百樂眠膠囊聯(lián)合重復經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病失眠的臨床研究

，，，，

百樂眠膠囊聯(lián)合重復經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病失眠的臨床研究

胡曉輝，楊偉毅，陳國艷，雷革勝，宿長軍

目的探討百樂眠膠囊聯(lián)合重復經(jīng)顱磁刺激(rTMS)治療帕金森病失眠病人的臨床療效。方法收集確診帕金森病失眠病人62例，采用完全隨機對照原則分為治療組、對照組，每組31例。治療組給予百樂眠膠囊+rTMS治療；對照組給予安慰劑+rTMS治療。百樂眠膠囊每次4粒，每天3次，連續(xù)10 d；rTMS每天1次，每次20 min，連續(xù)14 d。觀察兩組治療前后的匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)、多導睡眠監(jiān)測(PSG)相關指標、統(tǒng)一帕金森病評分量表(UPDRS)評分變化。結果治療組治療后PSQI降低，且多導睡眠監(jiān)測病人睡眠潛伏期、覺醒次數(shù)以及覺醒時間均縮短，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)；兩組治療前后UPDRS評分無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論百樂眠膠囊聯(lián)合重復經(jīng)顱磁刺激可改善帕金森病失眠病人的睡眠質(zhì)量，有效縮短睡眠潛伏期時間，減少覺醒次數(shù)及覺醒時間。

帕金森??；失眠；百樂眠膠囊；重復經(jīng)顱磁刺激；多導睡眠監(jiān)測

帕金森病是一種常見的神經(jīng)變性疾病，臨床上常表現(xiàn)為運動遲緩、靜止性震顫等運動癥狀，同時還表現(xiàn)有焦慮抑郁、睡眠障礙等非運動癥狀[1]，對生活質(zhì)量造成嚴重影響。重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是近些年發(fā)展的一種無痛、無創(chuàng)的神經(jīng)電生理技術，通過刺激大腦皮層引起皮層局部神經(jīng)元的興奮性改變達到對疾病的治療，目前多應用于廣泛性焦慮、抑郁癥、失眠、及精神分裂癥等疾病治療[2-4]。百樂眠膠囊是治療失眠的中成藥，具有滋陰清熱、養(yǎng)心安神的作用，在臨床上治療失眠療效較好，無依賴性，安全性高[5-6]。近年，帕金森病非運動癥狀愈來愈引起臨床醫(yī)生重視，尤其伴隨的失眠，嚴重影響病人生活質(zhì)量，且個體治療差異較大。對于百樂眠膠囊聯(lián)合rTMS治療帕金森病失眠病人的報道少見。在此，探討百樂眠膠囊聯(lián)合rTMS治療帕金森病失眠病人臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年7月—2015年10月在第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的確診為帕金森病失眠的病人62例，其中男37例，女25例，年齡47歲～76歲(61.7歲±5.1歲)，均為右利手。采用完全隨機對照原則范圍治療組、對照組，每組31例。兩組病人在性別構成、年齡、病程和服藥時間等方面，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 ①具有帕金森病典型癥狀和體征；② 符合帕金森病協(xié)會制定的帕金森病診斷標準；③失眠診斷符合帕金森病協(xié)會制定的標準；④ Hoehn-Yahn評分Ⅰ級～Ⅲ級；⑤ 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI) ≥14分；⑥ 小學以上文化，能夠獨立完成問卷調(diào)查；⑦ 無交流和溝通障礙，能夠與醫(yī)務人員進行有效的交流和溝通；⑧ 病人家屬均明確本研究的臨床意義，愿意接受醫(yī)務人員的安排和指導，并且簽署書面知情同意書。

1.3 排除標準 ①繼發(fā)性帕金森綜合征；②合并嚴重持續(xù)性靜止性震顫；③安裝有心臟起搏器等重復經(jīng)顱磁刺激治療禁忌證；④ 既往有癲癇病史或者腦部手術史；⑤ 頭顱CT或MRI顯示紋狀體鈣化、腦積水、紋狀體腔隙性梗死和腦白質(zhì)異常；⑥重性抑郁癥、精神分裂癥、其他精神病性障礙或藥物依賴者；⑦有心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者；⑧病人不愿意參加本研究。

1.4 治療方法 兩組均給予重復經(jīng)顱磁刺激治療：采用武漢依瑞德醫(yī)療設備新技術有限公司生產(chǎn)CCY-Ⅱ型經(jīng)顱磁刺激器，線圈為雙線圈B9076，雙線圈表面產(chǎn)生1.5T的磁場。治療部位：選取右側前額葉背外側區(qū)域。刺激強度1 Hz，運動閾值80%，刺激時間8 s，間隔時間4 s，連續(xù)刺激100次，單次治療時間20 min，1次/天，連續(xù)20 d。在此基礎上，治療組給予百樂眠膠囊(揚子江藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn))，每次4片，餐后口服，每天3次；對照組給予安慰劑。兩組病人在治療期間均不應用其他鎮(zhèn)靜、安眠、營養(yǎng)神經(jīng)等藥物。

1.5 療效評定標準 記錄并分析治療前后的匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)、多導睡眠監(jiān)測(PSG)的相關指標(睡眠潛伏期、覺醒次數(shù)及覺醒時間)、統(tǒng)一帕金森病評分量表(UPDRS)評分變化。

2 結 果

2.1 兩組治療前后PSQI評分比較 治療前兩組病人PSQI評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組病人PSQI評分較治療前均下降(P<0.05或P<0.01)；治療組病人PSQI評分較對照組下降更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表1。

組別n治療前 治療后 第7天第14天治療組3116.8±2.313.3±2.51)3)8.2±2.62)4)對照組3116.2±2.114.4±2.21)12.1±2.41) 與同組治療前比較,1)P<0.05,2)P<0.01;與對照組同時間比較,3)P<0.05,4)P<0.01。

2.2 兩組治療前后多導睡眠監(jiān)測相關指標比較 治療前兩組病人PSG相關指標睡眠潛伏期、覺醒次數(shù)及覺醒時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組病人PSG相關指標睡眠潛伏期、覺醒次數(shù)及覺醒時間較治療前均下降(P<0.05)；治療組病人各項指標較對照組下降明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表2。

組別 時間n睡眠潛伏期(min)覺醒次數(shù)(次)覺醒時間min治療組治療前3160.3±12.7 7.3±3.1 78.2±14.2 治療后第7天3141.8±10.11)3)5.1±2.51)3)61.2±10.91)3)治療后第14天3126.1±8.12)4)3.1±1.92)4)40.1±8.52)4)對照組治療前3162.8±14.1 7.5±2.7 80.9±13.7 治療后第7天3154.1±9.71) 5.7±2.41)67.5±11.41)治療后第14天3145.1±10.21)4.2±2.21)52.3±10.71) 與同組治療前比較,1)P<0.05,2)P<0.01;與對照組同時間比較,3)P<0.05,4)P<0.01。

2.3 兩組治療前后UPDRS評分比較 兩組病人治療前后UPDRS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表3。

分

3 討 論

帕金森病是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，常見的臨床表現(xiàn)有運動遲緩、肌強直、靜止性震顫、步態(tài)姿勢異常等運動癥狀，同時，也存在認知障礙、自主神經(jīng)功能紊亂等非運動癥狀，對病人自身的生存能力造成明顯影響[7-8]。眾多研究顯示，其發(fā)病機制可能與大腦基底節(jié)區(qū)及黑質(zhì)神經(jīng)元功能退化，無法產(chǎn)生機體所需的足夠多巴胺，且存在膽堿功能異常，導致相應的臨床癥狀的病理過程[9-10]。近年來，帕金森病非運動癥狀引起臨床醫(yī)生重視。相關報道74%～98%的帕金森病病人存在睡眠障礙，其中以失眠常見，嚴重影響病人的生活質(zhì)量[11]。對于該疾病相關研究越來越受到重視，其發(fā)生機制可能與腦干睡眠調(diào)節(jié)中樞的神經(jīng)變性、皮質(zhì)-丘腦環(huán)路功能失調(diào)，尤其位于腦橋被蓋腹側和黑質(zhì)致密區(qū)與影響睡眠覺醒調(diào)節(jié)的多巴胺能神經(jīng)元、去甲腎上腺能神經(jīng)元、膽堿能神經(jīng)元及丘腦特定核團眾多的突觸聯(lián)系異常有關[12]。且帕金森病失眠病人給予鎮(zhèn)靜安眠藥，可能會出現(xiàn)不同程度錐體外系反應，導致帕金森病運動癥狀加重，但對于其有效的治療臨床報道差異較大。

本研究結果顯示，治療組病人治療后PSQI評分降低，尤其在治療第14天明顯降低，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；同期進行多導睡眠監(jiān)測，相關檢測指標睡眠潛伏期、覺醒次數(shù)及覺醒時間均縮短，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，尤其在治療第14天，多導睡眠各項指標明顯改善，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，證實治療組病人睡眠明顯改善，且同期進行統(tǒng)一帕金森病量表評測，兩組同期比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示百樂眠對帕金森失眠病人的運動癥狀，或錐體外系未產(chǎn)生不良影響。眾多研究指出，rTMS用于治療帕金森病的機制可能與改變病人大腦皮層的興奮性有關，通過刺激相應部位的大腦皮層，使靜息期皮層興奮性改變，給予1 Hz的低頻刺激可抑制皮質(zhì)興奮性，改變區(qū)域皮層神經(jīng)元的功能活動，影響皮質(zhì)-皮質(zhì)或皮質(zhì)-皮質(zhì)下多突觸間連接興奮性的傳播，從而對基底節(jié)、丘腦等皮質(zhì)下神經(jīng)核團的功能產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用[13-14]。進一步研究證實，低頻rTMS治療帕金森病可通過促進抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸釋放，降低神經(jīng)元興奮性，抑制腦干上行網(wǎng)狀激動系統(tǒng)功能，改善病人睡眠狀態(tài)[15]。所以，丘腦與腦干上行網(wǎng)狀激動系統(tǒng)均參與睡眠覺醒的調(diào)節(jié)，已有的研究證實rTMS可改變上述區(qū)域的神經(jīng)功能代謝，對帕金森失眠病人起到積極的治療作用，與本研究結果相符合，給予進一步有益的支持。

百樂眠膠囊由百合、刺五加、首烏藤、合歡花、珍珠母、酸棗仁、茯苓、遠志、黨參、生地黃、麥冬、五味子等多味中藥組成，適用于入睡困難、多夢易醒、醒后不眠、頭暈乏力、煩躁易怒等。其中，刺五加有效成分為異嗪皮素、丁香苷、金絲桃苷，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)的興奮與抑制過程，改善睡眠機能[16]；酸棗仁有效成分為黃酮碳苷、酸棗仁皂苷、棗仁總黃酮，茯苓有效成分為茯苓多糖，兩者均有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用[17-18]；遠志主要作用是鎮(zhèn)靜。上述幾味藥物均對于睡眠有良好調(diào)節(jié)及治療作用，尤其改善病人的失眠癥狀，安全性高，不良反應少。本研究結果顯示，治療組治療后匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)和多導睡眠監(jiān)測相關指標明顯優(yōu)于對照組，尤其第14天療效明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，提示百樂眠治療失眠的有效性。有文獻報道，百樂眠對急性失眠并焦慮癥的病人有良好治療效果[19]。相關動物實驗發(fā)現(xiàn)，百樂眠膠囊通過增加小鼠腦內(nèi)5-HT及GABA含量，可縮短入睡潛伏期，以增加總睡眠時間，達到改善睡眠質(zhì)量[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，rTMS也可促進大腦中與睡眠-覺醒周期有關的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸和5-羥色胺分泌，減弱神經(jīng)元活性，減慢神經(jīng)傳導速度，抑制腦干網(wǎng)狀結構的非特異性投射系統(tǒng)間的突觸聯(lián)系，增加非快速眼球運動睡眠[21]。

綜上所述，百樂眠聯(lián)合重復經(jīng)顱磁刺激可明顯改善帕金森病失眠病人癥狀，顯示二者聯(lián)合應用治療帕金森病失眠病人臨床療效的可靠性及有效性。但由于條件限制，本研究尚存在一些不足之處，尤其百樂眠在停藥后是否存在失眠癥狀反彈，是否應定期給予規(guī)律藥物治療等問題尚缺乏研究，仍需深入研究。

[1] 張峰菊，王曉雪，劉欣欣.重復經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合認知行為療法對帕金森病非運動癥狀的療效[J]. 中國實用神經(jīng)疾病雜志，2017，20(9)：61-63.

[2] 胡曉輝，鄒慧莉，唐寶麗，等.重復經(jīng)顱磁刺激治療伴有失眠的焦慮癥38例臨床觀察[J].中華實用診斷與治療雜志，2014，28(2)：158-159.

[3] Corti M，Patten C，Triggs W. Repetitive transcranial magnetic stimulation of motor cortex after stroke：a focused review[J]. Am J Phys Med Rehabil，2012，91(10)：254-270.

[4] Theilig S，Podubecka J，Kathrin B，et al. Functional neuromuscular stimulation to improve severe hand dysfunction after stroke：does inhibitory rTMS enhence therapeutic efficiency[J]. Experimental Neurology，2011，230(1)：149-155.

[5] 何展旺，雷夏燕.百樂眠膠囊治療失眠療效觀察[J].臨床合理用藥，2010，3(13)：33-34.

[6] 張東，于逢春，羅斌，等.百樂眠膠囊治療失眠癥85例[J].南京中醫(yī)藥大學學報，2015，31(5)：488-490.

[7] Salawu FK，Danburam A，Olokoba AB. Non-motor symptoms of Parkinson’s disease：diagnosis and management[J].Niger J Med，2010，19(2)：126-131.

[8] Kalia LV，Lang AE. Parkinson’s disease[J].Lancet，2015，386(7)：896-912.

[9] 甘曉斌，吳端義，王丹陽，等.重復經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合生物反饋對帕金森病運動與非運動癥狀的影響[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2016，14(15)：1793-1796.

[10] Zhang W，Phillips K，Wielgus AR，et al. Neuromelanin activates microglia and induces degeneration of dopaminergic neurons：implications for progression of Parkinson’s disease[J]. Neurotoxicity Research，2011，19(1)：63-72.

[11] Arias P，Vivas J，Grieve K. Double-blind，randomized，placebo controlled trial on the effect of 10 day slow-frequency rTMS over the vertex on sleep in Parkinson's disease[J].Sleep Medicine，2010，11：759-765.

[12] Dulski J，Schinwelski M，Konkel A. Sleep disorders in Parkinson’s disease[J]. Advances in Psychiatry and Neurology，2015，24：147-155.

[13] Harel EV，Zangen A，Roth Y，et al. H-coil repetitive transcranial magnetic stimulation for the treatment of bipolar depression：an add-on，safety and feasibility study [J]. World Journal of Biological Psychiatry，2011，12(2)：119-126.

[14] Aparna WS，Jonathan J. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) therapy in Parkinson disease：a Meta-Analysis[J]. PMR Journal，2016，8(2)，356-366.

[15] Shehata H，Tamawy M，Mohieldin N，et al． Can repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) help on freezers with advanced PD? [J]． J Neurol Sci，2013，333(1)：139-143．

[16] 李秀春.中藥刺五加治療失眠的療效[J].中國當代醫(yī)藥，2012，19(13)：19-20.

[17] 鄭曄，錢蘇渝，游自立.酸棗仁藥理作用研究進展[J].四川生理科學雜志，2006，28(1)：35-36.

[18] 張思訪，劉靜涵，蔣建勤，等.茯苓的化學成分和藥理作用及開發(fā)利用[J].中華實用中西醫(yī)雜志，2005，18(2)：227-229.

[19] 江蕙，戰(zhàn)麗萍，趙琪.百樂眠膠囊治療急性失眠并焦慮病人46例療效觀察[J].云南醫(yī)藥，2013，34(5)：410-412.

[20] Bian Y，Tang XD. Mechanism of Bailemian Capsules in the Treatment of Insomnia in Mice [J].Nat Med J Chin，2014，94(46)：3671-3674.

[21] Flamez A，Cordenier A，De Raedt S，et al.Bilateral low frequency rTMS of the primary motor cortex may not be a suitable treatment for levodopa induced dyskinesias in late stage Parkinson's disease[J].Parkinsonism and Related Disorders，2016，22(1)：62-67.

Clinical Observation on Bailemian Capsule and Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation in Treatment of Parkinson’s Disease Patients with Insomnia

Hu Xiaohui，Yang Weiyi，Chen Guoyan，Lei Gesheng，Su Changjun

The Fourth Military Medical University Tangdu Hospital，Xi’an 710038，Shaanxi，China

Su Changjun

Objective To investigate the effect of Bailemian capsule (BLMC) and repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in treatment of Parkinson’s disease patients with insomnia.Methods Sixty-two Parkinson’s disease patients with insomnia were collected and randomly divided into two groups：control group (n=31) treated with placebo plus rTMS，and treatment group (n=31) treated with BLMC plus rTMS for 14 days.Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) and polysomnography (PSG) related indicators，Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) were observed before and after treatment.Results After treatment，PSQI decreased in treatment group，and sleep latency，and awakening time of multi-channel PSG were shortened，the number of awakenings decreased(P<0.05 or P<0.01).There was no significant difference in UPDRS scores the between two groups(P>0.05).Conclusion BLMC and rTMS can improve the sleep quality of insomnia patients with Parkinson’s disease，effectively shorten the sleep latency time，reduce the number of awakening and awakening time.

Parkinson’s disease；insomnia；Bailemian capsule；repetitive transcranial magnetic stimulation；polysomnography

陜西省步長杯神經(jīng)病學科研基金面上項目資助(No.201207)

第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院(西安 710038)

宿長軍，E-mail：changjunsu@163.com

信息：胡曉輝，楊偉毅，陳國艷，等.百樂眠膠囊聯(lián)合重復經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病失眠的臨床研究[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2017，15(19)：2385-2388.

R742.5 R259

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.19.005

1672-1349(2017)19-2385-04

2016-11-20)

(本文編輯 郭懷印)