氨甲苯酸注射液與臨床常用注射劑的配伍穩(wěn)定性研究

呂竟夷，杜潔珊，梁麗玲

（1.廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院/佛山市南海區(qū)中醫(yī)院靜脈配置中心，廣東佛山528200；2.廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院/佛山市南海區(qū)中醫(yī)院靜脈配置中心，廣東佛山528200；3.國(guó)藥集團(tuán)馮了性（佛山）藥業(yè)有限公司，廣東佛山528200）

氨甲苯酸注射液與臨床常用注射劑的配伍穩(wěn)定性研究

呂竟夷1★，杜潔珊2，梁麗玲3

（1.廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院/佛山市南海區(qū)中醫(yī)院靜脈配置中心，廣東佛山528200；2.廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院/佛山市南海區(qū)中醫(yī)院靜脈配置中心，廣東佛山528200；3.國(guó)藥集團(tuán)馮了性（佛山）藥業(yè)有限公司，廣東佛山528200）

目的：將氨甲苯酸注射液與臨床常用聯(lián)合注射液組成配伍溶液，研究其配伍穩(wěn)定性。方法：模擬臨床聯(lián)合用藥配置方法，組成氨甲苯酸注射液與其他配伍藥物的混合溶液，觀察其6小時(shí)內(nèi)的外觀、含量、pH值、可見異物及不溶性微粒變化。結(jié)果：各配伍溶液在室溫放置6小時(shí)的外觀、含量、pH值、可見異物及不溶性微粒均無(wú)明顯變化，含量均在（平均值±0.5）范圍內(nèi)波動(dòng)，RSD均小于1%。結(jié)論：氨甲苯酸注射液與頭孢替安、頭孢硫脒、五水頭孢唑啉、依替米星、血栓通、馬來(lái)酸桂派齊特、磷酸肌酸、紅花注射液配伍穩(wěn)定，臨床上可以安全配伍。

氨甲苯酸注射液；配伍；穩(wěn)定性；含量

氨甲苯酸注射液是臨床常用的止血類藥物，適用于體外循環(huán)導(dǎo)致的血小板功能損害，能夠抑制血小板數(shù)量減少，減少因原發(fā)性纖維蛋白溶解過(guò)度所引起的出血，以及手術(shù)、內(nèi)科疾病中纖維蛋白溶解亢進(jìn)所致的出血等[1,2]。臨床上氨甲苯酸注射液的用法用量為：靜脈注射或者滴注，一次0.1-0.3 g，且一日不超過(guò)0.6 g。氨甲苯酸注射液常與頭孢類抗生素、氨基糖苷類抗生素以及活血類等藥物聯(lián)用，常作為輔助用藥，尤其對(duì)于手術(shù)后病人，臨床上常以其與抗生素類藥物合用發(fā)揮抑菌消炎止血之療效。但若聯(lián)合用藥不當(dāng)，輕則會(huì)對(duì)患者身體造成一定損害，重則會(huì)危及生命。為保證臨床用藥的安全性，本文以其作為觀察藥物，研究其與其他臨床聯(lián)合常用藥物的配伍穩(wěn)定性，通過(guò)外觀、可見異物、不溶性微粒、pH值及含量變化等方面進(jìn)行考察，為臨床合理用藥提供一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

LC 10A型高效液相色譜儀（日本島津）、YJZWF-J6型激光注射液微粒分析儀(北京中慧天誠(chéng)科技有限公司)、PHS-3型酸度計(jì)(上海精密儀器儀表有限公司）。

1.2 試藥

氨甲苯酸對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所，純度為99.8%，批號(hào)：100921-200701)；氨甲苯酸注射液（常州蘭陵制藥有限公司，批號(hào)：11610200）；注射用鹽酸頭孢替安（上海上藥新亞藥業(yè)有限公司，批號(hào)：161139）；注射用頭孢硫脒（廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司白云山制藥總廠，批號(hào)：3161325）；注射用五水頭孢唑林鈉（深圳華潤(rùn)九新藥業(yè)有限公司，批號(hào)：1609332）；硫酸依替米星注射液（常州方圓制藥有限公司，批號(hào)：1606203）；注射用血栓通（廣西梧州制藥股份有限公司，批號(hào)：17011111）；馬來(lái)酸桂哌齊特注射液（北京四環(huán)制藥有限公司，批號(hào)：16070306）；注射用磷酸肌酸鈉（吉林英聯(lián)生物制藥股份有限公司，批號(hào)：201703042）；紅花注射液（雅安三九藥業(yè)有限公司，批號(hào)：16100301001）；十二烷基硫酸鈉（試劑純，國(guó)藥集團(tuán)試劑有限公司）；磷酸二氫鈉，二水（分析純，國(guó)藥集團(tuán)試劑有限公司）；三乙胺（分析純，國(guó)藥集團(tuán)試劑有限公司）；甲醇（色譜純，天津康科德化學(xué)試劑廠）；磷酸（分析純，國(guó)藥集團(tuán)試劑有限公司）

2 方法與結(jié)果

2.1 溶液的配制

按照臨床用藥濃度，對(duì)藥物進(jìn)行配伍。各取氨甲苯酸0.30 g，分別與注射用鹽酸頭孢替安1.25 g，注射用頭孢硫脒2.00 g、注射用五水頭孢唑林鈉2.50 g、硫酸依替米星注射液2 mL（含硫酸依替米星0.10 g）、注射用血栓通0.25 g、馬來(lái)酸桂哌齊特注射液40 mL（含馬來(lái)酸桂哌齊特1.28 g）、注射用磷酸肌酸1.00 g、紅花注射液15 mL混合，置于250 mL量瓶中，用0.9%氯化鈉注射液稀釋至刻度，混勻，即得配伍溶液。

2.2 外觀檢查

分別取“2.1”中的各配伍溶液，于在室溫條件下放置0，1，2，4，6 h后觀察其外觀。結(jié)果表明，在放置6 h后，頭孢替安溶液無(wú)沉淀、無(wú)氣泡產(chǎn)生，無(wú)顏色變化，溶液澄明。各配伍溶液均無(wú)明顯顏色變化，也無(wú)氣體或沉淀生成。

2.3 氨甲苯酸含量測(cè)定

分別將各配伍溶液于室溫下放置0，1，2，4，6 h，采用高效液相色譜法考察氨甲苯酸注射液中氨甲苯酸的含量變化。

2.3.1 高效液相色譜法考察

色 譜 柱：PhenomenexC18（250 mm ×4.6 mm，5 μm）；以 0.23%十二烷基硫酸鈉溶液（取磷酸二氫鈉18.3 g，加水800 mL溶解，加三乙胺8.3 mL混勻，再加十二烷基硫酸鈉溶液2.3 g，振搖使溶解，用磷酸調(diào)pH至2.5，加水至1000 mL，搖勻）-甲醇（60 : 40)為流動(dòng)相；流速：1.0mL／min，柱溫為30℃；檢測(cè)波長(zhǎng)為230 nm；進(jìn)樣量：20 μL。

2.3.2 供試品溶液的配制

分別精密吸取“2.1”項(xiàng)下的各配伍溶液1 mL至10 mL容量瓶中，加水稀釋至刻度，得到各配伍溶液的供試品。

2.3.3 標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制

分別精密稱定氨甲苯酸對(duì)照品20 mg，用水溶解并稀釋至10 mL容量瓶中，搖勻。吸取0.125 mL、0.25 mL、0.5 mL、0.75 mL和1 mL上述溶液至10 mL容量瓶中，用水稀釋至刻度，分別制得25 μg/mL、50 μg/mL、100 μg/mL、150 μg/mL、200 μg/mL 的對(duì)照品儲(chǔ)備液。

2.3.4 專屬性考察

按照“2.3.1”項(xiàng)下的色譜條件，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)溶液和各供試品溶液的HPLC分析，各供試品溶液中的配伍藥物在氨甲苯酸對(duì)照品的出峰位置無(wú)干擾，專屬性符合方法學(xué)要求。

2.3.5 線性關(guān)系考察

取“2.3.3”中氨甲苯酸不同濃度的對(duì)照品儲(chǔ)備液，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。以峰面積Y為縱坐標(biāo)，溶液濃度X (μg /mL)為橫坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，氨甲苯酸的回歸方程分別為: Y= 54869X +134.86，r=0.9997；結(jié)果表明氨甲苯酸在25～200 μg/mL范圍內(nèi)峰面積和濃度線性關(guān)系良好。

2.3.6 精密度試驗(yàn)

分別取“2.3.3”項(xiàng)下高、中、低不同的濃度150 μg/mL、100 μg/mL、50 μg/mL對(duì)照品溶液儲(chǔ)備液，按“2.3.1”項(xiàng)下條件注入液相色譜儀，分別于1d和5d內(nèi)進(jìn)樣5次，測(cè)得日內(nèi)、日間精密度，RSD結(jié)果均小于2%，合格。

2.3.7 回收率試驗(yàn)

分別取“2.3.3”項(xiàng)下濃度為25 μg/mL、100 μg/mL、200 μg/mL的對(duì)照品儲(chǔ)備液各三份，按“2.3.1”項(xiàng)下條件注入液相色譜儀，根據(jù)測(cè)定結(jié)果計(jì)算回收率，見表1，表明氨甲苯酸測(cè)定方法回收率較好。

表1 氨甲苯酸回收率測(cè)定結(jié)果

2.3.8 樣品的測(cè)定

分別精密吸取“2.3.2”項(xiàng)下各配伍溶液，按“2.3.1”項(xiàng)下液相條件注入液相色譜儀，分別于0，1，2，4，6 小時(shí)檢測(cè)各配伍溶液中氨甲苯酸的含量。結(jié)果見表2，各配伍溶液各時(shí)間點(diǎn)含量變化不大，均在（平均值±0.5）范圍內(nèi)波動(dòng)，RSD均小于1%，可以保證用藥的安全性與有效性。

2.4 pH值的穩(wěn)定性考察

參照《中國(guó)藥典》2015年版第四部通則0631pH值測(cè)定法，對(duì)各配伍溶液進(jìn)行pH值測(cè)定，具體檢查結(jié)果見表3，表明各配伍溶液的pH值在6 h內(nèi)無(wú)顯著變化，較穩(wěn)定，其中與注射用五水頭孢唑啉鈉、馬來(lái)酸桂哌齊特注射液和注射用磷酸肌酸鈉配伍，溶液pH有下降趨勢(shì)，但均在合格范圍內(nèi)。

表2 各配伍溶液中氨甲苯酸含量變化

表3 各配伍溶液存放不同時(shí)間的pH值

2.5 可見異物檢查

分別取“2.1”中的各配伍溶液，于室溫條件下放置0，1，2，4，6 h后，按照《中國(guó)藥典》2015年版第四部通則0904可見異物檢查法第一法進(jìn)行檢查，結(jié)果表明，各配伍溶液在6 h內(nèi)可見異物數(shù)均符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。

2.6 不溶性微粒檢查

分別取“2.1”中的各配伍溶液，于室溫條件下放置0，1，2，4，6 小時(shí)后，按照《中國(guó)藥典》2015年版第四部通則0903不溶性微粒檢查法第一法檢查，結(jié)果見表4，6 h內(nèi)各配伍溶液中不溶性微粒檢查（大于10 μm和大于25 μm的微粒）均符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。

表4 各配伍溶液存放不同時(shí)間的不溶性微粒數(shù)

3 討論

隨著臨床用藥的不斷更新，聯(lián)合用藥已經(jīng)成為臨床治療的重要手段，其中合理的配伍成為醫(yī)藥學(xué)工作者研究的重要工作[3]。藥物的配伍包括物理配伍，化學(xué)配伍和藥理配伍，其中配伍穩(wěn)定性主要指的是物理配伍和化學(xué)配伍，就氨甲苯酸注射液來(lái)說(shuō)，主要是化學(xué)配伍穩(wěn)定性?；瘜W(xué)配伍是指藥物在配伍的過(guò)程中產(chǎn)生了化學(xué)反應(yīng)，這一反應(yīng)可能會(huì)使藥物的性狀發(fā)生改變，也會(huì)對(duì)藥效產(chǎn)生不同程度的影響，同時(shí)可能會(huì)引起藥物的不良反應(yīng)。其中最常見的化學(xué)反應(yīng)現(xiàn)象就是顏色改變和析出沉淀。本研究選擇的模型藥物氨甲苯酸是臨床常用促凝血藥，其為對(duì)氨甲基苯甲酸的一水合物，主要用于各主要器官手術(shù)時(shí)發(fā)生的異常出血、肺結(jié)核咯血、前列腺肥大出血、上消化道出血以及婦產(chǎn)科與產(chǎn)后出血等。氨甲苯酸與雌激素、口服避孕藥、凝血酶原復(fù)合物濃縮劑等合用，均可引起血栓，給患者造成用藥危害，與青霉素、尿激酶等溶栓劑也有明確的配伍禁忌。張莉[4]等人匯總了頭孢呋辛鈉、夫西地酸鈉、萘普生等10種藥物與氨甲苯酸的配伍禁忌現(xiàn)象，頭孢呋辛鈉與氨甲苯酸在生理鹽水中混合后立即出現(xiàn)白色混濁，久置會(huì)析出白色顆粒狀沉淀，二者存在配伍禁忌。臨床中對(duì)于消化道出血常采用奧美拉唑與氨甲苯酸合用，兩者接瓶后輸液管中呈淡紅色，經(jīng)研究進(jìn)一步證明[5]二者存在配伍禁忌。類似的報(bào)道近年來(lái)多有發(fā)生，常有臨床用藥的過(guò)程中出現(xiàn)藥物的配伍禁忌的情況[6-8]，幸虧發(fā)現(xiàn)及時(shí)，沒(méi)有發(fā)生不良反應(yīng)或危及患者的生命。由于配伍禁忌的發(fā)生對(duì)患者的生命安全造成嚴(yán)重的威脅，為保證用藥的安全性，因此本研究以臨床常用藥氨甲苯酸為代表藥物，重點(diǎn)考察了其與臨床中常聯(lián)合使用的藥物的配伍穩(wěn)定性，以期達(dá)到指導(dǎo)臨床用藥，避免由于聯(lián)合用藥對(duì)患者造成的傷害的目的。臨床上氨甲苯酸注射劑常以0.9%氯化鈉注射液作為溶媒，文章選擇8種臨床常見的與氨甲苯酸配伍的藥物，以0.9 %氯化鈉注射液作為介質(zhì)，進(jìn)行穩(wěn)定性研究，為臨床合理配伍提供依據(jù)，避免盲目使用，提高患者用藥的安全性。

匯總文獻(xiàn)中對(duì)注射劑配伍穩(wěn)定性的考察方法[9,10]，本文從外觀、可見異物、不溶性微粒、pH值以及含量變化等方面進(jìn)行了研究，各項(xiàng)指標(biāo)表明，8種藥物與氨甲苯酸在6小時(shí)內(nèi)均無(wú)明顯變化，臨床上可以安全配伍應(yīng)用。

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Study of compatible stability between PAMBA injection and common variety drugs

LV Jing-yi1*, DU Jie-shan2, LIANG Li-ling3
(1. Injection pharmacy, Integrated Chinese and Western medicine hospital of Guangdong(Chinese medicine hospital of Nanhai, Foshan city ), Guangdong Foshan, 528200, China;2. Pharmacy intravenous admixture service, Integrated Chinese and Western medicine hospital of Guangdong(Chinese medicine hospital of Nanhai, Foshan city ), Guangdong Foshan,528200,China; 3.Feng Liao-xing pharmaceutical co., LTD of the national medicine group, Guangdong Foshan, 528200, China)

PAMBA injection; compatibility; stability; content

10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.05.010

呂竟夷（1980.11.13-），男，漢族，本科學(xué)歷，主管藥師，靜脈配置中心工作12年，擔(dān)任科室副組長(zhǎng)。主要研究方向：藥學(xué)。

★通訊作者：呂竟夷，郵箱：55577307@qq.com。

2017-06-09；

2017-08-09）

[Abatract]Objective:To compound PAMBA Injection and common variety drugs, and study the compatible stability.Methods:Clinical combination con fi guration method was simulated, and the mixed solution was prepared using PAMBA Injection and common variety drugs. The appearance,content, pH value, visible and insoluble particles changes were observed after 6 h.Results:After stored 6h at room temperature, the appearance, content, pH value, visible and insoluble particles had no obvious change. The content fl uctuated within (average±0.5), and the RSD was less than 1%.Conclusion:The compatibility of PAMBA Injection and Cefotiam, Cefathiamidinem, Cefazolin pentahydrate, Etimicin, Xueshuantong, Ginepazide Maleat, Saf fl or injection is stable respectively.The drug solution can be mixed safely.