憶的形成和鞏固，導(dǎo)致順行性遺忘。長(zhǎng)期使用是否影響認(rèn)知功能，目前尚存爭(zhēng)議。BZDs雖可延長(zhǎng)總的睡眠時(shí)間，但會(huì)損害和減少慢波睡眠和快眼動(dòng)睡眠。

少數(shù)患者服用BZDs后可有惡心、呃逆或嘔吐、腹瀉及食欲減退等表現(xiàn)。

使用BZDs后可出現(xiàn)肌肉松弛，可致使用者跌倒和受傷，尤其是老年使用者。這些意外多發(fā)生在服藥的前2周內(nèi)，劑量增加過(guò)快和使用劑量過(guò)大是主要的風(fēng)險(xiǎn)因素。肌肉松弛作用以氯硝西泮相對(duì)多見(jiàn)。

2.3 罕見(jiàn)不良反應(yīng)

個(gè)別患者使用BZD后出現(xiàn)與治療效應(yīng)相反的矛盾反應(yīng)，最常見(jiàn)于用藥后的第1～2周或藥物增量過(guò)程中，通常自行消失。少數(shù)使用者可出現(xiàn)脫抑制現(xiàn)象，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、暴力攻擊，易激惹、焦慮等。個(gè)體使用三唑侖后出現(xiàn)精神失常的報(bào)道較多見(jiàn)。

靜脈注射過(guò)快易發(fā)生靜脈血栓或靜脈炎。罕見(jiàn)引起血壓降低、心動(dòng)過(guò)緩、心臟衰竭，特別是老年人和有軀體疾病者。對(duì)昏迷、休克者應(yīng)慎用BZD。也有導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速、房室傳導(dǎo)阻滯的報(bào)道。

有導(dǎo)致呼吸抑制、呼吸困難等的報(bào)道，一般半衰期短的藥物比半衰期長(zhǎng)的顯效快，抑制呼吸弱。有阻塞性呼吸疾病、睡眠呼吸暫停綜合征的患者，應(yīng)慎用或禁用BZD。

長(zhǎng)期用藥者有發(fā)生中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少，還有全血細(xì)胞減少、貧血、和血小板減少癥的個(gè)案報(bào)道。

治療劑量可引起性欲減退和勃起障礙等，其發(fā)生可能與劑量有關(guān)，減量或換用另一種BZDs可能有效。

罕見(jiàn)皮疹、皰疹、固位性藥疹等過(guò)敏反應(yīng)。曾有眼睛腫脹，四肢出現(xiàn)對(duì)稱性斑狀皰疹的報(bào)道，可有皮膚色素沉著等。靜注地西泮有引起組織水腫，甚至過(guò)敏性休克的報(bào)道。

其他罕見(jiàn)不良反應(yīng)如罕見(jiàn)黃疸、肝功能損害及體重增加；使用后有尿失禁、尿潴留等的報(bào)道及罕見(jiàn)腎功能損害；偶見(jiàn)視力模糊、復(fù)視、眼球震顫?？砂l(fā)生男子乳腺發(fā)育、生長(zhǎng)激素分泌增多，卟啉病、體溫過(guò)低等；罕見(jiàn)誘發(fā)藥物性肌病。罕見(jiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、多汗、耳鳴、關(guān)節(jié)炎、肌肉疼痛、白帶增多、口腔燒灼感等。

2.4 長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)[4]

長(zhǎng)期使用BZDs的主要不良反應(yīng)是耐受性和依賴，停用或快速減量后的撤藥癥狀，按其性質(zhì)可歸納為三類，即復(fù)發(fā)、反跳性癥狀、戒斷反應(yīng)。如果原有癥狀產(chǎn)生的原因未加糾正，停藥后回到了與治療前一樣的癥狀，稱為復(fù)發(fā)，癥狀復(fù)發(fā)的時(shí)間為停止藥物后幾周到幾個(gè)月不等，不自行消失，恢復(fù)原來(lái)的治療后癥狀消失；反跳性癥狀和撤藥（戒斷）癥狀是BZDs軀體依賴的二組主要癥狀。

2.4.1 反跳性癥狀

反跳性癥狀指快速減量和驟然停用BZDs后，不但出現(xiàn)原有癥狀，還較治療前原有癥狀反跳性加重，通常發(fā)生在停藥后數(shù)小時(shí)到數(shù)天，提示出現(xiàn)了由藥物引起的生理性改變，常表現(xiàn)易激惹、肌陣攣、驚厥、失眠、焦慮等。

反跳性癥狀發(fā)生的快慢、程度的輕重與藥物半衰期、使用劑量和使用時(shí)間等有關(guān)。半衰期短的藥物突然停用，藥物從血液和中樞神經(jīng)系中清除快，停藥癥狀出現(xiàn)早且程度亦重，但消失也快。相反，半衰期長(zhǎng)的藥物停用時(shí)，停藥癥狀來(lái)得慢而輕，但癥狀持續(xù)的時(shí)間較久。使用短半衰期藥物者，甚至在給藥間歇期也可能出現(xiàn)反跳性焦慮與驚恐。BZDs治療失眠時(shí)最常見(jiàn)的停藥反應(yīng)是反跳性失眠，指失眠癥狀在停藥后的幾個(gè)晚上比沒(méi)有治療前更嚴(yán)重，多發(fā)生在短效和中效藥物BZD，三唑侖最易出現(xiàn)。但一般只持續(xù)幾天。

2.4.2 耐受性（tolerance）

耐受性是指長(zhǎng)期使用藥物后造成了受體的適應(yīng)性改變，減少了BZDs對(duì)GABA的抑制作用，興奮谷氨酸系統(tǒng)，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)而藥物效果逐漸減弱。長(zhǎng)期、大劑量和高效價(jià)短效的BZDs更易產(chǎn)生耐受性。

對(duì)BZDs鎮(zhèn)靜作用的耐受性通常在持續(xù)治療1～2周時(shí)產(chǎn)生，這也是為什么推薦短期應(yīng)用BZDs的主要原因。幸運(yùn)的是，對(duì)藥物的抗焦慮作用或肌松作用不會(huì)出現(xiàn)耐受性。但也有觀點(diǎn)認(rèn)為抗焦慮的耐受性只是出現(xiàn)較慢，抗焦慮和抗癲癇耐受出現(xiàn)在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)，BZDs對(duì)睡眠的作用在連續(xù)用藥3～14天后效果減退，抗焦慮效果在4周后也可因耐受性而作用減退。無(wú)論是高劑量還是治療量，BZDs連續(xù)應(yīng)用均可產(chǎn)生耐受性，即需要不斷增加劑量才能獲得相應(yīng)的藥理效應(yīng)。

2.4.3 撤藥癥狀(withdrawal symptoms )

又稱戒斷癥狀，指在BZDs用藥減量或停藥時(shí)發(fā)生身體功能紊亂的一系列癥狀和體征，是新的癥狀而不是出現(xiàn)原有癥狀，是藥物所致的生理性改變引起。特征性地表現(xiàn)如下：①常見(jiàn)癥狀：失眠、震顫、肌肉緊張或疼痛、胃腸道反應(yīng)、恐懼、心悸、坐立不安、煩躁等。出現(xiàn)于停藥后的頭幾天內(nèi)。②少見(jiàn)癥狀：厭食、惡心、嘔吐、汗多、震顫、癲癇發(fā)作等?？稍谕Ｋ幒笱杆侔l(fā)生，通常在2～3周內(nèi)消失。③罕見(jiàn)癥狀：意識(shí)模糊、幻覺(jué)、人格解體，抑郁和自殺觀念、視力模糊等，多見(jiàn)于停藥后的頭10天內(nèi)。

嚴(yán)重的撤藥癥狀多見(jiàn)于長(zhǎng)期大量服藥、快速減量及伴有軀體疾病患者。高效價(jià)（如阿普唑侖）和短半衰期藥（如三唑侖）較低效價(jià)和長(zhǎng)半衰期藥（如利眠寧）更易產(chǎn)生依賴和撤藥反應(yīng)，短效BZDs的撤藥常在停藥后2-3天內(nèi)出現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間較短，長(zhǎng)效藥物的撤藥反應(yīng)常在停藥后7天內(nèi)出現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。絕大多數(shù)撤藥癥狀在1～4周內(nèi)消退，約10%的患者可持續(xù)數(shù)月甚至更長(zhǎng)。許多撤藥癥狀與焦慮癥狀相似，知覺(jué)過(guò)敏可能提示是BZDs的撤藥綜合征。逐漸減量也可能出現(xiàn)撤藥癥狀，但通常不嚴(yán)重。嚴(yán)重的撤藥癥狀有時(shí)可危及生命，如癲癇發(fā)作，故應(yīng)引起重視。

2.4.4 依賴

長(zhǎng)期連續(xù)使用BZDs可產(chǎn)生依賴，包括精神依賴和軀體依賴，估計(jì)連續(xù)用藥半年以上者依賴發(fā)生率為5%-50%。撤藥癥狀和反跳性癥狀是軀體依賴的主要表現(xiàn)，也是依賴形成的前期表現(xiàn)形式。如人體對(duì)三唑侖能產(chǎn)生快速耐受性，會(huì)導(dǎo)致用藥量不斷增加，三唑侖易于出現(xiàn)精神依賴，很少出現(xiàn)或不出現(xiàn)軀體依賴癥狀，表現(xiàn)為用藥后有“舒服”感。SFDA現(xiàn)已將該藥作為一類精神藥品加以控制和管理。

2.5 不良反應(yīng)的預(yù)防與處理

用藥前的評(píng)估、合理用藥、用藥后的密切觀察與處理，有利于預(yù)防或減少不良反應(yīng)，避免發(fā)生嚴(yán)重不良后果。

2.5.1 合理用藥

2.5.1.1 掌握用藥的適應(yīng)證和禁忌證

用藥前仔細(xì)評(píng)估有無(wú)使用BZDs的適應(yīng)證和禁忌證。尤其對(duì)有酒精和其他藥物濫用者、嚴(yán)重軀體疾病者更應(yīng)謹(jǐn)慎。

2.5.1.2 個(gè)體化用藥

根據(jù)患者的臨床特征選擇合適的藥物，如入睡困難者選中短效BZDs；早醒者選長(zhǎng)效BZDs，可減少日間困倦；肝功能損害者可以考慮奧沙西泮或勞拉西泮等。嚴(yán)格掌握肌肉或靜脈注射指征，因?yàn)楦赡苷T發(fā)呼吸抑制等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2.5.1.3 注意劑量和療程

建議從最小有效劑量開(kāi)始，緩慢增量，避免高劑量、長(zhǎng)期使用。多數(shù)情況下，推薦常規(guī)療程不超過(guò)一個(gè)月，避免長(zhǎng)時(shí)間用藥產(chǎn)生依賴。一般而言，BZDs短期使用安全有效。有些患者可考慮按需治療的原則，即小劑量間斷使用。

2.5.1.4 知情告知

用藥前向患者和照料者告知用藥注意事項(xiàng)，如預(yù)防跌倒，避免從事有潛在危險(xiǎn)的工作，如駕駛、和高空作業(yè)等。用藥期間要注意評(píng)估患者的不良反應(yīng)。

2.5.2 合理停藥

不良反應(yīng)常在用藥后立即出現(xiàn)，但停藥后也很快消失，故停藥是處理不良反應(yīng)的重要方法之一。但突然或快速撤藥可導(dǎo)致嚴(yán)重和危險(xiǎn)的反應(yīng)，尤其對(duì)長(zhǎng)期、大劑量使用者。臨床上可通過(guò)緩慢降低患者血中的藥物濃度來(lái)避免出現(xiàn)嚴(yán)重撤藥反應(yīng)。

劑量遞減原則是：①先短后長(zhǎng)：如服用兩種及以上BZDs，先撤短效藥，后撤長(zhǎng)效藥，因?yàn)槎绦幈乳L(zhǎng)效藥的撤藥反應(yīng)更嚴(yán)重。②先快后慢：總的指導(dǎo)原則為每1～2周減少劑量的10%－25%，藥物減量的前半部分（減到初始劑量的50%）通常較容易，后半部分通常需要更長(zhǎng)時(shí)間。后期也可采用間斷服藥。

替代法①以長(zhǎng)代短：總的來(lái)說(shuō)，患者在減停藥時(shí)應(yīng)使用與治療時(shí)的同一種BZDs，先使用相當(dāng)劑量的長(zhǎng)效藥物替代治療時(shí)的短效藥物，以減輕撤藥癥狀，其后再漸減停長(zhǎng)效藥物。如以半衰期長(zhǎng)的地西泮替代阿普唑侖。②用其他藥物替代：逐漸減停過(guò)程中如仍出現(xiàn)明顯的撤藥癥狀時(shí)，可采用有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥，如曲唑酮或米氮平替代，之后再逐漸減停。

2.5.3 對(duì)癥處理

如藥物的軀體不良反應(yīng)較明顯，可以減量或換用其他藥物。對(duì)停藥有難度的患者，可加用輔助藥物來(lái)減輕撤藥的反應(yīng)。如卡馬西平可有效減輕BZDs的停藥癥狀，防止驚厥。普萘洛爾可減輕停藥引起的激越、震顫、心動(dòng)過(guò)速、頭痛等軀體癥狀，但不能減輕焦慮或減少癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)一時(shí)難以耐受撤藥反應(yīng)的患者，最簡(jiǎn)單的處理是臨時(shí)恢復(fù)給藥，情況穩(wěn)定后再減停藥物。

一般來(lái)講，抗精神病藥物對(duì)BZDs的撤藥癥狀無(wú)效，可能惡化撤藥癥狀，應(yīng)避免使用。

2.5.4 住院治療

對(duì)預(yù)計(jì)戒斷癥狀嚴(yán)重或可能有潛在風(fēng)險(xiǎn)（如長(zhǎng)期大劑量使用，或軀體狀況不佳，共患其他軀體精神疾病等）的患者，建議住院治療。

3 BZDs過(guò)量(中毒)及處理

BZDs過(guò)量（中毒）的現(xiàn)象在臨床上時(shí)有發(fā)生，但國(guó)內(nèi)尚無(wú)使用該類藥物過(guò)量致死的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。盡管大多認(rèn)為BZDs過(guò)量是非致命性的，但由于BZDs易于得到，常被有企圖自殺者服用，故應(yīng)引起臨床醫(yī)生重視。

3.1 BZDs過(guò)量（中毒）的常見(jiàn)情況

一次大劑量使用BZDs用于自殺時(shí)；長(zhǎng)期較大劑量服用BZDs在體內(nèi)蓄積過(guò)量時(shí)；嚴(yán)重肝、腎功能不全等導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積過(guò)量時(shí)；與酒精或阿片類物質(zhì)混合使用時(shí)；由于存在潛在的呼吸功能減退性疾病使用時(shí)；兒童青少年誤用BZDs導(dǎo)致過(guò)量時(shí)。

3.2 BZDs過(guò)量（中毒）的臨床表現(xiàn)

輕、中度中毒者可表現(xiàn)為言語(yǔ)含糊不清、共濟(jì)失調(diào)、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性下降（與酒精中毒類似）；某些個(gè)體，尤其是老年或有軀體疾病者可表現(xiàn)為極度激越、呼吸抑制、意識(shí)模糊和譫妄等。重度中毒時(shí)，患者可出現(xiàn)呼吸抑制、木僵或昏迷。

3.3 BZDs過(guò)量（中毒）的處理

3.3.1 常規(guī)處理

BZDs過(guò)量時(shí)，首要的是評(píng)估呼吸抑制情況和維持呼吸功能和生命體征的平穩(wěn)。

對(duì)有深度昏迷或有呼吸抑制表現(xiàn)者，可適量使用中樞呼吸興奮劑。須切記，中樞興奮劑并非直接解毒劑，對(duì)嚴(yán)重呼吸抑制無(wú)效，也不能縮短昏迷時(shí)間。試圖使患者清醒而過(guò)量使用反而會(huì)增加氧耗，或?qū)е潞粑d奮劑中毒、發(fā)生驚厥和加重中樞性呼吸和循環(huán)衰竭。因此搶救危重患者時(shí)僅可適量使用。如經(jīng)處理后呼吸抑制仍未改善，可考慮行氣管插管或氣管切開(kāi)，進(jìn)行人工呼吸或機(jī)械通氣。

急性BZDs過(guò)量時(shí)出現(xiàn)低血壓多由于血管擴(kuò)張所致，應(yīng)輸液補(bǔ)充血容量，如無(wú)效，可考慮給予適量多巴胺或去甲腎上腺素。

糾正水、電解質(zhì)和酸堿失衡，維持全身重要臟器的生理功能，維持生命體征的平穩(wěn)。如地西泮經(jīng)口服吸收后，主要在肝藥酶作用下進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，屬于長(zhǎng)效類鎮(zhèn)靜催眠藥物，在體內(nèi)有蓄積作用，對(duì)肝腎功能均有一定危害。對(duì)服用劑量在125mg以上者必須進(jìn)行快速、大量補(bǔ)液，可加入維生素C、氯化鉀等藥物，以加速地西泮排泄。

3.3.2 拮抗劑的使用

氟馬西尼（flumazenil）[5-6]是苯二氮?類受體競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，對(duì)BZDs具有非常弱的激動(dòng)作用，能夠逆轉(zhuǎn)BZDs的鎮(zhèn)靜效應(yīng)，但對(duì)其他藥物或酒精中毒無(wú)效。BZDs過(guò)量時(shí)氟馬西尼首次靜脈注射劑量為0.1mg，然后將0.4mg氟馬西尼加入到5%的葡萄糖水、乳酸林格氏液或普通生理鹽水稀釋后靜脈滴注維持4-6小時(shí)。如果在60秒內(nèi)未達(dá)到所需的清醒程度，可重復(fù)使用直至患者清醒或使用總量達(dá)2mg。如果再度出現(xiàn)昏睡，可以每小時(shí)靜脈滴注0.1-0.4mg藥物，滴注的速度應(yīng)根據(jù)所要求的清醒程度進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。

使用氟馬西尼時(shí)需注意以下三點(diǎn)：①該藥作用時(shí)間短，近30%的患者在使用后30～60分鐘會(huì)再次出現(xiàn)過(guò)度鎮(zhèn)靜，故應(yīng)嚴(yán)密觀察，防止發(fā)生吸入性窒息或死亡。②有些患者使用后可能出現(xiàn)心律不齊、室上性心律失常和驚厥，因而有研究者認(rèn)為不應(yīng)常規(guī)使用，每個(gè)患者在使用該藥之前應(yīng)該權(quán)衡利弊。③對(duì)BZDs有軀體依賴者，使用氟馬西尼后有較高的癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。

3.3.3 納絡(luò)酮的使用[7]

納絡(luò)酮主要用于麻醉性鎮(zhèn)痛藥、酒精和阿片類物質(zhì)過(guò)量引起的呼吸抑制和昏迷的治療，但也可用于治療BZDs過(guò)量（中毒）。納絡(luò)酮是阿片受體拮抗劑，脂溶性高，能快速通過(guò)血腦屏障，解除?-內(nèi)啡肽對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制，迅速解除BZDs中毒時(shí)的昏迷狀態(tài)和呼吸抑制，具有抗休克和促蘇醒作用，能顯著縮短BZDs中毒患者恢復(fù)清醒的時(shí)間，促進(jìn)意識(shí)恢復(fù)。

4 藥物相互作用[8]

藥物相互作用（drug interaction）是指兩種及以上藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)所發(fā)生的藥效變化，即產(chǎn)生協(xié)同、相加、拮抗作用。因BZDs對(duì)肝藥酶的誘導(dǎo)或抑制作用的研究較少，所以重點(diǎn)介紹其他藥物對(duì)BZDs的影響。

4.1 其他藥物對(duì)BZDs藥代動(dòng)力學(xué)的影響

BZDs主要通過(guò)肝微粒體氧化和葡糖醛酸結(jié)合代謝，代謝產(chǎn)物主要通過(guò)腎排泄。許多BZDs的羥化代謝產(chǎn)物具有生物活性，其中部分具有較長(zhǎng)的半衰期。參與羥化的酶主要是CYP3A4、CYP3A5和CYP2C19。參與葡萄醛酸結(jié)合的酶主要是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）。（見(jiàn)表1）。

表1 參與BZDs代謝的主要代謝酶

因?yàn)樵S多藥物通過(guò)CYP3A4/5和CYP2C19代謝，許多藥物對(duì)CYP3A4/5和CYP2C19有抑制或誘導(dǎo)作用（見(jiàn)表2），因此，這些藥物之間可能存在相互作用。幾種臨床常用BZDs的相互作用見(jiàn)表3。

主要通過(guò)CYP3A4代謝的BZDs（如地西泮、阿普唑侖、艾司唑侖、氯硝西泮等），與CYP3A4的抑制劑（如奈法唑酮、地爾硫?等）合用時(shí)會(huì)顯著增加BZDs體內(nèi)藥量的蓄積，可能需要減少BZDs的劑量；當(dāng)與CYP3A4的誘導(dǎo)劑（如圣約翰草、皮質(zhì)醇類激素等）合用時(shí)，可能需要考慮增加BZDs的劑量。

主要通過(guò)CYP2C19代謝的BZDs如地西泮等，當(dāng)與CYP2C19誘導(dǎo)劑（如圣約翰草、卡馬西平等）合用可能加快地西泮的清除；與CYP2C19抑制劑（如氟伏沙明、雌二醇等）合用可能降低地西泮的清除。

主要通過(guò)UGT代謝的BZDs如勞拉西泮、奧沙西泮等，與UGT酶抑制如丙戊酸等合用時(shí)，勞拉西泮劑量減半；與UGT酶誘導(dǎo)劑如激素類避孕藥物等合用，勞拉西泮和奧沙西泮劑量可能需要增加。勞拉西泮、奧沙西泮與葡糖醛酸結(jié)合的代謝清除會(huì)受到常用藥物丙戊酸的抑制，因而可出現(xiàn)因蓄積帶來(lái)的藥物不良反應(yīng)。

表2 參與BZDs代謝的主要代謝酶的抑制劑與誘導(dǎo)劑

4.2 其他藥物對(duì)BZDs藥效動(dòng)力學(xué)的影響

BZDs具有中樞抑制作用，與具有中樞抑制作用的藥物（如抗精神病藥、具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥等）和精神活性物質(zhì)（如酒精、海洛因等）合用時(shí)，可導(dǎo)致精神運(yùn)動(dòng)損害和過(guò)度鎮(zhèn)靜，過(guò)量使用的情況下可出現(xiàn)呼吸抑制，甚至危及生命。

表3 BZDs的藥物相互作用（體內(nèi)研究）

5 小結(jié)

BZDs在臨床上使用廣泛，但因各種原因可能會(huì)出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，或發(fā)生過(guò)量或中毒，其他藥物與BZD之間會(huì)發(fā)生相互作用，影響B(tài)ZD的濃度。因此如何正確合理使用BZD，減少不良反應(yīng)及減少中毒或過(guò)量，仍是臨床值得關(guān)注和探討的問(wèn)題。

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10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.05.003

向小軍（1971.12-），女，博士研究生學(xué)歷，精神科副主任醫(yī)師，副教授，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所臨床?？聘敝魅魏途窨埔徊^(qū)主任。主要研究方向：成癮醫(yī)學(xué)。

★通訊作者：向小軍，郵箱：xiangxiaojun2013@163.com.

2017-06-27；

2017-07-06）