降糖藥是致癌“禍端”嗎？

李翔+許樟榮

糖尿病是危害人類健康的慢性疾病，目前，治療糖尿病的主要手段是口服降糖藥。近段時(shí)間，接二連三的降糖藥“致癌事件”，讓許多糖尿病患者“談降糖藥色變”。

2010年9月～2011年6月，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）根據(jù)一項(xiàng)為期10年的流行病學(xué)研究結(jié)果（中期），警告公眾吡格列酮可能增加膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)，并于2011年8月修改了該藥物的使用說明書。

2015年，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）再次警告公眾，使用降糖藥利拉魯肽的糖尿病患者發(fā)生了甲狀腺髓樣癌，只是這些報(bào)告尚不足以明確或排除甲狀腺髓樣癌與使用利拉魯肽之間的因果關(guān)系。

那么，降糖藥與腫瘤之間究竟存在何種聯(lián)系，降糖藥真的是致癌禍端嗎？

降糖藥與癌癥的關(guān)系不大

高血糖在腫瘤發(fā)生過程中的作用還不清楚。目前尚沒有充足證據(jù)表明降糖藥肯定與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。當(dāng)然，也沒有充分證據(jù)表明，降糖藥可以抑制腫瘤的發(fā)生。

1. 雙胍類藥物 研究表明，二甲雙胍能選擇性殺死腫瘤干細(xì)胞，并增強(qiáng)乳腺癌治療的有效性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，二甲雙胍能減慢乳腺腫瘤的生長(zhǎng)。人體研究亦表明，二甲雙胍（相對(duì)于其他降糖治療）可以降低腫瘤發(fā)生率或死亡率。

2.噻唑烷二酮類藥物 羅格列酮并不明顯增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但有研究表明，長(zhǎng)期大劑量使用吡格列酮可能增加膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)。研究還表明，噻唑烷二酮類藥物可能提高2型糖尿病合并乳腺癌或前列腺患者的生存率。

3.α糖苷酶抑制劑 目前尚未有其與腫瘤發(fā)生相關(guān)的報(bào)道。

4.磺脲類和格列奈類藥物 使用磺脲類藥物治療的糖尿病患者，腫瘤發(fā)生率或死亡率更高。然而，由于大多數(shù)研究中腫瘤病例非常少，故難以明確與特定腫瘤的關(guān)系。目前，還沒有證據(jù)支持格列奈類藥物與腫瘤存在確切的聯(lián)系。

5.二甲基肽酶抑制劑和胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑 二甲基肽酶抑制劑和胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑均為腸促胰素類藥物。這類藥物可明顯增加急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)，理論上可能增加胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但是，胰腺癌的發(fā)生一般是胰腺組織長(zhǎng)期慢性炎癥的結(jié)果，而不是急性炎癥所致。另外，胰腺上皮細(xì)胞發(fā)生變化到腫瘤形成平均要12年，再經(jīng)過10年才會(huì)發(fā)生胰腺癌。第一個(gè)腸促胰素類藥物艾塞那肽于2005年上市，因此，目前尚沒有足夠的時(shí)間能確定藥物暴露與腫瘤之間的聯(lián)系。

利拉魯肽是否引起人體甲狀腺髓樣癌，尚不清楚

胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑中的利拉魯肽可以導(dǎo)致小鼠和大鼠發(fā)生劑量依賴和療程依賴的甲狀腺C細(xì)胞腫瘤（甲狀腺C細(xì)胞腫瘤，包括良性腫瘤和癌癥）。小鼠和大鼠中也均發(fā)現(xiàn)惡性的甲狀腺C細(xì)胞癌癥。但是，尚不清楚利拉魯肽是否導(dǎo)致人體甲狀腺C細(xì)胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌的發(fā)生（甲狀腺髓樣癌指的是發(fā)生于甲狀腺C細(xì)胞的癌癥。注意，髓樣癌并非等同于通常所說的甲狀腺癌）。在一項(xiàng)3期臨床人體試驗(yàn)中，使用利拉魯肽治療后，患者血漿降鈣素（一種檢測(cè)C細(xì)胞增生和髓樣癌的指標(biāo)）并沒有增加，仍在正常范圍內(nèi)。

6.胰島素 胰島素可以直接提供外源性胰島素，從而彌補(bǔ)內(nèi)源性胰島素的不足和作用的減弱。由于內(nèi)源性胰島素導(dǎo)致的高胰島素血癥可能與腫瘤生長(zhǎng)有關(guān)，因此大家擔(dān)心使用外源性胰島素是否會(huì)放大這一過程。薈萃分析結(jié)果顯示，胰島素與腫瘤的關(guān)系尚不能定論；胰島素類似物不增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于大多數(shù)糖尿病患者而言，胰島素治療的風(fēng)險(xiǎn)獲益比是非常好的。

與致癌風(fēng)險(xiǎn)相比，降糖治療獲益更大

降糖藥物與腫瘤發(fā)生之間的關(guān)系非常小，或者根本沒有聯(lián)系。醫(yī)生在選擇治療方案時(shí)，更多考慮的降糖治療帶來的益處，而不是可能存在的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)楦哐强梢詫?dǎo)致各種并發(fā)癥，嚴(yán)重的高血糖甚至可以致患者死亡，這是非常確切的。某些腫瘤風(fēng)險(xiǎn)較高的患者可以通過謹(jǐn)慎選擇降糖藥而避免腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。

糖尿病患者：降低腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)5措施

糖尿病和腫瘤均為慢性疾病，其發(fā)病機(jī)制不僅復(fù)雜，而且存在諸多相似之處。比如，共同的危險(xiǎn)因素（如年齡、性別、肥胖、酗酒和吸煙）、在發(fā)病之前都有很長(zhǎng)的一段潛伏期。

糖尿病和腫瘤除具有共同的危險(xiǎn)因素之外，糖尿病本身也可能影響腫瘤的發(fā)生過程，其機(jī)制包括高胰島素血癥（胰島素抵抗引起的內(nèi)源性高胰島素血癥，或使用胰島素或胰島素類似物引起的外源性高胰島素血癥）、高血糖癥或慢性炎癥。

流行病學(xué)研究顯示，糖尿病患者膀胱癌、乳腺癌、直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、肝癌、胰腺癌，以及非霍奇金淋巴瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群，而前列腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)則有所降低。

減輕體重 超重和肥胖相關(guān)的腫瘤為乳腺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、食管腺癌、腎癌、膀胱癌和肝癌。肥胖還能增加前列腺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)。體重減輕不僅能降低糖尿病發(fā)病率，還可能降低糖尿病患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

超重或肥胖的患者往往有胰島素抵抗和高胰島素血癥。理論上，凡是刺激胰島素分泌的和造成嚴(yán)重的高胰島素血癥的藥物都有可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。因此，超重或肥胖患者減重，有利于避免部分腫瘤的發(fā)生。

合理飲食 飲食也被證實(shí)與腫瘤存在一定的關(guān)系。富含蔬菜、水果和全麥且紅肉和加工肉比例較低的飲食，與某些腫瘤的發(fā)病率較低有關(guān)。適當(dāng)?shù)母叩鞍踪|(zhì)、低脂肪、低碳水化合物飲食有利于減輕體重，改善胰島素敏感性，控制血糖。高能量和高糖飲食可以引起明顯的超重和肥胖，糖尿病患者應(yīng)限制攝入這類食物。

體育鍛煉 體育鍛煉可以降低結(jié)腸癌、絕經(jīng)后乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率，還能有助于預(yù)防其他腫瘤，如肺癌和侵襲性前列腺癌。

戒煙 吸煙與多種腫瘤密切相關(guān)，包括氣管、支氣管癌、肺癌、喉癌、上消化道腫瘤、腎癌、胰腺癌、白血病、胃癌和宮頸癌。戒煙不僅可以減少腫瘤的發(fā)生，還能對(duì)改善糖尿病預(yù)后帶來益處。

限制飲酒 有研究證實(shí)，即使中等量的飲酒也能增加許多腫瘤的發(fā)生率，包括口腔癌、喉癌、食管癌、肝癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌。限制酒精的攝入在降低腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，也給糖尿病的治療帶來益處。endprint